PREVENCE ► Primární prevence Cíl - odstraňovat nebo omezovat možné příčiny vzniku onemocnění Na základě nových poznatků o patogenezi onemocnění, výsledky epidemiologických studií (migrační studie, způsob života, stravovací návyky, socioekomické poměry) Rizikové faktory zevního prostředí ( kouření, alkohol,záření, způsob výživy, obezita) Protektivní faktory (Vláknina, vitamíny, flavonoidy atd.) ► Sekundární prevence Vyhledávání a sledování rizikových jedinců nebo skupin obyvatelstva -preventivní prohlídky, samovyšetřování Screening (vyhledávání, depistáž) - vyhledávání časného a léčitelného stadia onemocnění ► Terciární prevence Sledování nemocných s vyléčeným onemocněním s cílem včas odhalit recidívu nebo relaps onemocnění ► Chemoprevence Použití farmakologických nebo přirozených látek k inhibici již započatého onemocnění (retinoidy, deltanoidy, antiestrogeny, nesteroidní antiflogistika) Preventivní opatření u nádorů kolorekta NSAIDs-aspirin, Vytypovaní rizi Brzká detekce Chemoprevence 1 Životní styl Výživa y uproien, sulindac, -2 inhibitory, oxib ce « ítamin E, cium, folát cá d aktivita, nízkotuková vláknina, antioxidanta [ Genetická predispozice ] vytypovaní skupin s malým a velkým rizikem fyzická aktivita a tělesná hmotnost (BMI) ovlivňuje hladinu hormonů Metabolický profil polymorfismus aktivačních a metabolizujících enzymů Ideální požadavky pro testování cílových agens u lidí Testování Podmínky Koncové body Preklinické Vědecké odůvodnění Počáteční formulace Důkaz protinádorového působení Využití pro lidské nádory Formulace kvalitního výrobního postupu Důkaz cílových účinků Reakce xenoimplantátu Přímé měření cíle Nepřímé měření cíle Farmakokinetické testy Preklinická toxikologie Bezpečná počáteční dávka Fáze I Formulace kvalitního výrobního postupu Farmakokinetické testy Měření cílových účinků Bezpečná počáteční dávka Farmakokinetiky Přímé potlačení cíle Nepřímé potlačení cíle Toxicita Maximálně tolerovaná dávka pro klasickou toxicitu Minimální účinná dávka Fáze Doporučené dávkování Test cílového účinku Profil toxicity Důkaz cílového účinku Důkaz odpovědi nádoru Důkaz molekulárních účinků Přímé/nepřímé cílové měření Další měření efektivity Změny v nádorových markerech Čas pro progresi choroby Fáze Důkaz cílových účinků Potrvzení bezpečnosti Účinná dávka Rozšířený profil toxicity Zlepšený čas pro progresi choroby Snížení metastáz Odpověď nádoru Zlepšení přežití Zvýšená kvalita života Ekonomická uskutečnitelnost Schéma vývoje cílové terapie testovací kaskáda ■ Primárni biochemický screening Sekundární testy na buněčné úrovni 1 r Testy buněčné selektivity r Primární in vivo testy Sekundární in vivo testy 1 r Preklinický a klinický vývoj r LECEBNE METODY u nádorových onemocnění CHIRURGIE OZAŘOVÁNÍ CHEMOTERAPIE BIOLOGICKÁ TERAPIE Chemoterapeutické látb ► platinové deriváty ► antimetabolity (metotrexat, fluorouracil) ► inhibitory topoizomeráz (doxorubicin, etoposid) ► alkylační činidla (cyklofosfamid) ►rostlinné alkaloidy (vinblastin, paclitaxel) L J Podpůrná (symptomatická) léčba Nemá za cíl smrt nádorových buněk, ale usiluje o co nej lepší kvalitu života nemocných (zmírnění obtíží vyvolaných nádorem a léčbou) Paliativní léčba - komplexní podpůrná léčba u pacientů s pokročilým nevyléčitelným onemocněním Kurativní léčba - cílem je vyléčení nemocného Nekurativní léčba - cílem je zabíjet nádorové buňky, ale nemá ambice vyhubit všechny (pokročilé onemocnění, rezistence na léčbu atd.) Adjuvantní léčebné postupy -chemo- nebo radio-terapie - u těch nádorů, kde je předpokládána přítomnost mikrometastáz nutná chemosenzitivita nádoru Neoadjuvantní postupy - predoperační léčba s cílem zmenšit primární nádor před chirurgickým výkonem Často v kombinaci s konvenčními léčebnými postupy Biologická terapie - hledání nových přístupů na základě poznání mechanismů ► Stimulace obranných mechanismů hostitele včetně specifických a nespecifických imunologických přístupů (imunoterapie) Buněčná terapie - nespecifická, specifická (protinádorové vakcíny) ► Strategie cílené přímo na změnu nádorového růstu a diferenciace - využití růstových faktorů, genetické inženýrství - ovlivnění klíčových genů (cykloterapie - bun. cyklus) ► anti-angio-terapie - cílená proti neovaskularizaci Progrese nádorového onemocnění HEALTHY CELL Se GENETIC MUTATIONS THAT CAN LEAD TO CANCER PROGRAMMED DEATH OF ALTERED CELLS (APOPTOSIS) PROCESSES THAT LEAD TO EXCESSIVE PROLIFERATION OF GENETICALLY DAMAGED CELLS DAMAGED CELL (PRECANCEROUS) • J PS CANCER CELLS DIFFERENTIATION OF CELLS Z CD CO Families of Chemotherapeutic Drugs ANTIMETABOLITES Some anticancer compounds act as false substances in the biochemical reactions of a living cell. A prime example of such a drug is methotrexate, which is a chemical analogue for the nutrient folic acid. Methotrexate functions, in part, by binding to an enzyme {orange) normally involved in the conversion of folic acid into two of the building blocks of DNA, adenine and guanine. This drug thus prevents cells from dividing by incapacitating their ability to construct new DNA. METHOTREXATE DNA Examples: methotrexate, fluorouracil, gemcitabine TOPOISOMERASE INHIBITORS Replication of a cell's genetic material requires a means to pull the DNA double helix apart into two strands. This separation is typically accomplished with the aid of a special "topoisomerase" enzyme (orange) that temporarily cleaves one strand, passes the other strand through the break and then reattaches the cut ends together. Drugs that inhibit the ability of topoisomerase enzymes to reattach the broken ends cause pervasive DNA strand breaks in cells that are dividing, a process that causes these cells to die. Examples: doxorubicin, CPT-11 ALKYLATING AGENTS Certain compounds (orange) form chemical bonds with particular DNA building blocks and so produce defects in the normal double helical structure of the DNA molecule. This disruption may take the form of breaks and inappropriate links between (or within) strands. If not mended by the various DNA repair mechanisms available to the cell, the damage caused by these chemicals will trigger cellular suicide. Examples: cyclophosphamide, chlorambucil PLANT ALKALOIDS Certain substances derived from plants can prevent cell division by binding to the protein tubulin. Tubulin, as its name implies, forms microtubular fibers (pink) that help to orchestrate cell division. These fibers pull duplicated DNA chromosomes to either side of the parental cell, ensuring that each daughter cell receives a full set of genetic blueprints. Drugs that interfere with the assembly or disassembly of these tubulin fibers can prevent cells from dividing successfully. Examples: vinblastine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel Transplantacni procedura Diferenciace myeloidních leukemických buněk do nemaligních zralých makrofágů a granulocytů EFFECT OF DOCOSAHEXAENOIC ACID ALONE, IN COMBINATION WITH IRRADIATION, ON THE GROWTH OF Mia Pa Ca-2 CELLS OR 1200 n o c w O (/) < CO in < E O 9 1000 -■ 800 - 600 i. 400 200 - NON-IRR IRR bef/slm IRR aft l—i—......| ■T TTT] 1 0 .001 ■ 1 I III T I T .01 .1 CONCENTRATION (uM)