r zdravotní rizika SYLABUS Příčiny vzniku a rozvoje nejčastějších civilizačních chorob - genetická predispozice, životní styl Typy studií (epidemiologické, populační, experimentální, klinické) Výskyt nádorových onemocnění (v ČR, ve světě) Proces karcinogeneze Základní faktory podporující vznik nádorů Genetické a negenetické příčiny, endogenní faktory - úloha hormonů Karcinogeneze a životní styl (kouření, dieta, fyzická aktivita) Škodlivé faktory vnějšího prostředí Výživa (vliv vysokoglycidové, vysokotukové diety), kouření Záření (ionizující, neionizující) Chemické látky a xenobiotika ((těžké kovy, aromatické uhlovodíky, PCB, pesticidy, léčiva apod.) Cíle pro snížení rizika a mortality, protinádorové faktory Chemoprevence Prevence, diagnostika a léčba nádorových onemocnění Experimentální, epidemiologické a klinické studie, populační screening, diagnostické markery Terapie - chirurgie, záření, chemoterapie, imunoterapie Prediktivní onkológie Detekce specifických parametrů Srovnání metod a interpretace naměřených parametrů Data managment - význam vícerozměrných matematických analýz, prediktivní markery. Homeostáza, zdraví a nemoc Základní pojmy, stručný úvod do teorie systémů Negativní a pozitivní zpětná vazba, její význam pro zachování homeostázy, rovnováhy na buněčné, tkáňové a systémové Organismus jako hierarchický systém, spolupůsobení nervové, endokrinní a humorální soustavy Příčiny kardiovaskulárních chorob Příčiny alergií a zánětu Příčiny a důsledky stresu Předcházení nemocem a poškození funkcí organismu vs. terapeutické možnosti LITERATURA: Vybrané speciální separáty PRÍČINY VZNIKU ONEMOCNENÍ ► GENETICKÉ - dědičné choroby, genetická predispozice k určitému typu onemocnění, atd částečně ovlivnitelné ► FAKTORY ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ - chemické látky, záření (ionizující, UV), viry, bakterie, životní styl kouření alkohol, výživa >odstatně ovlivnitelné PREVENCE vs. TERAPIE MOZEK HORMONY GENY REPROD.SYSTEM IMUNITNÍ SYSTÉM Interakce mezi genetickou informací a různými orgánovými systémy zahrnuté v účincích environmentálních faktorů j typy studií úlohy různých faktorů v etiologii onemocnění ETIOLOGIE - studium původu a příčin nemocí ► experimentální studie in vitro - cílené studie na úrovni buněčné a molekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologie) ► experimentální studie in vivo - cílené studie na laboratorních zvířatech ► klinické studie - cílené studie na pacientech i na zdravých jedincích, retrospektivní studie ► epidemiologické studie - údaje z vybraných populací, vztahy mezi životním stylem a výskytem onemocnění ► migrační studie - důležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorů prostředí r Epidemiologické studie ► Deskriptivní (popisné) - měří frekvenci onemocnění a rozšíření expozice v populacích. Porovnává např. výskyt onemocnění v různých teritoriálních oblastech, etnických či sociálních skupinách, časových obdobích apod. ► Analytické studie případů a kontrol (case-control study) a kohortové studie (cohort study). Měří vztah mezi určitou expozicí a onemocněním tady mezi příčinou a následkem. Umožňuje koncipovat preventivní opatření k eliminaci vlivů přispívajících ke vzniku onemocnění. 1 ► Experimentální studie, nejlépe randomizované. Autoři určují a mění expozici, eliminuje se efekt selekce a matoucích faktorů. Incidence onemocnění (např. nádorů) -frekvence výskytu nově vzniklých onemocnění v dané populaci v určitém časovém období. Obvykle se vyjadřuje poměrem nových případů na 100 000 obyvatel/rok. Mohou se dále vztahovat na pohlaví, věk apod. Prevalence - poměr počtu nemocných k počtu obyvatel v dané lokalitě v daném časovém úseku nebo okamžiku. Mortalita (úmrtnost) - vyjadřuje počet zemřelých na určité onemocnění, obvykle na 100 000 obyvatel/území/1 rok Letalita (smrtnost) - vyjadřuje v procentech poměr počtu zemřelých k počtu osob, které onemocněly stejným onemocněním. Pro srovnávání údajů je nutná tzv. standardizace epidemiologických ukazatelů. V ČR vydává přehled epidem. ukazatelů Ústav zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS). Národní onkologický registr (NOR) Česká onkologická společnost http://www.linkos.cz j PŘÍČINY ÚMRTÍ V USA 1997* Muži x 103 ŽenyxlO3 Všechny příčiny 1154 1160 Srdeční choroby 357 370 Rakovina 281 258 Cerebrovaskulární ch. 62.6 97.2 * (Greenlee, 2000) príčiny chronických onemocnení Životní styl jednotlivce je spojen s rizikem vzniku koronárních srdečních chorob, mrtvice, rakoviny nebo diabetes typu II PŘÍČINY VZNIKU KARDIOVASKULÁRNÍCH A NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ GENETICKÉ +FAKTORY ŽIVOTNÍHO STYLU TABAK, VYZIVA, zánět/infekce (podílejí se až na 2/3 úmrtí a jsou nejvíc ovlivnitelné) Tučná jídla (zvýšené riziko), ovoce a zelenina (prevence) Strategie minimalizace rizika vzniku onemocnění fyzická aktivita, relaxace, „mír na duši", omezení stresu, žádné kouření, správná výživa, hygiena Frequency of Cancers Around the World Top Five Cancers (# of cases, not deaths) i lung l bianl 4 W*ddw 4. t*veiW 5 ; oturun SOUTH tfKA ■Mb I pnjBite | brent : lung 2, utennc l.nophtgus 4- luti| , ''-a CMS■ -*,;X*Ti;. v. .. breast i cacrtctW 2. colorectal 3. hang j mcianomi 4. rndanomi 4. Ijnp 5 badder 5. nor Hodfjlor* pre rrj Výskyt nejběžnějších typů nádorů 70- Women 60-t 40- ca tu CL O O o o 0 gj 30 o. 113 U 1 20 U C 10-t Men □ Developed countries □ Developing countries Type of cancer Figure 1: Age-adjusted incidence rates of the most common cancers' Výskyt a mortalita nádorů v USA cancers of epithelia: carcinomas c5 oral cavity and pharynx igestive organs (fesplratory system breast reproductive tract urinary organs skin melanoma (^Teukemias and lymphomas central nervous system connective tissue, ■ muscles and vasculature other KEY: new cases per year (total - 1,220,000) deaths per year (total = 552,200} 40 80 120 160 200 240 number per year (thousands) 280 Figure 23-2. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. Women's Probability of Acquiring Cancer by Age 75 12 ,------------------------------------------------------------- Vývoj počtu hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44 (podle ÚZIS) j Struktura hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44. A - muži; B - ženy (podle ÚZIS) j ZDRAVOTNICKÁ ROČENKA ČR 2007 í CZECH HEALTH STATISTICS 2007 Hlášené novotvary (C00-D09) na 1 00 000 mužů (klouzavý průměr za období 2001-2005) Notified neoplasms (C00-D09) per 100 000 males (moving average period 2001-2005) Hlášené novotvary (COO-D09) na 100 000 žen (klouzavý prúmér za období 2001-2005) Notified neoplasms (C00-D09) per 100 000 females (moving average period 2001-2005) CD -559.G (U) I I560.Q - 624.S (30) I 1625.0 -699.9 [22) 700.0 -749.9 (5) r VZNIK NÁDORU je vícestupňovitý proces, který je výsledkem složité interakce genetických a epigeneticky působících faktoru ► základem je indukce mutací, ti. fáze iniciace ► preferovaný klonální růst preneoplastických nebo neoplastických buněk, ke kterému dochází ve fázi rozvojové - promoční. ► progrese - pozdější fáze vývoje nádoru charakterizovaná změnami počtu chromozómů a jejich přestavbami, což je spojeno se vzrůstající rychlostí proliferace, invazivitou a vznikem metastáz - malignita. Onemocnění vzniká v zásadě porušením homeostázv na úrovni buněk a buněčných populací. Homeostáza v tkáních je udržována integrovaným systémem komunikačních mechanismů (mimo-, vnitro- a mezibuněčných) a reguluje chování buněk především s ohledem na schopnost proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. 1 r Iniciované preneoplastické buňky jsou udržovány v latentním stavu v důsledku působení těchto "přirozených" regulačních mechanismů. V promoční fázi rozvoje nádorů se uplatňují látky působící negenotoxickými (nebo epigenetickými) mechanismy, které způsobují změny chování buněk v důsledku deregulace proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. V progresivní fázi dochází k další akumulaci mutací+působení negenotoxických mechanismů Zásahy, které vedou ke změnám v expresi genů a k poruchám homeostázy se odehrávají v buňce na různých úrovních a různými mechanismy. MUTACE - dědičná genetická změna v buňce (vzniká bodovou mutací, delecí nebo inzercí jednoho či více nukleotidů, amplifikací segmentů DNA, inverzí nebo získáním či ztrátou chromozomu, translokací). Základem je změna genetického materiálu v buňce nikoli změna v jeho expresi. EPIGENETICKÁ ZMĚNA - je změna v genové expresi beze změny v sekvenci DNA nebo genetickém obsahu buňky. INICIOVANÁ BUŇKA, TRANSFORMOVANÁ BUŇKA - buňka se změněnou genetickou informací. Vzniká spontánně neboje indukována viry, chem. látkami nebo fyzikálními faktory. Má potenciální schopnost stát se nádorovou nebo maligní. BENIGNÍ NÁDOR - je lokální rozrůstání iniciované buňky. MALIGNÍ NÁDOR - nádor se schopností vrůstat do tkání a rozšiřovat se do vzdálených míst. MALIGNÍ TRANSFORMACE - přeměna buňky s normálními růstovými vlastnostmi na buňku maligní ztrácející schopnost adekvátně reagovat a odpovídat na růstové signály. Ztráta kontaktní inhibice růstu. Porušení negativní zpětné vazby. Snížená schopnost komunikace pomocí mezibuněčných spojení - gap iunctions. Termín NEOPLASIE (nový růst) se používá pro celý rozsah benigního i maligního chování buněk. j r INICIACE (initiation) změna genetického materiálu buňky ireverzibilné mění normální buňku v preneoplastickou PROMOČNÍ STADIUM (promotion) indukce proliferace (klonální množení) iniciované buňky po působení tzv. nádorově promočních podnětů (regenerace po odstranění části buněčné populace nebo po smrti buněk, růstové signály, působení vnějších signálů - chem. a a fyz. faktorů) zpočátku reverzibilní, později ireverzibilní PROGRESE (progression) akumulace dalších mutací + působení promočních faktorů ireverzibilní přechod preneoplastické populace v neoplastickou, z benigního do maligního stadia ZÁKLADNÍ ZNAKY NÁDOROVÉ POPULACE ztráta kontaktní inhibice a kontroly růstu ztráta schopnosti terminálni diferenciace ztráta schopnosti apoptózy snížení nebo inhibice mezibuněčné komunikace j INICIACE kokarcinogeny exog., endog. (hormony) AKTIVACE VAZBA NA DNA karcinogén prokarcinogen DETOXIFIKACE antikarcinogeny (selen, antioxidanty, složky potravy, vit. A, C, B) PROMOCE MUTOVANÁ DNA V REPRIMOVANÉM STADIU DEREPRESE PROMOTORY POKRAČUJÍCÍ REPRESE karcinogeneze REPARACE DNA NORMÁLNÍ DNA Jmění karcinogeneze ANTIPROMOTORY NENÍ REPARACE MUTOVANÁ DNA V REPRIMOVANÉM STADIU rakovina PROMOTORY není rakovina ANTIPROMOTORY r INICIACE PROMOCE MUTAGENY RADIACE VIRUSY.... genotoxicita negenotoxicke karcinogény genotoxicke +negenotoxické faktory NORMÁLNI BUŇKA INICIOVANÁ. BUŇKA PRENEOPLASTICKE ZMĚNY MALIGNÍ NÁDOR METASTÁZY aktivace proto-onkogenů in aktivace nádorově supresor. genů in aktivace antimetastat. genů Mnohostupňový proces karcinogeneze r RIZIKO VZNIKU A ROZVOJE NÁDOROVÝCH ONEMOCNENÍ ■ genetické podmínění + vnější vlivy (až 80%) Informace o působení různých složek a látek z životního prostředí (přírodních i syntetických chemických látek, záření, složek potravy, bakterií, virů atd.) získávány ze studií: ► epidemiologických (geografické studie, migrační studie) ► klinických (zdraví jedinci, pacienti) ► experimentálních a) in vivo - laboratorní zvířata b) in vitro - buněčné kultury Za tři hlavní faktory lidské karcinogeneze jsou považovány: ► cigaretový kouř ► výživa a karcinogény v potravě (mikrosložky, makrosložky a celkový příjem kalorií) ► infekce (virová, bakteriální) a zánět j KLASIFIKACE ETIOLOGICKÝCH FAKTORŮ V SOUVISLOSTI _S LIDSKÝMI NÁDORY*_ Genotoxické karcinogény: mohou být chemické, virové, nebo mohou souviset s radiací Negenotoxické podpůrné podněty: mohou být chemické nebo virové * Je nezbytné zhodnotit množství, délku expozice a účinnost každého faktoru a vyvinout metody pro potlačení působení jednotlivých faktorů a rizik spojených s jejich působením. Xenobiotika - cizorodé látky antropogenního (chemické látky, léčiva) nebo přírodního původu z vnějšího prostředí. Nejsou organizmu vlastní, organizmus je neumí syntetizovat. Mohou být v organizmu metabolizovány, detoxifikovány nebo aktivovány, mohou vyvolávat různé signály ovlivňující chování buněk. Genotoxické faktory a látky způsobují genetické změny v DNA, tj. mutace na úrovni nukleotidů nebo chromozómů) - mutageny Genomová nestabilita_- mutace v genech kódujících proteiny spojené s reparací DNA - podpora akumulace dalších mutací Negenotoxické faktory a látky - nejsou mutagenní, působí epigenetickými mechanizmy a indukují vlastnosti spojené s promocí (podpůrnou fází) nádorového onemocnění - obecně podporují buněčné dělení, ovlivňují diferenciaci nebo inhibují apoptózu Ve zdravém organizmu je řada buněk, které obsahují genetické změny v důležitých genech majících spojitost s nádorovými onemocněními a způsobených různými qenotoxickými látkami včetně karcinoqenů z potravy. Úloha papillomavirů při vzniku nádorů děložního čípku viral proteins required for controlled replication of the virus |c hrom oso me ACCIDENTAL INTEGRATION OF VIRAL DNA FRAGMENT INTO HOST CHROMOSOME chromosome of papillomavirus unbalanced production of viral replication proteins integrated gene encoding viral replication protein| BENIGN GROWTH OR WART MALIGNANT TUMOR figure 23-34. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. KARCINOGENEZE A ŽIVOTNI STYL V současné době je možno v poměrně velkém rozsahu předcházet řadě nádorových onemocnění změnou životního stylu nebo lékařskými zásahy. Strategie omezení kouření v USA - snížení mortality na rakovinu plic. Změny v dietě mohou snížit riziko specifických nádorů (zvláště zažívacího traktu). Snížení úmrtí na kardiovaskulární choroby během posledních 40 let Omezení rizikových faktorů - kouření, detekce a léčení hypertenze a redukce cholesterolu dietami. Přestože se celková úmrtnost na rakovinu mnoho nemění, mění se spektrum nádorů způsobujících úmrtí (např. úmrtí na Hodgkinův lymfom, nádory děložního čípku, endometria(dělohy), žaludku, recta, testes, moč. měchýře, štítné žlázy, ústní dutiny a hltanu se snížila o 15% za posledních 20 let). Je to způsobeno brzkou detekcí a léčením premaligních stavů, omezením konzervačních látek v potrav, průmyslu a změnami ve složení konzumované potravy. U jiných nádorů zvýšený výskyt (melanomy, mnohočetné myelomy) Trendy úmrtnosti v USA, 1973-92 TRENDS IN U.S. CANCER MORTALITY, 1973-92 ALLCANC 16.3 -3.4 LUNG (FEMALES) NON-HODGKIN'S LYMPHOMA MELANOMAS OF SKIN MULTIPLE MYELOMA LIVER; BILE DUCT PROSTATE KIDNEY; RENAL PELVIS ESOPHAGUS LUNG (MALES) BRAIN; NERVOUS SYSTEM -0,6 g z - o z I O EXCEPT LUNG 136.5 35.9 34.1 31.1 29.2 23.2 18.0 16.6 16.5 15.3 BREAST (FEMALES) PANCREAS LARYNX LEUKEMIAS OVARY COLON; RECTUM ORAL CAVITY; PHARYNX THYROID URINARY BLADDER UTERUS (EXCLUDING CERVIX) STOMACH UTERINE CERVIX HODGKIN'S DISEASE TESTIS -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 CHANGE IN DEATH RATE (PERCENT) 200 SOURCE: SEER Statistics Review, 1973-1992. NIH Publication No. 96-2789. National Cancer Institute, 1995. Změny úmrtnosti na hlavní typy nádorů v období 1981-3 a 1994-6 v Anglii a Walesu Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IACR) periodicky publikuje seznam lidských karcinogénu - zaměřen na jednotlivé chemické látky, u nichž existují důkazy karcinogenních účinků jak z epidemiologických studií tak z oblasti experimentální. Mají přímé genotoxické účinky na DNA nebo způsobují zvýšení buněčné proliferace, inhibici apoptózy atd. (negenotoxické účinky) nebo mají oboje účinky. příklady Heterocyklické aminy (HCAs) produkované při kuchyňské přípravě potravin obsahujících proteiny jako je maso a ryby -přirozený výskyt, úplné vyloučení expozice je nereálné, indukují nádory v různých orgánech ( prs, tlusté střevo, prostata - patří k nejčastěji se vyskytujícím nádorům se stoupající četností). Řada epidemiologických studií uvádí pozitivní korelaci mezi výskytem nádorů a konzumací tzv. "heavily cooked meat". Table 3. Mutational spectra of MelQ and PhIP in mammalian cells in vitro and In wVo46-51' H CA Target gene Tissue No. of total mutations detected/analyzed Characteristic mutation type" (%) Characteristic mutation and its frequency" (%) MelQ Rat H-ras Zymbal gland tumor 11/14 G:C to T:A, 10(91) G to T at 5'-GC-3', 9 (82) Mouse H-ras Forestomach tumor 22/64 G:C to T:A, 22 (100) G to Tat 5'-GC-3', 22 (100) Mouse lad Colon mucosa 92/92 G:C to T:A, 50 (54) G to Tat 5'-GC-3', 38 (41) PhIP Rat Ape Colon tumor 5/8 G:C deletion, 5 (100) G deletion from 5'-GGGA-3', 5 (100) Rat lad Colon mucosa 227/227 G:C deletion, 82 (36) G deletion from 5'-GGGA-3', 23 (10) Rat lad Mammary gland 149/149 G:C deletion, 31 (21) G deletion from 5'-GGGA-3', 9 (6) Mouse lad Colon mucosa 115/115 G:C deletion, 30 (26) G deletion from 5'-GGGA-3', 8 (7) Mouse tacZ Colon mucosa 40/40 G:C deletion, 8 (20) G deletion from 5'-GGGA-3', 2 (5) Human supF 172/172 G:C deletion, 7 (4) G deletion from 5'-GGGA-3', 5 (3) fibroblast Chinese Hprt 40/40 G:C deletion, 5 (12.5) G deletion from 5'-GGGA-3', 4 (10) hamster fibroblast /) No. of the same type of mutations among total mutations detected. Table 4. Carcinogenicity of HCAs in rats and mice HCA Animal Strain Concentration Experimental Target organs in diet (ppm) peroid (weeks) Trp-P-1 Rat F344 150 52 Liver Mouse CDF, 200 89 Liver Trp-P-2 Rat F344 100 112 Liver, Urinary bladder Mouse CDF, 200 89 Liver Glu-P-1 Rat F344 500 64 Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland Mouse CDF, 500 57 Liver, Blood vessels Glu-P-2 Rat F344 500 104 Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland Mouse CDF, 500 84 Liver, Blood vessels AaC Rat F344 800 104 No tumors Mouse CDF, 800 98 Liver, Blood vessels MeAaC Rat F344 100 100 Liver Mouse CDF, 800 84 Liver, Blood vessels IQ Rat F344 300 55-72 Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland, Skin Mouse CDF, 300 96 Liver, Forestornach, Lung MelQ Rat F344 300 40 Large intestine, Zymbal gland, Skin, Oral cavity, Mammary gland Mouse CDF, 400, 100 91 Liver, Forestornach C57BL/6 300 Liver, Large intestine MelQx Rat F344 400 61 Liver, Zymbal gland,Clitoral gland, Skin Mouse CDF, 600 84 Liver, Lung, Hematopoietic system PhIP Rat F344 400 52 Large intestine, Mammary gland, Prostate, Lymphoid tissue Mouse CDF, 400 82 Lymphoid tissue C57BL/6IM 300 70-95 Small intestine, Lymphoid tissue I. Macroscopic features of HCA-induced cancers in experimental animals. (A-C) Rat colon cancers induced by IQ (A), PhIP (B) and Glu-P-1 (C)r actively. (D and E) Liver cancers induced by MelQx in rat (D) and by IQ in monkey. Table 5. Amounts of HCAs in cooked foods Food Cooking method HCA (rigHOO g) PhIP MelQx 4,8-DiMelQx 7,8-DiMelQx Flesh Skin Flesh Skin Flesh Skin Flesh Skin Salmon Grilled 29 593 10 59 0 0 0 414 Salted fish Grilled 37 700 8 59 0 9 0 446 Bacon Fried 30-450 nd-2370 20-140 nd Pork Barbecued 420 40 10 nd Chicken breast Grilled 2700-4800 nd-900 nd-200 nd London broiled 18,200 300 nd nd steak r Kouřové kondenzáty vznikající při grilování ryb nebo masa vykazují mutagenní aktivitu v Amesově testu (S. typhimurium). Aktivní složky byly extrahovány a jejich struktura chromatograficky detekována. Byly chemicky syntetizovány a provedeny standardní testy karcinogenity na hlodavcích. Tyto látky se tvoří při zahřátí směsi kreatininu, aminokyselin a cukrů a pyrolýze aminokyselin a proteinů při vysokých teplotách. HCA jsou konvertovány na hydroxyamino deriváty cytochromem P450 (CYP1A2) a dále aktivovány esterifikačními enzymy acetyltransferázou a sulfotranferázou. Reaktivní produkty tvoří adukty s guaniny v DNA Lidský organismus je kontinuálně exponován HCA spolu s řadou dalších genotoxických látek. Při zvažování rizika ie nutné brát v úvahu úlohu vzájemných interakcí jednotlivých látek. Tvorba HCA může být významně omezena např. balením masa do alufolie nebo použitím mikrovln. Existuje řada látek, které blokují HCA karcinogenezi. např. dialyldisulfid obsažený v česneku. HCAs jsou zařazeny do kategorie 2 v klasifikaci IARC. Rizika na molekulární úrovni se odvozují ze změn zjištěných v nádorech produkovaných HCA u hlodavců (mutace ras, p53, Apc, beta-katenin) MYKOTOXINY Plíseň Aspergillus flavus produkuje v potravinách aflatoxin B1 (AFB1), který indukuje jaterní nádory u řady druhů exp. zvířat (hlodavci, opice, ryby). Pstruh duhový je velmi citlivý ke karcinogenezi indukované AFB1 a je využíván pro rozsáhlé studie jako jsou dávkové závislosti mezi AFB1, adukty v DNA a vývojem nádorů. AFB1 je metabolický aktivován cytochromy P450 a modifikuje DNA tvorbou aduktů. Molekulárně epidemiologické studie odhalily podobné závislosti u lidí. Kromě toho byla v lidských hepatomech identifikována mutace nádorově supresorového genu p53. Další mykotoxiny: fumonisin B1 - produkovaný patogenem obilovin Fusarium moniliforme - karcinogenní pro krysy sterigmatocystin produkovaný penicilium, Aspergillus a Bipolaris indukuje hepatocelulární karcinomy po orálním podání nebo aplikaci na kůži krys. Určité druhy kapradin - u krav pasoucích se na loukách, kde tyto kapradiny rostou se vyvíjí nádory močového měchýře. U krys se po krmení kapradinami vyvíjely nádory střeva a mléčné žlázy Bylo věnováno úsilí izolaci a určení struktury aktivní karcinogenní složky Zajímavé je, že ve východní Asii v Japonsku a v Korei se kapradiny jí po staletí a jsou využívány v přírodní medicíně. V mnoha jedlých rostlinách jsou přítomny pyrolizidinové alkaloidy, které se ukazují mutagenní u kmenů Salmonellya karcinogenní u krys. Patří k nim např. i druhy podbělů, ze kterého se získávají léčivé látky a v Číně a v Japonsku se jí mladé rostliny těchto druhů. Látky petasitenin a senkirkin vyvolávají jaterní nádory u krys. Cykasovité rostliny rostoucí v tropických oblastech jsou zdrojem škrobu pro místní obyvatele některých japonských ostrovů. Ořechy obsahují cycasin, který také vyvolává nádory u krys. Spotřeba je však už nízká, takže není dost dat na hodnocení účinků u lidí. Také některé jedlé houby pěstované zejména v Japonsku jako např. Agaricus bisporus obsahují hydrazinovou látku - agaritin. Agaritin a produkty jeho štěpení se ukázaly jako karcinogenní u myší. Také řada flavonoidů a příbuzných látek z různých typů zeleniny a ovoce vykázala pozitivitu v testech mutagenity bez i s metabolickou aktivací. Karcinogenní testy v řadě laboratoří se však ukázaly naštěstí negativní. Naopak u řady těchto látek bylo prokázáno protinádorové působení, např. genistein ze sóji - není však jednoznačné. To opět ukazuje na důležitou skutečnost, že ne všechny mutagenv jsou karcinoqenv a naopak. NITRITY, NITRÁTY atd. Nitrit sodný se užívá jako potravinová přísada a barvící substance u masa. Ve slabě kyselém prostředí Qako je v žaludku) se produkují nitrosaminy. Proto jsou určeny a kontrolovány nejvyšší přípustné hladiny těchto látek v potravinách. Ukazuje se, že řada podobných složek existuje přirozeně v ovoci, zelenině, rybách a je nutné věnovat výzkumu těchto látek pozornost. Zahřívání potravin vede k tvorbě polyaromatických uhlovodíků (PAHs) Benzo(a)pyren se tvoří ve spálených částech pečiva, je obsažen v cigaretovém kouři a PAHs jsou obsaženy v grilovaném a rožněném mase. Existují i studie prokazující přítomnost PAH v pražených kávových zrnech. r DIOXINY v potravinách a alkoholických nápojích Kontaminace potravin dioxiny je nyní velmi aktuálním tématem. Tyto látky jsou toxické, ale toxicita velmi kolísá od jednoho typu k druhému. Při chronické aplikaci TCDD na kůži myší se vyvinuly fibrosarkomy, u křečků po subkutáních injekcích ve 4 týdenních intervalech 1 rok se vyvinuly nádory na kůži. Byl detekován vnitrobuněčný receptor pro dioxiny - AhR, který je též aktivován některými PAHs. U tzv. "knockout" myší pro AhR se nevyvíjí po aplikaci benzapyrenu nádory. K velké expozici dioxiny docházelo v některých továrnách v USA, Nizozemsku a Německu. Nehoda továrny v Sevesu v Itálii způsobila velkou expozici obyvatel dioxiny. Byl prokázán slabý nárůst nádorů různých orgánů. Na základě těchto údajů, experimentálních dat in vivo a mechanizmů účinku IARC definovala TCDD jako lidský karcinogén. Z hlediska obecného působení dioxinů se však směšuje a zaměňuje řada údajů, dochází k nesprávným interpretacím. Ve srovnání s působením jiných látek nefungují dioxiny jako silné karcinogény u lidí. r tabak samotný nebo v kombinaci s alkoholem je nejdúležitější příčinou nádorů (nádory plic, ústní dutiny, hrtanu, pankreatu a moč. měchýře). Příčinou je aktivní kouření nebo přímá expozice jinými tabákovými produkty. Nebezpečí i pro pasivní kuřáky alkohol zvyšuje riziko (a znásobuje riziko spolu s tabákem) nádorů ústní dutiny, hltanu, hrtanu, jícnu a jater a dále kolorektálních nádorů a nádorů prsu. dieta Celkový kalorický příjem (vs. výdej - fyzická aktivita), složení potravy (obsah a složení tuků v potravě, přítomnost antioxidant, vláknina atd.) Změny diety mohou redukovat riziko nádorů na 1-2/3. Na vzniku řady nádorů se podílejí jiné faktory včetně virů, chem. látek, záření paprsky i UV) mechanické podráždění a trauma. Virus heptitidy B - hepatocelulární karcinomy Papilloma virus - rakovina děložního čípku Azbest - nádory plic - mechanické dráždění Poranění hlavy - trauma - meningiomy Nebezpečí kombinace škodlivých faktorů - např. alkohol+kouření lamma j HLAVNÍ PŘÍČINY ÚMRTÍ NA NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ V USA 1999 Životní styl %z cel k. počtu Dieta s vysokým obsahem tuků a smažených jídel a s nízkým 35 obsahem nestravitelné vlákniny, zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádorů kolorekta, prsu, slinivky břišní, prostaty, vaječníku a dělohy. Dieta s vysokým obsahem soli a konzervovaných jídel a s nízkým 2-3 obsahem zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádoru žaludku. Užívání tabáku může vést ke vzniku nádorů plic, hrtanu, ústní dutiny, 36 močového měchýře, ledvin, slinivky břišní nebo žaludku. Tabák a alkohol mohou způsobit vznik nádorů úst, jícnu nebo slinivky 6 břišní. Užívání alkoholu může vést ke vzniku nádorů jater nebo jícnu Sluneční záření a genetické faktory mohou způsobit vznik melanomů. 2 Nedostatek pohybu, sedavé zaměstnání a obezita mohou přispívat k výskytu nádorových onemocnění. Podobné faktory životního stylu mohou vést i ke vzniku kardiovaskulár- ních chorob.!!!!!! ÚMRTÍ NA NADOROVAONEMOCNENI V SOUVISLOSTI S UŽÍVANÍM TABAKU (USA 1997*) Muži x 102 Ženy x 102 Ústni dutina # 5.1 2.7 Jícen # 9.2 2.9 Slinivka břišní $ 6.8 7.3 Hrtan $ 3.1 0.8 (P\\ce $") 83.9 67.6 M5c5vý měchýř $ 8.1 4.1 Ledviny $ 7.3 4.6 * Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000. # Účinek je násoben nadměrným příjmem alkoholu. $ Roli hrají i faktory výživy. ÚMRTÍ NANÁDOROVÁONEMOCNĚNÍVSOUVISLOSTI S VÝŽIVOU, 1997* USA Ostatní Muži Ženy Muži Ženy x102 x102 x102 x102 huriek (sňl)Ä 7.6 5.4 3970 2300 Kolon (smažená jídla, tuky) <& 2220 2150 Rektum (smaž. jídla, tuky, alkohol) 4.7 3.9 2220 2150 Slinivka bř. (smaž. jídla, tuky) $ 13.7 14.5 900 780 Prs (smaž. jídla, tuky) § 0.4 - 3140 Děloha (obezita, tuky) - 6.5 - 420 Vaječníky (tuky) - 14 - 1010 Prostata ŕsmaž. jídla, tuky^ - 1650 - Játra (mykotoxiny) || 10 5.3 3060 1210 * Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000 a Parkina et al., 1999. # Také bakterie Helicobacter pylori. $ Také kouření. § V USA především po menopauze. || Také nadměrný příjem etanolu a antigény hepatitídy. Realistic Goals for Reducing Cancer Mortality ESTIMATED NUMBER OF DEATHS IN THE U.S. (THOUSANDS PER YEAR) 0 50 100 T Diet and obesity in adult life. Perinatal effects and excessive growth Biological agents, including viruses Occupational factors Alcohol Sedentary lifestyle Reproductive factors Ionizing and ultraviolet radiation Environmental pollution Inherited genes that cause very high risk Food additives and contaminants, including salt Medical products and procedures 150 I Causes of current cancer mortality Realistic population goals for reduced cancer mortality 100,000 to 125,000 current deaths Příčinná spojení a podíl specifických složek potravy je obtížné určit. Dieta je považována za hlavní faktor v etiologii nádorů tlustého střeva a žaludku a je důležitá i v etiologii řady dalších typů nádorů. Kromě jasně průkazného protektivního působení ovoce a zeleniny je velmi obtížné formulovat praktická dietetická pravidla, která by redukovala riziko nádorvých onemocnění. Experimentální studie na zvířatech - dieta ovlivňuje incidenci rakoviny přenosem karcinogénu do těla, ale také ovlivněním metabolismu karcinogénu a reakce organismu na Nádory zažívacího traktu (žaludek, kolon a rectum) jsou příčinně spojeny s určitými dietetickými faktory. Nádory nosohltanu spojeny především s konzumací solených ryb a podobně konzervovaných potravin (hlavně v jižní Číně). Snížení výskytu rakoviny žaludku - snížení solení, nakládání a konzervace potravin a zvýšená konzumace ovoce a zeleniny. Nízký obsah vlákniny je též spojen se zvýšeným rizikem nádoru kolonu. Epidemiologické studie podporují vztah mezi živočišnými tuky (zvláště z tzv. červeného masa) a kolorektálními nádory. Uvádí se příčinný vztah spíše mezi celkovou konzumací tuků a nádory. Preventivní účinky rybího oleje a olivového oleje_- vysoký obsah omega-3 vysoce nenasycených MK a mononenasycených kyselin (k. olejová) a skvalenu. Dietetická doporučení snižují bezpečně riziko kardiovaskulárních chorob, u nádorů není zcela jednoznačné. Zvýšený obsah vlákniny: typ (ovoce, zelenina, obiloviny), snižuje dobu transitu potravy kolonem a zvyšuje obsah vody ve střevě. Doporučení 20-30g vlákniny denně spolu se snížením konzumace živočišných tuků. Zvýšená konzumace beta-karotenu (obsažený v ovoci a zelenině) snižuje riziko rakoviny plic i jiných epiteliálních nádorů. Vitamíny C a E - antioxidanta a mají protektivní účinky proti některým nádorům. Působení karcinogénu - individuální norma metabolizace a aktivace (aktivita metabolizujících enzymů acetyltransferáza , metabolismus aromatických aminů - v cigaret, kouři nebo cytochromy P450 - polymorfismy Induktory zvýšené funkce oxidázové aktivity v mikrosomech - rostliny rodu Cruciferae (květák, brokolice, kapusta, látky typu flavonů, indolů, oxidovaných sterolů). PROTINADOROVE PŮSOBENI j Cúvaha^ gREMOPREVEŇCg^ Koronárni choroby srdce, nádorová onemocnění a stárnutí jsou spojeny s působením ROS, O"2, OH a peroxidu Pro regulaci ROS jsou nezbytná antioxidanta obsažená v CKoncepce) Optimálni stravovací návyky Důležitým faktorem pro vvvoi určitých tvou nádorů isou HORMONY Nádory endometria, prsu a vaječníku - kumulativní působení estrogenů bez kompenzujícího účinku progesteronů. Nádory prostaty - kumulativní účinky testosteronu pravděpodobně v kombinaci s estrogenem. Buňky prsu proliferují pod vlivem estrogenů a dále v kombinaci s progesteronem. Proto brzký nástup menstruace a pozdní menopauza - důležité rizikové faktory. Při léčbě se užívají antiestrogenní látky např. tamoxifen. Ochranným faktorem je brzké první a opakovaná těhotenství. Pro nádory vaječníku je rizikovým faktorem ovulace, protože stimuluje dělení epiteliálních buněk ovaria. Faktory zabraňující ovulaci jsou tedy protektivní. Patří k nim těhotenství a orální hormonální antikoncepce, která též chrání před nádory endometria ( u žen užívajících OC 5let je riziko redukováno na 40-55%). Výzkum vztahu mezi jednotlivými složkami potravy a hormonálně závislými typy nádorů - stále nejasný. Důležitým faktorem je zde celkový příjem kalorií ve srovnání s výdejem energie. Obezita - „body mass index" (BMI) zvyšuje riziko protože zvyšuje hladinu růstově promočního „insulin growth factor" (IGF) a ovlivňuje hormonální funkce. Preventivní pozitivní působení fyzické aktivity. Vztahy mezi nádorem prsu a konzumací tuků, ale nejsou důkazy pro dávkové závislosti - dotazníky, těžko se rozlišuje a zjišťuje konzumace různých typů tuků. r UCINKY LÁTEK NAPODOBUJÍCÍCH HORMONY „hormone-like" faktory Fungují jako endokrinní disruptory ► napodobují efekty endogenních hormonů ► působí proti účinku endogenních hormonů ► mění hladinu hormonálních receptoru ► mění průběh syntézy nebo metabolismus endogenních hormonů j Životní styl a další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorů Qyp nádoru^ Qvýšení rizika^ C§nížení riziky Tlustého střeva a rekta Adenomatózní polypy, zánět střeva, obezita (muži) Fyzická aktivita Prsu Brzká první menstruace, pozdní menopauza, první těhotenství Fyzická aktivita v pozdním věku, vysoký vzrůst, obezita (po menopauze) Plic Kouření, profesní zátěž Fyzická aktivita Žaludku Infekce Helicobacterem pylori Děložního čípku Lidský papillomavirus, kouření Dělohy Expozice estrogenu, obezita Jícnu Kouření, gastro-esophagální reflux (Barrettůvjícen) Slinivky břišní Kouření Krve Kouření, profesní zátěž, schistosomální infekce Vaječníku Dlouhodobé užívání orální hormonální antikoncepce Rizikové faktory výživy pro hlavní typy nádorů Typ nádoru (Pravděpodobne" lozna Snižuje riziko ^Zvyštjprfíziko Snižuje riziko Tlustého střeva Červené maso Zelenina Alkohol Folát Zpracované maso Vláknina Tuk Prsu Alkohol Zelenina Ovoce Červené maso Fyto-estrogeny Opečené maso Plic Alkohol Ovoce a zelenina Maso Žaludku Sůl Ovoce a zelenina Karotenoidy Nakládané a Vitamín C konzervované jídlo Prostaty Vitamín E (Červené) maso Zelenina Tuk Děložního čípku Ovoce a zelenina Folát Vitamín C Vitamín A Jícen Alkohol Ovoce a zelenina Slinivka břišní Červené maso Ovoce a zelenina Vitamín C Vláknina Krve Ovoce a zelenina r Účinek rizikových faktoru na různá stádia rozvoje karcinomu Místo Činitel Proximální kolon Distal ní kolon Rektum Kouření + - - Alkohol - + ++ Rodinné faktory + - - Geografické variace + +++ + Rady pro snížení rizika vzniku nádorů Rady pro snížení rizika vzniku nádorů: Nekuřte Pravidelně cvičte Nebuďte sexuálně promiskuitní Vyvarujte se dlouhému pobytu na přímém slunci Vyvarujte se rizika hepatitídy B a C r CHEMOPREVENCE Přírodní nebo syntetické látky zasahující v ranných fázích karcinogeneze. Aktivují detoxifikační enzymy, antioxidační účinky - laboratorní a epidemiologické studie g-tokoferol, ß-karoten , vitamin A a retinoidv- zelenina, ovoce Dithiolthionv, sulforaphan - brokolice, květák, kapusta Genistein - sója Epigallocatechine gallate - zelený (černý) čaj Curcumin - curry Tamoxifen - antiestrogen - prevence u žen se zvýšeným rizikem vzniku nádoru prsu Nesteroidní antiflogistika (NSAID) - aspirin, Piroxicam, sulindac - prevence kolorektálních nádorů Finasteride (blokuje přeměnu testosteronu na androgen) - prevence nádorů prostaty DFMO - difluorometvlornitin (blokuje aktivitu ornitin dekarboxylázy) - prevence různých typů nádorů j ZDRAVOTNÍ ASPEKTY PŮSOBENÍ ČAJE* Působení čaje a čaj. polyfenolu Následky Silná antioxidační aktivita Snížení rizika vzniku srdečních chorob; snížení tvorby ROS a oxidovaných nukleotidů v DNA a možná inhibice karcinogeneze Selektívni indukce metabolických Zvýšená tvorba detoxifikovaných enzýmu fáze-l a -II metabolitů karcinogénu Snižování míry bunečné proliferace Snížení růstu abnormálních a nádorových buněk Selektívni modifikace střevní Náhrada nežádoucích částí mikro- mikroflóry flóry za prospěšné bakterie a následné zlepšení metabolizmu * Údaje z Weisburger, 1999. Také zeleninová jídla a jídla ze sóji mohou působit podobnými mechanizmy. A global projection Included as 'dietary factors' in this "table are various foods, nutrients, alcoholic ctrinks, body weight and physical activity. The panel has estimated the extent to which spectf tc cancers or cancer in general are preventable by the dietary and associated factors described in the report. The fig ures suggested are ranges consistent with current scientific knowledge as re viewed and assessed in chapters 4—7 of the report, and take established non-d ieta ry risk factors notably the l.s.. Global ranking (incidence) Global incidence (1,000s} Dietary factors now-dietary risk factors (established) Preventable bit diet Low estimate HtGH ESTIMATE Low ESTIMATE Cl.OOOs) High estimate (1 .OOOa] Mouth and ! Vegetables & fruits^ Ť Smoking3 pharynx } 5 575 T Alcohol* Ť Betel 3 33 50 190 2SS Nasopharynx J t Salted fishh t EBV f? Larynx 14 4 Vegetables & fruits t Smoking 33 50 63 95 t Alcohol OeSOph a-guS S 4SQ d-Vegetables & fruits T Smoking 50 75 240 3G0 T Deficiency diets t Barrett"* t Alcohol oesophagus; Lung 1 1.320 I Vegetables & fruits T Smoking 2:0 33 254 436 "t Occupatio n Stomach 2 ',01!, I Vegetables & fruits T H, pylori 66 75 670 761 1 Refrigeration tSalt T Silted foods Pancreas 13 200 i Vegetables & fruits T Smoking 3=3 SO GG 100 t Meat, animal fare Gallbladder - c - - - - - Liver 6 540 t Alcohol THBVand HCV 33 66 173 356 t Contaminated food Colon, rectum A 875 J- Vegetables T Smoking &6 75 578 656 ■I Physical activity T Gc^nes TMeat T Ulcerat Fve colitis T Alcohol T 5. sinensis X NSAlDs Breast 3 910 * Vetjetab es i Reproductive 33 50 300 455 T Rapid earl y growth T Genes f Early menarche t fta-diation t Obesity t Alcohol 15 - T Genes -i Reproductive 10 ZO 19 38 Endometrium 16 170 t Obesity t OCs T Oestrocjens i Reproductive 25 50 43 S5 Cervix 7 525 J Vegetables & fruits T HPV 10 ZO 53 105 T" Smoking Prostate 9 400 T Meat or meat fat or 10 zo 40 SO dairy fat Thyroid - 10Od T Iodine deficiency Ť Radiation 10 zo 10 20 Kidney 17 165 T Obesity t Smoking 25 41 54 T Ph^naoetín Bladder 1 1 310 t Smoking 10 20 31 62 T Occupation Other - - 10 10 236 Total {19965 3,022 4,107 29.3*y* 40.6% F i gures o n g lobal rti n k i n g and í ne idence: Parkin «t al (1993); WHO (19B7J * M*uth £rtd iMwyn*: hewing tobacco b Nasopharynx c Reliable worldwide data are not collected oy lAfiC for thi s site d Conservative estimate based on I ARC, (19^3} Tuhli I. Dietary agents shown Lo induce apopLcs is of cancer cells in vitro or during chemoprevenlive intervention Dietary ugenl Major dielaTy source Target/mec h a n i sm Re fere nee: EGCG Curcumin GenisLein Indolť-3-carbinc] Resveraliol Isothioeyanates LtlLCoJin Lycopene Anthocyanins Delphinidin Lupe til Caffeie líc id pheiiclhyl csiť i Apigenin Silymarin Gi ngerol Capsaicin Green le?] Turmeric Soybean Cruciferous vegetables Grape t red wine Cruciferous vegetables Celery, ^reen pepper and peppermint 'JomiAto Pomegranate Pigmented fruits and vegetable* such is strawberry and pomegranate Man^o, :>!ive and grape Honey Parsley, celery and lettuce Milk thistle Ginger Red pepper Organosulfur compounds Garlic and onion Activation of Fílfi (16) Enhancement of J KAIL-induced apopLo^is (20) Ac t i v ali on of c aspase s (34) Release of cytochrome from mi toe hondriah inbibhion of Bel-2 (34h 35, ■ Reduction in tumor growth and increase in apoplolic markers in mice (34) ' I'RAIL-i nduced apoptosi sh activati on of c aspases (18) Re le ase of c y tot hrome c fTom m 3 kk: h ()ndr i a (36) Tntirea^ in ihe rumrwr ťif ibpnptntic [umoř celk in mire (61 ) Degr adati on of c -FL111 (24) Induced MMP changeh caspase-3 activation and PARP cleavage (29) Dnwr regulation of 3d-2 and 3cI-XL expression a-ctivntion of canpasc-3 (40] Do wnr emulation of 3el-2h Bel-xL, JAPh X chromosome-I inked TAP and FLIP (23, 25) D I wrir emulation of surviving J APL IAP2h X chromosome-I inked LAP BeL2, (55) TNF leceploi-assoc Liled facloi 1 and t-FLIP Release of cytochrome c from mitoehondria^ activation of caspases, induction (15) of p53-dependent transcriptional activation Sensitize* TRAIL-induced apoplosis (19) Decrease in iurvivm, increase in Smue/D]AB LO (63) Ac t i v ali on of c aspase s (39) Activation of p53 activity, induction of apoplosis in lung tissues, effect on (52) AP-1 and p53 Sensitize* TRAIL-induced apoplosis (21) Induction ofTRAJLh along with Bid cleavage and the activation of caspases (22) Decrease in the expression oi surviving (56) Release of cylothrome from mitochondria (33) Effect on p53h activation of caspasesh decrease in PCNAh increase in Bar (54 i tíťl-XL downre^ulation, mitochondrial release of cytochrome c, activation (37) of taspaSCS Shift in the ratio of Bas to Bcl-2 (43) PARP c leavage h n uc I e ar conden sal ion and frag me ntation „ i nd uce dMMPchange (31) Activation of caspases, increase in Bax, decrease in Bel-2h upTegtilation of Bid, (48) Bakh downregul ati on of Bcl-xL. inhibition of UVB-medi aled apoptosk in mite Increase in the expression of Fas receptor and FAUL), activation t:f caspases (]■] I Fas activation induction of p53h Bax and activation of caspases (17, 68) Activation of caspases and PKCdelta (41, 64) Ac t i v ati on of c aspase s and PARP c le a vage (42) Decrease in the apoplolic sun hum cellsh increase in p53h pil (67) Induced MMP change, release of cytochrome c from mitochondria (47) downre^ulatiiin of Bel-2 and enhance menl of Ba* Dissipation of the mitochondria] inner transmembrane potential, activation (30) of taspasc-3, induced apoplosis of pioslale Iuijloi ctlls in iudt uuct Increase in protein expression of p53. p21 and Bax (46) induction of p53, Bax and dov,-n regulation of Bcl-2. cytochrome c release, (49) activation of caspases This list provides selected examples. r zdravotní rizika - separáty ke studiu - teiv dieta a zdraví Životní styl a ateroskleróza Cojíst? Optimální dieta Predispozice k obezitě Vysoce nenasycené MK (PUFA) - zánět a imunita Olivový olej a zdraví - antioxidanta Zdraví prospěšné byliny a koření výživa a rakovina Účinky diety na riziko vzniku nádorů Dietetické tuky a rakovina Tuky, ryby, rybí olej a rakovina Úloha vlákniny Nadváha a rakovina Rovnováha energie a úloha pohlavních hormonů Výživa a karcinogény v potravě Deficience esenc. mastných kyselin a protumorigenní podmínky kolorektální nádory Dietetické faktory a riziko vzniku nádorů kolorekta M a kro n utrie nty a nádory kolorekta Vláknina a změny proliferace epiteliálních buněk Dietetické PUFA a riziko vzniku nádorů prsu a kolonu Rodinné predispozice a dietet. faktory Klinické studie - podávání rybího oleje, n-3 PUFA (3x) Olivový olej a kolorekt. nádory (2x) Dietetický tuk, cholesterol a kolorekt. nádory Dietetický tuk a nádory kolonu: modelové studie na zvířatech Nové přístupy k prevenci -nutriční manipulace a chemoprevence Komponenty stravy a zdraví Gl traktu Redukovaný výskyt adenomů - užívání NSAIDs NÁDORY PRSU+ ostatní Vztah mezi nádory prsu a kolorekta Dietetické tuky, hladina estrogenu Dietetické tuky, invaze a metastázy Dietetický tuk, olivový olej a riziko vzniku nádorů prsu Olivový olej a nádory prsu v Řecku Konzumace ryb a riziko vzniku rakoviny prsu Dietetická modulace omega-3, omega-6 PUFA u pacientů s nádory prsu Biomarkery benigního onemocnění Dietetické mutageny Dietetický tuk, kalorie a riziko nádorů prostaty Účinek PUFA na kachexii u pacientů s nádory pankreatu Typ dietetického tuku a incidence nádorů na pěti místech KONZUMACE MASA Riziko vzniku nádorů Kolorektální nádory ÚLOHA ZELENINY, OVOCE, atd. A RIZIKO VZNIKU RAKOVINY Brassicacae a prevence rakoviny Rostlinné látky jako léčiva Vegetariánská dieta a nádory kolonu Ovoce, zelenina, vláknina a nádory kolorekta (2x) Rajčata a nádory Flavonoidy a polyfenoly v dietě Inhibice karcinogeneze - vliv konzumace čaje, zelený čaj Retinoidy a nádory (2x) Česnek a prevence nádorů (2x) VLIV ALKOHOLU A KOUŘENÍ Alkohol a nádory Alkohol a vývoj plodu Kouření a riziko kolorekt. nádorů Pasivní kouření a plicní nádory Riziko vzniku nádorů a kouření marihuany a kokainu FYZICKÁ AKTIVITA Fyz. aktivita a prevence rakoviny (3x) Kolorekt. nádory-fyz. aktivita, diabetes, BMI, hyperinsulinemie EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE (přežívání, mortalita) Epidemiologie nádorů kolorekta Přežívání - nádory v USA 1973-1990 Kardiovaskulární a nádorová mortalita - etnické rozdíly - Kanaďané evropského, asijského a čínského původu 1979- 1993 Přežívání - nádory kolorekta v Evropě 1978-1989 Úmrtí na nádory spojené s HIV v USA EKOTOXIKOLOGIE Lidské zdraví a chemické směsi Toxické směsi - hodnocení, multiv. analýzy Benzo(a)pyren a náchylnost k nádorům Záření a riziko vzniku nádorů PREVENCE Globální zdraví - úloha vyspělých zemí, rozvojové země, koordinace Primární prevence Genetická epidemiologie Biomarkery náchylnosti k nádorům Gl traktu Molekulární epidemiologie Chemoprevence Genetika a nádory LÉČBA Suprese nádorů složkami odvozenými s diety - klinické implikace Nutriční farmakologie a maligní onemocnění Primární nutriční podpora pro gastroenterology Screening - nádory kolonu Vývoj léčiv - cíl- signální molekuly Imunoterapie 2x Angio- a endostatiny