r VYZIVA hraje roli v mnoha typech onemocnění včetně nádorových a to řadou různých mechanizmů. Je prokázáno, že vysoký příjem kalorií a tvorba tukových zásob je rizikovým faktorem. Příjem, absorpce a metabolismus velkého množství potravy vyžaduje oxidatívni metabolismus a produkuje více reaktivních kyslíkových radikálů, které poškozují DNA a mají další negativní dopady na metabolismus. Ukázalo se, že příjem tuků, zejména živočišných zvyšuje riziko kardiovaskulárních a nádorových onemocnění. Epidemiol. studie předpokládají pozitivní korelaci mezi příjmem tuků a nádory prsu, kolonu a prostaty. Navzdory dlouhé historie studií tuků a nádorů, zůstává řada protikladů. Ukazuje se, že nejen kvantita, ale i kvalita hraje důležitou roli a že se zde uplatňují i tuky rostlinné a rybí olej, zejména vysoce nenasycené mastné kyseliny (PUFAs) tříd n-3, n-6, olivový olej atd. J Kromě nutričního účinku hrají lipidy strukturální a regulační úlohu s významným dopadem na fyziologické funkce organismu a představují tedy mnohem více, nežli jenom zdroj energie. Imbalance v lipidovém metabolismu hraje roli u mnoha závažných onemocnění. Vysoká hladina cholesterolu je spojena s kardiovaskulárními chorobami, které jsou nej častější příčinou úmrtí v populaci. Lipidy produkované buňkami imunitního systému jsou zahrnuty v zánětlivých onemocněních jako je revmatoidní artritída, sepse, astma, zánětlivé onemocnění střeva. Lipidy hrají úlohu také v Alzheimerově nemoci a nádorových onemocněních. LIPIDY (lipos, tuk) Látky biologického původu rozpustné v org. rozpouštědlech, částečně rozpustné nebo nerozpustné ve vodě. Tuky, oleje, některé vitamíny, hormony a nebílkovinné složky membrán. Zatímco proteiny jsou geneticky determinovány, složení lipidů v organismu je ovlivňováno příjmem z potravy Mastné kyseliny - karboxylové kyseliny s dlouhými uhlovodíkovými řetězci. V přírodě většinou v esterifikované formě. Ve vyšších rostlinách a živočiších převládají MK s 16 a 18 C (palmitová, olejová, linolová, stearová) Více než polovina rostlinných a živočišných MK jsou nenasycené ► s krátkým řetězcem - 6-12 C (SCFA) kys. máselná,propionová ► nasycené -12a více C kys. palmitová, stearová ► mononenasycené -16al8C, 1 dvojná vazba kys. palmitoolejová, olejová ► polynenasycené (PUFA) - 18 a více C, 2 a více dvojných vazeb kys linoleová, alfa-linolenová - esenciální MK J Fats and tatty acids f Saturated fats Animal fats, butter, lard Polyunsaturated fats f Monounsaturated fats T Omega 3 fatty acids Eicosapentanoic acid: fish, shellfish Docosahexanoic acid: fish, shellfish a linolenic acid: flaxseed, soybean, walnut, rapeseed oils Omega 6 tatty acids Corn oil Safflower oil Sunflower oil Omega 9 fatty acids Olive oil Avocados Peanuts Almonds Fig 2 Fatty acids are saturated, mono unsaturated, or polyunsaturated. Two types of polyunsaturated fatty acid exist—the omega 6 and the omega 3 fatty acids. The omega 6 tatty acids are available mainly from vegetable oils. Three types of omega 3 fatty acid exist: u linolenic acid is available from certain plants but eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid must be obtained from marine sources VYSOCE NENASYCENÉ MASTNE KYSELINY (Polyunsaturated fatty acids - PUFAs) - mastné kyseliny s 18 a více C a 2 i více dvojnými vazbami. Tři hlavní skupiny PUFAs: n-3 (omega-3), n-6 a n-9, podle polohy dvojné vazby nejbližší ke koncovému metylovanému uhlíku. Tyto jsou metabolizovány stejným způsobem alternativními desaturačními a elongačními enzymy, NOMENKLATURA: Např. kyselina arachidonová, 20:4, n-6 20 - počet uhlíků 4 - počet konjugovaných dvojných vazeb n-6 - poloha první dvojné vazby od metylovaného konce molekuly Téměř všechny dvojné vazby jsou ve víceméně stabilní cis - konfiguraci. Živočichové nedovedou syntetizovat n-3 a n-6 PUFAs de novo ani nedovedou přeměnit jednu sérii v druhou. Tyto PUFAs jsou životně důležité jako složka všech membrán a permeabilní bariéry pokožky a jako prekursory eikosanoidů a s nimi souvisejících látek, které hrají důležitou regulační úlohu ve tkáních. Protože nemohou být de novo syntetizovány a jsou tak důležité jsou nazývány ESENCIÁLNÍ MASTNÉ KYSELINY a musí být obsaženy v potravě podobně jako vitamíny. Zdrojem jsou rostlinné tuky (zejména n-6 PUFA) a rybí tuk (n-3 PUFA) Kys. linolová (18:2, n-6) Kyselina arachidonová (AA, 20:4, n-6) je zdrojem eikosanoidů (prostaglandiny, leukotrieny) uplatňujících se u různých nádorů. V experimentálních systémech prokázán často podpůrný účinek pro vznik a rozvoj nádorů Kys. alfa-linolenová (18:3, n-3) EPA a DHA (n-3) z rybích olejů inhibují metabolismus AA V experimentálních systémech prokázán často inhibiční účinek pro vznik a rozvoj nádorů J Účinky kys. linolenové a linoleové z potravy Změny mastných kyselin v játrech Účinky dietetické hladiny alfa-linolenové kyseliny na obsah jejích metabolitů v jaterních lipidech Struktura výchozích esenciálních mastných kyselin linoleové a a-linolenové or C-IJ n or (o I C-2ora Cl Linokic Acid (18 carbons : 2 rioubk bonds, n-Jor CMG I r 15 £-12 _ OH n>Linolenic Acid {1H:3, n-$\ Omega 6 fatty acids CH, Omega 3 fatty acids Plant derived wwwvwv CH- COOH C18:2n-6 Linoleic acid ►/wwwwv\r00H CH3 000H C18:3n-3 «linolenic acid COOH A C20:4n-6 Arachidonic acid v v w w w w w \CO0H C22:5n-6 Docosapentanoic acid CH Marine derived A C20:5n-3 Eicosapentanoic acid (EPA) COOH COOH CH, C22:6n-3 Docosahexanoic acid Fig 3 Structures of the two classes of polyunsaturated fatty acids. The omega 3 tatty acids have their 1irst double bond at the third carbon molecule from the methyl (CH3) end of the fatty acid, whereas the omega 6 fatty acids have their first double bond at the sixth carbon molecule. The chemical names tor each fatty acid are also given: the number of carbon atoms is given first, followed by the number of double bonds and the position of the first double bond. Omega 6 linoleic acid can be desaturated in certain plants to form omega 3 u linolenic acid. Whereas linoleic acid is mainly converted into arachidonic acid, u linolenic is elongated and desaturated into eicosapentanoic acid and then docosahexanoic acid I Metabolismus výchozích esenciálních mastných kyselin linoleové a oc-linolenové CWbAAM 18:2n-6 18:3n-3 /W\=A^VVV\ COOH CH> COOH c^ ,OOOH Linoleic acid cc-linolenic acid I A6 desaturase \ 18:3n-6 18:4n-3 \ Elongase J WWWWWV^ 20:3.^6 20:4n-3 Dihomcvy-linolenic acid (DGLA) J A 5 desaturase J, c,WWVAAzM 20:4n^ 20:5n^ fH/WWWWtW\ COOJI Arachidonic acid (AA) Eicosapentaenoic acid (EPA) J Elongase J, 22:4n-6 22:5n-3 Elongase, desaturase \ peroxisomal ^-oxidation \ 22:6n-3 CH, Docosapenlaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA) niungase, A6 desaturase and peroxisomal ß-oxidation ^AAAA^ 22:51.-6 22:6n-3 /UVAMAjV™ gure 1 ♦ Fatty acid metabolism of essential fatty acids of the n-6 and n-3 series via the elongation-desaturation pathway (based on data reviewed in [ ] ff Phospholipids lacking omega-3 fatty acids Phospholipids containing omega-3 fatty acids Dietary omega-3 fatty acids incorporate into cell membranes Modulation of bioactive lipid mediators Signalling molecules (cytokines, etc, J Omega-3 fatty acid-derived signalling molecules Altered membrane protein activity Signalling molecules Modified protein expression Figure 2: Cell membrane showing omeg^-3 fatty acids incorporated into the phospholipid bilayer. Omega-3 fatty acids can modify gene and protein expression^ modulate membrane protein activity and act as a reservoir for bioactive molecules. Původ n-3 and n-6 nenasycených mastných kyselin, biosyntéza eikosanoidů z kys. arachidonové a eikosapentaenové PIANT METABOLISM MAMMALIAN METABOLISM Acetyl-CoA I Plastids Oleic acid i Endoplasmic reticulum ,COOH Linoleic acid {(o -6) ^ Chloroplast Hg C v^wvw COOH a-Linolenic acid (co-3) w Marine algae l Plankton I Fish H3 c >v«v^=^v«vav, COOH Eicosapentaenoic acid 1 Marine algae T Plankton | Fish vegetable foods COOH Arachidonic acid \ o2—-| Leukotrienes 4 Leukotrienes 5 02 marine foods COOH Docosahexaenoic acid H3C wvww Eicosapentaenoic acid COOH. Prostaglandin G2 °2 O \A^Wv CH3 ° J H)H ^ PG I 2 TXA 2 PG I 3 (TXA3) V ^>ywv\ COOH * I V^V^ CH3 O Prostaglandin C13 Relativní procento různých mastných kyselin v potravě a změny způsobené průmyslovým zpracováním potravin 5 40r- 30 <0 20 10 Hunter-Gatherer Agricultural Industrial _________Total_Rrt____________ Saturated_________ L L 1 1 Mx10*yean) (-10,000 y«on) 1800 TIME (years) 1900 J 2000 Obsah mastných kyselin v tucích obilovin a luštěnin Tab. 24. Obsah mastných kyselin v tucích obilovin a luštěnin (Davídek a kol.t 1983) Mastná kyselina Počet C : dvoj. vazbám Obsah % z veškerých mastných kyselin Pšenice Žito Oves Rýže Sója Palmitová 16:0 14 - 17 2 - 6 10 13 - 16 7-10 Stearová 18:0 1 - 3 3 - 8 2 1 - 2 2 - 5 Olejová 18:1 20-45 18-35 59 42-52 22-30 Linolová E 18:2 40-50 48-61 31 29-40 50-60 Linolenová E 18:3 2 - 3 1 - 2 0 stopy 5 - 9 E = esenciální (nezbytné) Obsah mastných kyselin v rostlinných olejích Tab. 23. Obsah mastných kyselin v důležitých rostlinných olejích (Davidek a kol., 1983) Mastná kyselina Počet C : dvoj. vazbám Obsah % z veškerých mastných kyselin Sójový oíej Slunečnicový Olivový Podzem-nicový Repkový R. bezeruk. Myristová 14:2 0-0,2 0,1 -0,3 0-0,2 0,3 - 0,5 0,1 -0,3 0-2 Palmitová 16:0 7-10 3,5-7,5 11 - 14 6-12 2,5-4,2 4,0-5,2 Stearová 18:0 2 - 5 2,4-3,0 2-3 2,8-6,3 0,2-1,0 0,9-1,8 Arachová 20:0 0,2-1,0 0,5-0,7 0,1 -0,4 1,6-2,8 0,2 - 0,5 0,9-1,2 Palmitoolej. 16:1 0,0-0,5 0,2-1,0 0,2-0,6 0,9-2,4 0,1 - 1,3 0,2 - 0,4 Olejová 18:1 22-30 30-39 70-78 42-72 9,1 - 12,5 54-60 Ikosenová 20:1 0 0 0,1 -0,4 0 6.1 -9,5 0,3 - 3.8 Eruková 22:1(13) 0 0 0 0 45-64 0,3-0,6 * Linolová E 18:2 50-60 46-65 5-12 13-33 8,2-15,9 19-25 Linolenová E 18:3 5-9 0-0,8 0,2 - 0,8 0,5-5,0 5,1 -11,6 8-11 E = esenciální (nezbytné) 1 v našich podmínkách do 5 % Množství celkových a jednotlivých mastných kyselin (MK) a poměr n-3 a n-6 MK u vybraných druhů masa a ryb TABLE- 1 Amounts of total fat (fatty acids), ct-linolenic acid (oc-LNA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), linoleic acid (LA)h and arachidonic acid (AA) and ratios of n-3 to n-6 fatty acids in selected species of fish and in nieatJ n-3 Fatty acids n-6 ! •alty acids Total fat a-l.NA i:i>.\ dua LA A A n-3:n-6 Fatty acids f-kh tflOOg ' t ■■■ f 00 g t i>\\ Cod, Atlantic 0.7 IV 0.06(13.2} 0.17(34.4) "IV 0.02(4.6) 11.11 Haddock 0.6 IV 0.05(12.2) 0.10(24.4) 0.01 (2.4) 0.01 (2.4) 7 r.7 1 loniivi. Bailie 9.3 0.29 (3.5) 0.56 (6.7) 0.83 (9.9) 0.54 (6.5) 0.03 (0.4) 2.94 1 IciTiiVi. [\icilk 18 5 0.32(1.9) 1.03(6.2) 1.63(9.8) 0.43 (2.6) 0.07 (0.4) 5.88 ;la Mackerel, Atlantic 16.0 0.29 (2.0) 0.89 (6.2) 1.56(10.8) 0.30 (2.1} 0.07 (0.5) 7.14 Porch, all varieties 1 3 0.01 (1.6) 0.08 (8.7) 0.19(21.4) 0.02 (2.1} 0.05 (6.0) 4.00 Pike 0.7 0.01 (1.1) 0.04(7.6) 0.16(33.0) O.Ol (2.2) 0.02 (3.7) 7.14 Salmon, Atlantic 12.0 0.18(1.7) 0.49 (4.5) 1.33(12.3) 0.41 (3.8) 0.11 (1.0) 3.85 Salmon, Pacific 5.2 0.05(1.1) 0.63(13.5) 0.88 <18.9> 0.07(1.6} 0.03 (0.7) 16.67 Sardines, in tomato sauce 14.8 0.22(1.6) 1.24(8.8) 1.77(12.6) 0.22(1.6} 0.06 (0.4) 11.11 Trout, rainbow 9.6 0.15(1.7) 0.60(7.0} 1.76(20.4) 0.41 (4.8) 0.07 (0.8) 5.26 Tuna, in water 1.2 0.01 (1.6) 0.09(11.3} 0.16(19.4) O.Ol (1.6} 0.03 (3.2) 6.67 Meat Chicken, no skin .VI 0.02 (0.9) 0.01 (0.3) 0.01 (0.6) 0.30(12.2} 0.01 (0.5) 0.13 Beef, steak 8.8 0.03 (0.3) Tr Tr 0.18(2.1} 0.03 (0.4) 0.14 5 Pork, fillet 1.6 0.01 (0.5) Vi- 0.01 (0.4) 0.12(8.1) 0.01(0.5) 0.25 1 All values are*; percentage of total fatty acids in parentheses. Tr, trace (<0.005 g/100 g). The data for meat are from the Swedish National Food Administration Database; (152). treska sleď makře okoun štika losos pstruh kuřecí hovězí Celkové n-3 kyseliny vs. celkové n-6 kyseliny ve fosfolipidech v plasmě u 10 populací CO 3 ~š o 15 10 25 y = -0.507X + 26.274 r2 = 0.439 vy 30 35 Total cj6, % 40 45 Omega-3 PUFAs a kardiovaskularni onemocneni Fig 1 Greenland Inuit gutting a seal in the early 1900s. Their diet consisted largely of fish, whale, seal, and walrus, resulting in a high intake of omega 3 fatty acids. Copyright Arctic institute, used with permission from Leif Vanggaarrf, Arctic institute INCREASING AGE Arterial fatty streak Atherosclerotic plaque Plaque rupture and thrombosis Coronary arteries Carotid or basi liar arteries HEART ATTACK STROKE Figure 8 The interrelated pathologies of coronary heart disease and stroke (adapted from Sanders & Emery 2003). patienl-orienled research Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women with CAD Abstract Fish intake, eicosapentaenoic acid (EPA), doco ArjaT. Erkkiia,1** Nirupa r. Maiihan,+ David m. Hcrringic sahexaenoic acid (DHA), and in some cases ot-linolenic acid school of Public iicaith and ciimcai Nutrition* University of k- (ALA) have been associated with reduced risk of cardiovas- Nutrition Laboratory/ Joan Mayer United States Department of/ 111 rni * r- Center on Aging at Tufts University, Boston, MA; and Dcparuncr Clllar eVeiltS and death* The aSSOCiatlOll between 11-3 fatty Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC acids m plasma \ip[^S anc| the progression of COrOUarV arteiy atherosclerosis was assessed among women with established coronary artery disease (CAD)* A prospective cohort study involved postmenopausal women (n = 228) participating in the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial* Quantitative coronary angiography was performed at baseline and after 3*2 — 0*6 (mean ± SD) years* Women with plasma phospholipid (PL) DHA levels above the median, compared with below, exhibited less atherosclerosis progression, as expressed by decline in minimum coronary artery diameter (-0*04 ± 0*02 and -0*10 ± 0*02 mm, respectively; P = 0*007) or increase in percentage stenosis (1*34 ± 0*76% and 3*75 ± 0*74%, respectively; P = 0*006), and had fewer new lesions [2*0% (0*5-3*5%) of measured segments (95% confidence interval) and 4*2% (2*8-5*6%), respectively; P = 0*0091 after adjustments for cardiovascular risk factors* Similar results were observed for DHA in the triglycerides (TGs)* EPA and ALA in plasma lipids were not significantly associated with atherosclerosis progression*Efl Consistent with higher reported fish intake, higher levels of plasma TG and PL DHA are associated with less progression of coronary atherosclerosis in postmenopausal women with CAD*— Downloaded from brnj.corm on 19 December2O06 bmj com Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review Lee Hooper, Rachel L Thompson, Roger A Harrison, Carolyn D SummerbelL Andy R Ness; Helen J Moore, Helen V Worthington/Paul N Durrington: Julian P T Higgins, Nigel E Capps: Rudolph /VRiemersma, Shah B J Ebrahim and George Davey Smith 6/l//J2O06;332;752-760; originally published online 24 Mar 2006; doi: 10.1136/bmj.38755.366331.2F Updated information and services can be found at: http://bmj.com/cgi/content/full/332/7544/752 Systematic review of the effects of n-3 fatty acids in inflammatory bowel disease1-4 Catherine H Mac Lean, Walter A Mojica, Sydne J Newberr.', Jasiex Pencharz. Re mi Hase.nfeW Garland, Wenli Tit, Lara G Hi lion, lan M Gmlnek. Shatmor Rhodes. Puja Khoima, and Salh C Morron Reprod. Nutr. Dev. 44 (2004) 273-282 273 © INR A, EDP Sciences, 2004 DOT: 10.1051/rnd:70040^4 Review article Alteration of polyunsaturated fatty acid status and metabolism in health and disease Nicolas ZAMARIA* Labor a to ire de Biologic Medicale, 49 avenue de Versailles, 75016 Paiis, France Abstract - Essential polyunsaturated fatty acids (PUFA J cannot be synthesised in the body and must be ingested hy food, A balanced intake of both n-6 and n-3 PUFA is essential for good health. PUFA are the basic constituents of phospholipid membranes and determine cellular membrane fluidity and modulate enzyme activities, carriers and membrane receptors. They are also precursors of active metabolites known collectively as eicosanoids (prostagl and ins, prostacyclins, thromboxanes and leu-kotrienesj which regulate our cellular functions. Studies indicate that n-3 PUFA have ami-inflammatory, antithrombotic, antiarrhythmic actions and immuno-modulating properties. Erythrocyte fatty acid status is a reflection of dietary fat intake. It also explores PUFA metabolism and gives information about the integration of these fatty acids into cellular membranes. Thus, erythrocyte fatty acid analysis can detect PUFA insufficiencies and imbalances from the diet, but also metabolic abnormalities and lipid peroxidation. It can be helpful in the prevention and the control of chronic diseases in which PUFA alterations have been observed as coronary heart diseases, hypertension, cancer, diabetes, inflammatory and auto-immune disorders, atopic eczema, Alzheimer dementia, major depression, schizophrenia, multiple sclerosis, etc. Summary points Coronary heart disease is still the most common cause of death in the United Kingdom Omega 3 fatty acids from fish and fish oils can protect against coronary heart disease There is evidence to support the use offish ot fish oil supplements after myocardial infarction The mechanisms by which fish oils confer then benefits are not fully understood Unravelling these mechanisms may identify novel therapeutic targets and could help guide the development of future treatments for coronary heart disease Future trials may identify other patients who could benefit, such as those with stable angina, risk factors for coronary heart disease, or left ventricular dysfunction Box 1: Possible mechanisms of action of omega 3 fatty acids Antiarrhythmic Antithrombotic Antiatherosclerotic Ant i-inllammatory Improves endothelial function Lowers blood pressure Lowers triglyceride concentrations Box 2: Recommendations for intake of omega 3 fatty acid • Patients without documented coronary heart disease: Kal a variety ol (preferably oily) fish at least twice weekly Include oils and foods rich in a linolenic acid • Palients wilh documented coronary heart disease: Consume 1 g of eicosapentanoic and docosahexanoic acid daily, preferably from oily fish. Supplements could be considered in consul la lion wilh a doctor • Palients with hypertiiglyceridaemia: Take 2-4 g of eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid daily, provided as capsules under a doctor's care These are the recommendations of the American Hcarl Association.23 r Arch Neurol. 2006 Oct;63(10):1402-8. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Cederholm T, Basun H, Faxen-Irving G, Garlind A, Vedin I, Vessby B, Wahlund LO, Palmblad J. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Oct-Nov;75(4-5):299-308. Epub 2006 Sep 8. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder. Antalis CJ, Stevens LJ, Campbell M, Pazdro R, Ericson K, Burgess JR. Diabetologia. 2007 Feb;50(2):250-8. Epub 2006 Nov 21. Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on haematological and thrombogenic factors in type 2 diabetes. Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR, Neil HA. Br J Nutr. 2006 Jul;96(l): 182-90. The effect of docosahexaenoic acid and folic acid supplementation on placental apoptosis and proliferation. Klingler M, Blaschitz A, Campoy C, Cano A, Molloy AM, Scott JM, Dohr G, Demmelmair H, Koletzko B, Desoye G. Neurobiol Aging. 2006 Nov;27(ll): 1694-704. Epub 2005 Oct 26. Dietary intake of unsaturated fatty acids and age-related cognitive decline: a 8.5-year follow-up of the Italian Longitudinal Study on Aging. Solfrizzi V, Colacicco AM, D'Introno A, Capurso C, Torres F, Rizzo C, Capurso A, Panza F. J Melanoma growth is reduced in fat-1 transgenic mice: Impact of omega-6/omega-3 essential fatty acids Shuhua Kla*. Yjn Lu1", Jlngdong Wang*, Chengwel He*.. Song Hong*, Charles N. Serhan*. and Jlng K. Kang** ^Department of Medicine, Massachusetts Genera I Hctpltal, and Harvard Medical School, Boston, MA 0211 A: and center Tor Experimental Thera peutlcs aind Reperfuslon Injury, Brig ham and^omen^ Hospital, Harvard Medlcail School. Boston, rMA02115 An important nutrition-al question as to whether the ratio of omega-6 {n-6) to omega-3 {n-3) fatty acids plays a role in tumori-genesis remains to be clarified in well qualified experimental models, The recently engineered fat-1 mice,-which -cantonvert n-6 to n-3 fatty at ids and have a ba lanced ratio of n-6 to n-3 fatty at ids in their tissues and organs independent of diet, allow carefully controlled studies to be performed in the absence of potential confounding factors of diet and therefore are a useful model for elucidating the role of n-6/n-3 fatty ac id ratio in tuniorigenesiSi We implanted mouse melanoma B16 cells into transgenic and WT litterrnates and examined the incidence of tumor formation and tumor grov;th rate- The results showed a dramatic reduction of melanoma formation and gro-wth in fat-1 transgenic mice. The leve i of n-3 fatty acids and their metabolite prostaglandin (PGE^J were much higher (but the n-6/n-3 ratio is much lower) in the tumor and surrounding tissues of fat-1 mice than that of WT animals. The phosphatase and ten sin homologue deleted on the chromosome 10 {PTE N) gene was significantly up-regulated in the fat-l mice- In wtro experiments showed that addition of the n-3 fatty acid eicosapentaenoic acid or P^GE^ inhibited the growth of BIS-cell line and increased the expression of PTEN, -which could be partially attenuated by inhibition of PGEg production suggesting that PGE5 may act as an antitumor mediator These data demonstrate an anticancer (antimelanoma} effect of n-3 fatty acids through, at least in partr activation of PTEN pathway mediated by PGEg, Table 2 Fat in the diet (g fat/100 g food) c/s-PUFAp/IOOp Total fat MUFA g/IOOg g/IOOg n-3 n-6 Cod liver oil 99.9 44.60 24,40 3,50 Olive oil 99.9 7 3.00 0.70 7,50 ^getable oil (blended) 99.9 5 3.20 6.50 23.26 Margarine 84.4 19.92 1,29 8.33 Butter 82.2 18.48 1,41 2,27 Po(/unsaturated spread 68.5 15,12 0,16 33.40 Peanuts 46.0 22.03 0,35 12,75 Cheese (cheddar) 32.7 7,14 0.99 0,77 Chocolate (milk) 30.7 9.45 0.09 1,02 Biscuits (digestives) 20.3 7.37 0.09 1,86 Avocados 19.3 14,50 0.07 1,16 Cream (single) 19,1 4,54 0,1 1 0,49 Cakes (sponge) 16,7 5,51 0.31 0,81 Eggs 1 1,2 4.31 0.08 1,61 Chips 1 1,0 2.69 0.01 0,16 Lamb (raw, lean) 8.0 2.58 0,16 0,28 Oil-rich fish, e.g. salmon 7.8 3.23 1 .85 0,27 Beef (raw, lean) 4.3 1,76 0.07 0,17 Pork (raw, lean) 4,0 1.50 0.09 0,61 Whole milk 4,0 0.93 0.02 0,10 Chicken (white meat) 3.7 1 .58 0.13 0,60 Yogurt (whole milk) 3.0 0,71 0.05 0,07 White bread 1.9 0.25 0.04 0,62 Semi-skimmed milk 1,7 0.39 0,01 0,05 White fish, e.g. cod 0,7 0.08 0.26 0,02 Source: FSA (2002), MUFA mono unsaturated fatty acid; PUFA polyunsaturated fatty acid. Table I I Percentage contribution of the main sources of fat intake in the UK adult diet Total fat SFA trans-PUFA MUFA n-3 PUFA n-6 PUFA M F M F M F M F M F M F Cereals & cereal products 19 20 17 19 25 26 17 18 17 16 20 20 Milk & milk products 14 15 2? 25 15 16 9 1 1 4 4 2 3 Fat spreads 12 1 1 12 1 1 19 17 12 1 1 7 6 15 12 Meat & meat products 25 20 2C. 19 23 18 30 24 19 14 20 16 Fish & fish dishes 3 4 2 2 3 3 3 4 13 16 4 5 Potatoes & savoury snacks 10 10 7 7 7 6 1 1 12 17 16 1 3 1 3 Source: Henderson et ai. (2002), M. male: R female: MUFA monounsaturated fatty acid: PUFA, polyunsaturated fatty acid; SFA saturated fatty acid. Table 1 2 Percentage contribution of the main sources of fat intake in the diet of UK children Total fat SFA trans-PUFA MUFA n-3 PUFA n-6 PUFA B G B G B G B G B G B G Children aged A-10 years Cereals & cereal products 23 22 23 22 33 32 19 20 17 16 23 22 Milk & milk products 18 18 27 27 18 20 13 16 5 6 3 3 Fat spreads 9 10 8 8 12 13 8 8 7 7 18 18 Meat & meat products 17 17 15 15 14 14 22 20 15 15 16 16 Fish & fish dishes 2 2 1 1 2 2 2 2 5 7 3 3 Potatoes & savoury snacks 18 18 1 3 1 3 9 8 21 21 33 35 26 27 Children aged 1 1-18 years Cereals & cereal products 22 21 21 21 27 38 19 22 18 16 22 21 Milk & milk products 1 3 13 21 20 14 15 10 1 1 4 4 2 2 Fat spreads 9 9 7 8 12 13 8 7 6 6 15 15 Meat & meat products 22 19 21 18 19 16 26 20 17 15 18 16 Fish & fish dishes 2 2 1 1 1 1 2 1 5 5 2 2 Potatoes & savoury snacks 18 2\ 1 3 16 1 1 12 21 23 35 40' 27 31 Source: Gregory & Lowe (2000). B, boys; G, girls; MUFAP mono unsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid; SFA saturated fatty acid, Změny cholesterolu po působení různých typů MK c o 0.015 n 0.01 -0.005 -0 ío -0.005 - g -0.01 -I c ü -0.015 - -0.02 --0.025 - MU -As S F As □ HDL Cholesterol □ LDL Cholesterol Figure 9 Change in the concentration of HDL- and LDL cholesterol when I % energy as carbohydrate is replaced by that of n-6 PUFAsr MUFAs or SFAs (Clarke et at. 1997). HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; MUFA, monounsaturated fatty acid; PUFAf polyunsaturated fatty acid; SFA, saturated fatty acid. Kardiovaskulární onemocnění Key points: Unsaturated tatty acids and cardiovascular disease * CVD, characterised by hardening and narrowing of blood vessels and/or the development of blood clots, is one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide, * The precise mechanisms by which unsaturated fatty acids reduce CVD risk are as yet unclear. Numerous mechanisms whereby dietary fatty acids could influence the progression of CVD and its risk factors have been identified, These include effects on blood lipid levels, blood pressure, inflammatory response, arrhythmia and endothelial function, along with many other effects, both known and as yet undefined, * An elevated plasma LDL cholesterol concentration is a well-established risk factor for CVD. Replacing SFAs by either MUFAs or h-6 PUFAs reduces LDL cholesterol, thus reducing the risk of CVD. Unsaturated fatty acids, such as LA or MUFAs, also raise HDL cholesterol, which assists in the removal of TAGs from the bloodstream. So it is prudent to replace SFAs with a mix of n-6 PUFAs and MUFAs in order to ensure that an appropriate balance of fatty acids is consumed. * There is strong supportive, but not yet conclusive evidence that long chain PUFAs found in fish oils protect against fatal heart disease, and population-wide dietary recommendations have been made to support this. * Evidence is mounting on the role that the w-3 PUFA ALNA may play in preventing the progression of CVD, although it is currently unclear what, if any, association exists between ALNA intake and CVD risk. Key points: Unsaturated fatty acids and diabetes • Fatty acids have an effect on a number of different metabolic pathways, including those involved with glycaemic control, • Dietary recommendations for individuals with diabetes are to consume a low saturated fat diet because of the increased risk of developing CVD on diets high in SFAs+ • High-MUFA diets have been associated with improvements in glycaemic control. However, currently there is insufficient evidence to make dietary recommendations, Table 14 European Recommendations of the Diabetes Nutrition Study Group related to dietary fat Diabetes Saturated and trans-unsaturated fatty acids should provide under 10% total daily energy. A lower intake (/-3 PUFAs and MUFAs, may be associated with a reduced risk of developing certain cancers, including cancers of the colon, breast and prostate. • However, the level of evidence is not deemed sufficient by authoritative bodies, such as the WCRF, WHO and the Department of Health, to make any specific dietary recommendations on individual fatty acids and cancer risk. • Instead, it is prudent to eat a healthy balanced diet that contains plenty of fruit, vegetables and high-fibre, starchy foods, and to try to keep to a healthy weight. Vývoj plodu a novorozence Key points; Unsaturated fatty acids in fetal and infant development ■ It is important that pregnant women have an adequate supply of the long chain PUFAs before and throughout pregnancy to support normal growth, neurological development and cognitive function of the growing fetus. As n-6 PUFAs are more abundant in the diet, achieving an adequate intake is less problematic. * The PUFA status of the infant is highly correlated with that of the mother, * Increasing fish consumption beyond two servings of oil-rich fish per week or relying on fish oil supplementation is not appropriate during pregnancy due to the potential problems associated with heavy metal contamination of fish, or the high vitamin A levels in some fish oil supplements. * The increased requirements for DHA and A A during pregnancy and lactation will not be met solely by endogenous synthesis from ALNA and LA; dietary supply is also important. * Breastmilk is a source of DHA and AA? and PUFA-supplemented infant formulas are now available. * It is possible that the EFA status of the baby may affect visual acuity and cognitive performance during infancy, Key points: Unsaturated fatty acids and cognitive function and behaviour * Brain cells are especially rich in the long chain PUFAs DHA («-3) and A A This has led to the suggestion that dietary status of these long chain fatty acids might influence cognitive function and behaviour. * Research in this field is still in its early stages3 but there is a small amount of evidence to show improvements in cognitive function following fatty acid supplementation. • It has been suggested that plasma concentrations of individual or combinations of fatty acids may reflect the incidence of certain mental disorders. The relevance of this still needs to be confirmed. • Larger-scale, well-designed studies arc required to confirm whether there really is a significant improvement in behaviour when the diet is modified. Key points: Unsaturated fatty acids and public health * There is no legal requirement to include information about either total fat or the types of fatty acids on a food label+ However, if information is provided, legislation determines the format to be used+ * There is currently no specific legislation to control the use of health claims relating to the fatty acid content of foods. However, an EU Directive is expected imminently which will formally set down the criteria that a product will have to meet in order to make any nutrition or health claim, * The UK recommendations on fat intakes are in line with those around the world* However, as a population, we need to increase our consumption of long chain n-3 PUFAs and decrease SFA intakes. * Food technologists are looking at ways in which the fatty acid profile of a food can be modified in order to bring dietary improvements without requiring a major change in dietary habits, * Public health messages surrounding the optimum intakes of fatty acids must be clear and consistent to ensure that favourable change in the fatty acid profile of the UK diet occurs. Table I 6 Dietary guidelines relating to daily fat consumption (% of energy) USA and Canada Europe (EURODIET) FAO/WHO UK Fat 20-35 <30 J5 <35 n-3 PUFA 0.6-1.2 200 mg DHA/EPA 2 g ALNA LA : ALNA = 5:1-10:1 >0.2 (450 mg DHA/EPA) n-6 PUFA 5-10 4-8 4-10 >l Source: DH (1991); FAO (1994); FNB (2005); Kafetos & Codrington (1999); SACN/COT (2004). ALNA a-linolenic acid; DHA docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; LA linoleic acid; PUFA polyunsaturated fatty acid. 6 mo-old infant (adequate) 6 mo-old infant (optimal) Adult females Adult males Pregnant women Lactating women Elderly n □ 18:3n-3 ■ DHA 1 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2,6 g/day Figure 3. Recommended dietary intakes for n-3 fatty acids (g*day_1) throughout life. ELSEVIbR Available online ai www.sciencedifiect.-rorn ScienceDirect Clrira QiJinita Atta 111 (200ŮJ 1 — -R Invited critical review Omega-3 fatty acid effects on biochemical indices following cancer surgery SebasLiiin M. Slehr, Axel R. Heller * DepcsrOtĚíft ůf ^™.vlft*ivj'uifxv umí /jrtoT.Yj'ws Cam AA^Jum; F/m'i*r.\-j'jy Hax/růal Curl Gvxtsv Cam, J^w.^ť/i. í7ťj\irj_nj- Recti vtd 15 January 2(Ktt; íittived i*i ttvutd foňn 2J Ajwil 2fKK>: aúítpfcd 2ú Ajwil 2ůůf> Available ftňlbu; Ifi May 2(Ktt Abstract Epidémiu Logical studies have indicated that a hi ľ h intake o ŕ saturated tat and/or animal tat increases the risk ť f colon and hireasl cancer. Laboratory and clinical investigations have shown a reduced risk of colon caicmouenesis aňer alimentation with omei^a-.l tarty acids, as bound in fish oil. Mecnanism* accounting tor these anti-tumor effects are reduced Levels 4 :■ t" PGt/E: and inducihle NO synthase as we IL as an increased lipid peroxidation, or translation inhihilican with subsequent cell cycle arrest, ť'urtber, ome_Ľa-_^ eicosap-mtaenoic acid is capahle of down-reuulatinĽ. the production and effect of a number of mediator* «f cacbejcia, sixh as IL-1, TNF-alpha and prortsílysls-mdiiun^ taciijr. tn patients with advanced cancer, it is possihle to increase energy and protein intake via an enreral or parerjleral route, hut this seems to have little impact on progressive weight Luss. Visb oil administration improved patients conditions in cancer cachexia and during radio- and chemo therapy1, tn patients undergoin^; tumor resection surgery we observed iinpiovement of liver and pancreas hiochemical indices when ome_qa-_l ratty acids were administered. Tnis paper is a re=v Lew of" rctent developments in the field of nutrition in canter patients with emphasis on the acule phase respmse following Omega G Linoleic acid I Arachidonic acid Omega 3 a linolenic acid I Eicosapentanoic acid Cyclo-oxygenase Lipoxygenase 1 Omega 6 derived eicosanoids 2 series prostanoids TXAZ,PGE^PGI2 4 series leukotrtenes LTB4>LTC4-LTE4 Pro-inflammatory ■ Omega 3 derived eicosanoids 3 series prostanoids TXA3,PG£3,PGIS 5 series leukotrienes LTB51LTC5-LTE5 Anti-intlammatory Fig 4 Synthesis of eicosanoids from omega 6 and omega 3 fatty acids. Arachidonic acid and eicosapentanoic acid compete for the cyclo-oxygenase and lipoxygenase enzymes for conversion into eicosanoids. Those derived from arachidonic acid are pro-inflammatory and pro-aggregatory, whereas those derived from omega 3 fatty acids are anti-inflammatory and inhibit platelet aggregation Table 2 Content of omega 3 fatty acids of selected fish and seafood (adapted from the guidelines of the American Heart Association23) EPA+DHA content (g) Amount of fish (in g) per 1QQ g serving of fish (edible portion) required to provide 1 EPA+DHA Tuna (fresh) tum*k 0.28-1.51 66-357 Atlantic salmon losos 1.28-2.15 42.5-70.9 Mackerel makrela 0.4-1.85 54-250 Atlantic herring sled' 2.01 50 Rainbow trout pstruh duhovýl .15 87 Sardines sardinka 1.15-2 50-87 Halibut platyz 0.47-1.18 35-213 Tuna (canned) 0.31 323 Cod treska 0.28 357 Haddock 0.24 417 Catfish sumec 0.18 556 Flounder or sole mořský jazyko.49 204 Oyster ústřice 0.44 227 Shrimp krevety 0.32 313 Scallop mušle 0.2 500 Cod liver oil capsule tr. játra 0-19 5 0 maco r (P ran ova) 0.85 1 EPA=eicosapentanoic acid, DHA=docosahexanoic acid. Omega 3 content varies markedly depending on species, season, diet and packaging and cooking methods, and the figures above are therefore rough estimates. Additional educational resources Websites www.naLusda.gov/fnic/foodcomp/—USDA Nutrient Data Laboratory a database with online search function to find the omega 3 content of various foods \nnvibodstandai'ds.govuk/multimedia/pdfs/fsis40_2()03,p(li—Food Standards Agency UK, provides data on mercury content of various fish and advice on safe consumption for pregnant women and women of childbearing potential Reviews H11 FB? Will ell WC. Optimal diets for the prevention of coronary heart disease./AAM 2002;288:2569-78 Calder PC, Grimble R K Polyunsaturated fatty acids, inflammation and immunity. EurJ Clin Nutr 2002;56(suppl 3):S 14-9+ Davis BGS Ki is-Flhei ton PM. Achieving optimal essential fatty acid status in vegetarians: current knowledge and practical implications. Am J Clin Nutr 2()03;78(suppl 3):S640-6. American Journal of C finical Nutrition 2000;7l(suppl 1)—dedicated to fish oils and omega 3 fatty acids, Twenty articles covering a range of subjects from current intake and biological actions through to effects on a wide range of medical conditions. For patients Omega 3 Information Service. A wealth of well balanced information about omega 3 fatty acids; including their effects on medical conditions apart from coronary heart disease (www.omega-3info.corn/) British Nutrition Foundation. Charitable organisation promoting healthy eating through impartial interpretation of nutritional knowledge and advice (www.nutritiorLO rg.uk/) r Tuky z potravy ovlivňují počátek a rozvoj řady onemocnění včetně nádorových. Existují v zásadě dvě úrovně ovlivnění: změny složení mastných kyselin (MK) v buněčných membránách přímá kontrola procesů v jádře na úrovni transkripce genů n-3 a n-6 PUFA jsou metabolický i funkčně odlišné. Jejich rovnováha je důležitá pro homeostázu a normální vývoj. Zatímco proteiny jsou geneticky determinovány, složení buněčné membrány s ohledem na PUFAs je z velké části závislé na příjmu z potravy. Protože obsah MK v tucích z potravy je určující pro složení MK v membráně, je řada buněčných funkcí jako je aktivita membránových enzymů a přenašečů, vazba hormonů, mechanismy signálové transdukce atd. závislá na tucích přijímaných potravou. n-3 a n-6 PUFA mohou účinně a přímo řídit transkripci specifických genů (např. geny kódující lipogenní proteiny, delta desaturázy atd.). Tak může příznivý a nepříznivý účinek tuků na různé choroby zahrnovat kombinaci interaktivních regulačních mechanismů: akutní, rychlá a přímá regulace exprese genů dlouhodobá adaptivní modulace složení membrán, která může přímo ovlivnit příjem a přenos signálů hormonů, cytokinů, produkci eikosanoidů apod. Během průmyslové revoluce se drasticky poměr n-6:n-3 PUFA. V tzv. západní dietě je dnes místo 1:1 až 10-25:1. GENOMICS + PROTEOMICS = CYTOMICS LIPIDOMICS ■v ve vnitřního spektra lipidů v biologických systémech k popisu funkce a metabolismu jednotlivých lipidů. intrinsic factors body composition tissue turnover metabolic rate (at rest) age human genotype health status reproductive status diurnal cycle Metabolic status Extrinsic factors nutrients non-nutrients drugs physical activity microbiome mental status Figure 3 Intrinsic and extrinsic factors that affect the metabolic status of the human. The status of these can be measured using metabolomics. Goodacre R., J Nutr. SuppL, 2007 Gene-Nutrient Imbalance Energy expenditure Energy intake Physicat activity Whole grains Fruits Vegetables Soy protein Genetic Susceptibility (Polymorphisms) Figure 4. Certain genetic polymorphisms can shift the balance of energy intake and energy expenditure and thereby influence bioenergetics and obesity. Higher energy intakes, a low polyunsaturated-to-saturated fat ratio, insulin resistance, and a sedentary lifestyle leading to obesity are risk factors for chronic diseases, such as heart disease, diabetes, and cancer, depicted when the scale is sloping downward. The right side of the scale portrays lifestyle including physical activity and a diet rich in whole grains, fruits, vegetables, and soy protein, which are associated with less risk for obesity and chronic disease. Gene-nutrient imbalances may explain the morbidity and mortality associated with obesity. Trujillo E., J Amer Diet Assoc., 106, 2006 r n-3 (omega-3) VNMK ► n-3 VNMK jsou esenciálni a nemohou být syntetizovaný organizmem, jsou tedy získávány s potravou ► n-3 VNMK z potravy jsou inkorporovány do buněčných membrán všech tkání. Rozsah inkorporace závisí na příjmu potravou ► Obohacení membrán n-3 VNMK může modulovat funkce membránových proteinů, buněčné signálování a genovou expresi ► Konzumace doporučeného množství n-3 VNMK může vést ke zlepšení celkového zdravotního stavu populace PREVENCE Epidemiologické studie - snížená incidence nádorů (kolonu) v populacích konzumujících velké množství (ju-3 VNMK z mořské stravy Experimentální studie • cjo-3 VNMK inhibují karcinogeny-indukovanou karcinogenezi • redukují růst transplantovaných nádorů u laboratorních zvířat • snižují proliferaci a indukují apoptózu u nádorových buněk kolonu in vitro. Klinické studie - EPA a DHA inhibují proliferaci epiteliálních buněk kolonu u pacientů s adenomy a vysokým rizikem nádorového onemocnění TERAPIE Při chirurgických zákrocích predoperační perorální nebo pooperační enterální či parenterální dieta s co-3 VNMK zlepšuje postoperační zánětlivou a imunitní odpověď a snižuje infekci. Dieta s o)-3 VNMK zlepšuje nádorovou kachexii a kvalitu života Kombinace se štandartní terapií (chemoterapie, záření) • dieta s co-3 VNMK netoxický způsob zvýšení účinků terapie • samotné použití a)-3 VNMK užitečný přístup, jestliže je vyloučena toxická štandartní terapie. Prokázány změny ve složení a metabolismu lipidů!!!! ► v plazmě nádorových pacientů ► v nádorové tkáni a buňkách ve srovnání s nenádorovými Zejména snížení obsahu co-3 VNMK (DHA) ve srovnání s co-6 (kys. linolová a arachidonová) Integrovaný pohled na komplexní lipidové interakce, které určují výsledný tzv. LIPIDOM - lipidový profil jednotlivce. S protekcí určitých typů nádorů (např. prsu) spojen složený indikátor kombinující zvýšené mononenasycené MK a nízký poměr omega6/omega 3. Tento lipidom by se mohl stát templátem pro detekci rizika nádorů prsu ve vztahu k dietě. (Bougnoux P. et al, Diet, Cancer and Lipidome Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15, 2006) Transdukce signálů (kinázy, fosfatázy) Aktivace membrán, i vnitrobun. receptoru - tr. faktorů Složky lipidového metabolismu v buněčných signalizacích Mediatory a modulátory SIGNÁL (např. cytokiny) Exprese proteinů Exprese genů - mRNA n-3 PUFA LNA. DHA n-6 PUFA LA, AA Změny cytokinetiky Mimobuněčné podněty (cytokiny, hormony, polutanty, záření) MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY působení co-3 VNMK ► změny vlastností buněčných membrán (fluidita, lipidové rafty) ► suprese biosyntézy eikosanoidů odvozených od AA- změna imunitní odpovědi a modulace zánětu, proliferace, apoptózy, tvorby metastáz a angiogeneze ► ovlivnění signálové transdukce, aktivity transkripčních faktorů (NFkB, PPARy) a genové exprese - změny metabolismu, buněčného růstu a diferenciace ► změny metabolismu estrogenů - redukce estrogeny stimulovaného růstu ► zvýšená nebo snížená produkce volných radikálů (kyslíku, dusíku) ► mechanismy zahrnující citlivost k insulinu r Mechanismy potenciálních chemopreventivních účinků n-3 PUFAs ► mechanismy zahrnující změny biofyzikálních vlastností membrán (fluidita, rozložení lipidů, membránový potenciál atd ► suprese biosyntézy eikosanoidů odvozených od kys. arachidonové, což má za následek změněnou imunitní odpove'd, modulaci zánětu, buněčné proliferace, diferenciace, apoptózy, tvorby metastáz a angiogeneze ► ovlivnění aktivity transkripčních faktorů, exprese genů a signálové transdukce vedoucí ke změnám v metabolismu, růstu a diferenciaci ► změněný metabolismus estrogenů vedoucí k redukci estrogeny stimulovaného růstu buněk ► zvýšení nebo snížení tvorby volných radikálů a reaktivních metabolitů kyslíku ► mechanismy zahrnující citlivost k inzulínu membrane bilayer Phospholipase A2 o Prostaglandins Leukotrien es and Eicosanoids ▼ Eicosanoids Leukotrienes and series 1 Lipoxins series 4 series 2 series 3 Lipoxins series 5 i r i 9-HODE n-6 PUFAs Dietary LA - LA ^ Dietary GLA —+ GLA 13-HODE 1-series PGs, TXs - DGLA n-3 PUFAs Dietary u-LNA 15-LOX Dietary AA Efongas& u-LNA 18:4n-3 •J 20.4n-3 A A Mam bra ng Phospholipids PLA7 PLA? Dietary EPA Dietary DHA EPA -4-» DHA | 15-LOX | 12-LOX 5-LOX l 15-HPETE 12-HPETE I i PGD2 * ~ PGH2 —^PGI2 15-HETE 12-HETE 5-HETE LTA, COXs PGG2 15-LOX 12-LOX [ 15-LOX J s-hpete 5-hpepe 15d- PGJ, PGE2 PGF2„ TXA4 Lipoxins J TXBZ 12-HPEPE 15-HPEPE PGG, I I I LTAj 5-HEPE 12-HEPE 15-HEPE PGl3 + PGH3 —► PGD3 I / I \ Lipoxins TXA3 pGF3« pGEs 1 FIGURE 1, Overview of the metabolism of n—6 and n— 3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) into eicosanoids involved in inflammation and carcinogenesis. The names of these eicosanoids are shown in bold. LA, linoleic acid (18:2n—6); tz-LNA, ff-linolenic acid(l 8:3n—3); GLA, T^linolenicacidCl 8:3n—6); DGLA, dihomo-7-1inolenic acid (20:3n—6); AA, arachidonic acid (2G:4n—6}; EPA, eicosapentaenoic acid (20:5n—3); DHA, docosahexaenoic acid (22: fin—3 k PL\2, phosphohpase A2; LOXh lipoxygenase; COXs, cyclooxygcnascs ((.'OX-1 and COX-2); l5-[]l-"Tf-\ ] 5{S)-hydroxyeicosatetraenoic acid; 12-HETE, 12-hydroxy eicosatetraenoic acid; 5-HETE, 5-hydroxy eicosatetraenoic acid; HEPE, hydroxy eicosapentaenoic acid; HPETE, hydroperoxyeicosa-tetraenoic acid; HPEPE, hydroperoxyeicosapentaenoic acid; LTh leukorriene; HODE, hydroxyoetadecadienoic acid; PGh prostaglandin; TX, thromboxane. r Epidemiologické, klinické a laboratorní studie poukazují na důležitost množství a druhu konzumovaných tuků v etiologii a přežívání některých druhů nádorů (zvláště prsu, kolonu a prostaty). Zatímco nasycené mastné kyseliny mohou stimulovat iniciaci karcinogeneze, nenasycené mastné kyseliny mohou působit v promoční a progresivní fázi v dávkové závislosti. Epidemiologické studie předpokládají, že nízkotuková dieta v kombinaci s nenasyc. MK n-3:n-6 je 1:1 souvisí s nižší mortalitou nádoru prsu a kolonu. Některé tuky, zvláště s obsahem mononenasycených MK nebo n-3 MK nemají promoční účinky, i když jejich obsah v potravě je vysoký. Modely nádorů na zvířatech - indukované karcinogény nebo transplantované nádory. Výsledky ukazují, že n-3 MK snižují výskyt nádorů a snižují rychlost jejich růstu i velikost. Naopak u n-6 MK byl prokázán podpůrný účinek na tvorbu a vývoj nádorů. n-3 MK v dietě snižují tvorbu PGE2 a zabraňují nebo zpožďují tvorbu transpl. nádorů u lab. zvířat. Ve studiích s buňkami lidského nádoru prsu na nahých myších měly myši krmené n-3 tukovou dietou méně plicních metastáz, snížený obsah estrogenu a prolaktinu v séru, méně PGE v nádoru a redukovanou konc. m-RNA pro c-myc onkogen v buňkách nádorové tkáně. Úmrtí na nádory prsu (per 100 000) vs. konzumace ryb 30 25 15 10 - .NE •IR SZ* -SE • us • FG au *it *fr *cz PO *pl • 5w • NO •Fl »P0 5 .PH ' JA 2 3 4 Fish consumption (percent of calories) Figure L Breast cancer death rate (per 100,000} plotted vs. fish consumption (Vo of caloric intake). Poin/j include Australia (AS), Austria (AU), Belgium (BE), Bulgaria (BU)t Canada (CA)P Chile (CH), Czechoslovakia (CZ), Denmark (DE)> Federal Republic of Germany (FG)t Finland (Ft), France (FR), German Democratic Republic (GE), Greece (GR), Hong Kong (HK), Hungary (HUh Iceland (1C), Ireland (IR), Israel (IS), Italy (IT), Japan (JA), Netherlands (NE)T Norway (NO). New Zealand (NZ), Philippines (PH), Poland (PL), Portugal (PO), Romania (RO)T Sweden (SW)f Switzerland (SZ)> United Kingdom (UK), United States (US), Yugoslavia (YU). Cytotoxické účinky n-3 and n-6 EFA na nádorové a nenádorové buňky Účinky LA a OA na růst buněk nádoru prsu 0,00 0P50 1,00 1 SO 2.0O 2.50 Fig. I. The effects uf LA (O) and OA (•) on Growth of the M DA-MR 231 breast cancer cell line. The cells were counted after fi days. Culture was m serum-Tree medium cuntEiininE L±5 mg/ml of dciipidized HSA, and the J As were Lidded dissolved in ethanoh An c^ual volume of ethunol was added to the control wells. Points* mean values for triplicate wells; burs, 5EP Statistically significant differences in cell numbers unmpyrcd with those in the absence of FA addition are; ><(L05, "P- \ MB-231 breast cancer cell line l>\ RPA (•} und DHA fOj. fdfats, mean vaJues for triplicate wells: ban. St. CslJ number reduced sigftiflcaiuh compared whh control: 7* <: 0,05. "/* < 0.01. Nízké dávky DHA, ale ne EPA, suprimují bazálni a EGF-stimulovanou mitogenezi mesangiálních buněk BSA IOuM 5M* 100tiM B. 8000 - 6000 Ě 40Q0- 2000 1 BSA BSA (Basal) — 10liM 50nM IQO^M +EGF Fig 1. Low dose of DHA, but not EPA, suppresses basal and EGP-stimulated mitogenesis or MC MC were treaied with 10. 50. or 100 jumol/L BSA [hatched bars), DHA {black bars), or EPA Itss lhan control value: "P< 0.01 EFFECT OF DOCOSAHEXAENOIC ACID ALONE, OR IN COMBINATION WITH IRRADIATION, ON THE GROWTH OF Mia Pa Ca-2 CELLS 1200 i 0 " I l i ■ i i ii l T i T l I I 11J I y i i i i f 11 I I I I I I 111 .001 .01 .1 1 10 CONCENTRATION (uM) Účinky esculetinu na kumulativní výskyt prsních nádorů u krys krmených nízko- a vysokotukovou dietou 100 -, Weeks After Administration of DMBA Fig. 1. Effects of esculetin on the cumulative incidence of palpable mammary tumors in rats fed high-'or low-fat diet. O, high-fat; a, high-fat plus esculetin; • , low-fat; A, low-fat plus esculetin. TABLE I - AVERAGE FATTY ACID COMPOSITION OF ADIPOSE TISSUX ASPIRATES IS" THEEURAMIC STUDY CENTRES- Centre Number of male7*/ females Tatty acid (g-TOD g total fatty acids in the aspirate) n-6 Total ii-3 Fi^ ii-3 Saturated ejj-inono-iiusatiirated trans Helsinki 58/ 10.4 1 59 0.31 30.2 55 _3 1_20 Berlin 95/55 117 1.16 0.24 28.9 55.9 1_12 Edinburgh 41/ 12.4 1.16 0.14 34.2 48 9 1_92 Coleraine 199 12_9 0.99 0.21 29.4 53.1 1_79 Sarpsborg 93/ 13.1 1 88 0.39 28.6 53.1 1_83 Zurich 63/75 13.4 0.76 0.16 29.6 53.4 1.40 Mala ga 96/68 14.1 0.71 0.24 21.6 62.4 0.41 Granada 52/ 14.2 0.74 0.19 23.4 60.3 0_13 Moscow 93/ 14.8 0.99 0.22 29.2 52.3 1_32 Zeist 52/61 15.3 0.99 0.17 28.0 52.3 1_98 Jems alem 57/ 24.6 1.55 O.20 25.6 45.3 1_85 1 Adjusted for differences in laboratory methods and sex. FATTY ACIDS AMD CANCER RISK IN EUROPE 589 80 -i breast, r=0.22 (95%CI=-0.44 to 0.73) X colonfr=0.24 (95%CI=-0.43 to 0.74) prostate, r=-0.33i (95%CI= -0+78 to 0,34) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 n-6 fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 1 - Relationships between age-standardised cancer-incidence rate and adipose n-6 fatty acid status in 11 EURAMIC Study centres. Linear regression coefficients are +0.B2 per 1 g/100 g fatty acids for breast cancer (M,-)_ — 1.2 for prostate cancel' flx], "') and +0.3 for colon cancer (ft, --). From left to right: Helsinki, Berlin, Coleraine, Edinburgh, Sarpsborg, Zurich. Granada, Malaga, Moscow, Zeist and Jerusalem. 100-, 0 "I-1-1-J-1-1 40 45 50 55 60 65 cis-monounsaturated fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 2 - Relationship* between age-standardised cancer-incidence rate and adipose cis-mono-unsaturated fatty acid status in 11 EURAMIC Study centres. Linear regression coefficients are — 2.1 per 1 g/100 g fatty acids for breast cancer (■.-), —0.8 for prostate cancer (jx], ■■■) and —0.7 for colon cancer (H. —). From left to light: Jerusalem, Coleraine, Moscow. Zeist, Sarpsborg. Ztiricli. Edinburgh, Helsinki. Berlin, Malaga and Granada. 80-1 0 0.2 04 0.6 0.8 1 1.2 1,4 1.6 1.8 2 trans fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 3 - Relationships between age-standardised cancer-incidence rare and adipose trans fatty acid status in 11 EURAMIC Study centres. Linear regression coefficients are +19.3 per 1 g/100 g fatty acids for breast cancer (■.-\ +11.0 for prostate cancer ([x|_ ■■■) and +6.6 for colon cancer (0, —). From left to right: Malaga. Granada, Berlin, Helsinki. Moscow, Zurich, Edinburgh, Sarpsborg, Jerusalem, Coleraine and Zeist. OBEZITA A NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNI Nadváha a obezita ♦ zvyšuje riziko vývoje některých nádorů ♦ U pacientů s nádory ♦ zvyšuje pravděpodobnost návratu onemocnění a horšího přežití ♦ zvyšuje riziko výskytu komplikací po operaci (hojení, edémy, kardiovaskulární onemocnění, diabetes) Statisticky významná souvislost zejména u pacientů s nádory prsu, kolonu a prostaty. Mechanismy: Zvýšená indukce estrogenu a testosteronu, insulinu, insuline-like růstového faktoru, leptinu a dalších cytokinů v tukové tkáni Snížení imunitních funkcí a rozdíly ve stravovacích návycích a fyzické aktivitě u obézních a neobézních pacientů. Doporučení snížení váhy a fyzická aktivita Surgery Surgery + Surgery + radiation chemotherapy Treatment Figure 3: Total Physical Activity Betöre and Atter Diagnosis by Primary Treatment—The Health, Ealing, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 1,185). Estrone Estradiol -1-1-1-1-1 <22 22-25 25-27.5 27.5-30 > 30 Body mass index Figure 5: Estrone and Estradiol Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-1 IIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). _1 0.3- E 0.25- ■ 0.2- > 0.15- o c 0.1- 0 £ 0.05- o X o- < 22 22-25 25-27.5 27.5-30 Body mass index >30 Figure 6: Free Estradiol Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). 190 - O) / rs P trend = .0001 140 " "none —* o x on — < 22 22-25 25-27.5 27.5-30 >30 Body mass index Figure 7: Testosterone Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage OHM A breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). x H-1-1-1-1-1 < 22 22-25 25-27.5 27.5-30 > 30 Body mass index Figure 8: Free Testosterone Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). Estrone Estradiol -1-1-1-1-1 <22 22-25 25-27.5 27.5-30 > 30 Body mass index Figure 5: Estrone and Estradiol Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-1 IIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). 190 - O) / rs P trend = .0001 140 " "none —* o x on — < 22 22-25 25-27.5 27.5-30 >30 Body mass index Figure 7: Testosterone Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage OHM A breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). T On-1-1-1-1-1 < 22 22-25 25-27.5 27.5-30 > 30 Body mass index Figure 8: Free Testosterone Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). FACSCali 5 Průtoková (flow) cytometrie: jedna z hlavních používaných metodologií ciborcitory ytokinetics Institute of Biophysics, Brno Academy of Sciences Czech Republic Komplexní povaha biologických systému vyžaduje komplexní přístupy k jejich studiu studium na jednotlivých úrovních organizace systému CLaboratoř ytokinetiky ftiofyzikälní ústav AVČA, ftftNO Hlavní oblasti výzkumu, aborcitoř ytokinetiky Biofyzikálni ústav AVČft, BRNO jeho pojetí, organizace, struktura a výstupy experimentální základna REGULACE BUNĚČNÉ KINETIKY (PROLIFERACE, DIFERENCIACE A APOPTÓZY) na úrovni 1 - molekulární 2 - buněčné 3 - systémové (organismus, populace, ekosystém) VÝZKUMNÉ CÍL PRAKTICKÉ POPULACE NORMÁLNÍCH (NETRANSFORMOVANÝCH) BUNĚK „cell signalling" (cytokiny vs. eikosanoidy) POPULACE ITRANSFORMOVANÝCH BUNĚK Ä v oboroloř ytokinetiky niofyzikólnf ústav AVČA, AftNO r Výroba Výzkum (vývoj) Aplikovaný (cílený) Základní Snaha o naplnění cyklu a důsledky pro finanční zajištění ciborolor ^^^h ylokineliky fliefyzikólní úslov flVČIl, RRNO PŘEŽÍVÁNÍ ZVÍŘAT s nádorem (G:5:113) PO TERAPII S INHIBITORY CYKLOOXYGENÁZ Růst fibrosarkomovvch buněk G:5:113 in vivo v svnqenních myších ovlivněných nesteroidními protizánětlivými látkami. Pět dní po injekci buněk G:5:113 byla zvířata ovlivněna COX inhibitory a každý týden byla stanovena velikost tumoru. Nízké In vitro efekt nesteroidních protizánětlivých látek (inhibitorů COX) na proliferaci a viabilitu buněk G:5:113. Stanoveno po dvou dnech inkubace. A) Tumor size E o 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Ěr Control (n=20) D NDGA (n=18) •&......Escuietin (n=20) 5 6 weeks 120 100 B) Survival of mice 11 13 15 weeks Růst buněk G:5:113 in vivo v svnqenních myších a přežívání myší nesoucích tumor ovlivněných NDGA nebo esculetinem. Pět dní po injekci buněk G:5:113 byla zvířata ovlivněna LOX inhibitory a každý týden byla stanovena velikost tumoru, přežití zvířat bylo monitorováno každý den. Studium tumorigenicity buněk G:5:113 in vitro ovlivněných NDGA a eskuletinem. Buňky byly ovlivněny 48 h inhibitory LOX, poté byly přeneseny s.c. do syngenních myší a bez další terapie byly ponechány do konce experimentu. Velikost tumorů byla stanovována týdně. Významný efekt (LOX inhibitoru) NDGA a esculetinu na in vitro proliferaci buněk G:5:113 po 48 hodinovém působení. J I I OGy ^ lGy --- NDGA ESCUL Figure 4. 3H-thymidine incorporation (9c of nontreated control) in HS578T and U937 cells subjected to different treatment. The nonirradiated cells or cells irradiated with 1 or 5 Gy were cultivated in the presence of 25 ^/mol/1 NDGA. 25 /miol/1 ESCUL (inserts 3 a, b) or 50 ^mol/1 ESCUL or without the agents (---) for 72 h. Data are means ± S.E.M. for three independent experiments performed in six parallels. * p < 0.05: ** p < 0.01 significance of the interactive component FIGURE 5. Number of cells and proportion of cells in cell cycle phases as influenced by combined all-frans-retinoic acid (ATRA) and proadifen (PRO) during the experimental 24- to 96-h period. The points represent the means of 3-8 independent experiments supplied with standard errors (error bars). r DIETETICKÁ DOPORUČENI Zdraví a prevence chorob (nedostatek a nadbytek potravy, správná výživa) Terapeutické využití -nutriční farmakologie (adjuvantní terapie, „disease specific nutrition", nosiče léků Parenterální a enterální výživa J VYZNÁM SLOŽENI TUKU V PARENTERALNIVYZIVE PACIENTU LCT - "long chain" triglyceridy - z rostlinných olejů s vysokým obsahem PUFA (důležitý poměr n-3 : n-6) - regulační funkce, mohou zyšovat nebo snižovat např. produkci TNFa (kachektin) - prozámětlivý cytokin spojený s kachexií MCT - "short chain" triglyceridy - nasycené MK (6-12 uhlíků) - zdroj energie, působí proti supresi imunitních a fagocytárních funkcí u silně stresovaných pacientů. 1) Složení lipidových výživ ovlivňuje spektrum lipidů v plasmě i v buněčných membránách, přičemž metabolismus a obrat fosfolipidů v membránách transformovaných-nádorových buněk se zásadně liší od buněk netransformovaných-nenádorových. 2) Změny ve složení fosfolipidů membrán mění její vlastnosti (fluiditu, produkci volných reaktivních radikálů a biologicky aktivních metabolitů - eikosanoidů), což se dále odráží ve schopnosti příjmu a přenosu signálů důležitých regulačních molekul s následnými účinky na důležité biologické procesy jako jsou buněčný růst, diferenciace a apoptóza a dále funkce buněk imunitního systému 3) PUFAs a jejich metabolity mohou být důležitými regulátory genové exprese. Předpokládá se, že tyto látky jsou schopny ovlivňovat aktivitu transkripčních faktorů, které se pak váží na klíčové elementy spojené se specifickými geny. 4) Změny membrán a růstových vlastnosti nádorových buněk po působení PUFA mohou modulovat jejich citlivost k různým terapeutickým zásahům. 5) Inhibitory metabolismu AA, tj. produkce eikosanoidů, k nimž patří i řada běžně v klinice využívaných NSAID, mohou významným způsobem modulovat zmíněné procesy. r Složení a využití lÍDÍdovvch emulzí Směsi přírodních olejů (sojový -LCT, kokosový - MCT), emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy), izotonizační přísada (glycerol) Tukové částice podobné chilomikronům Parenterální výživa - emulze součást tzv. „all-in-one" vaků Funkce - zdroj energie a esenciálních MK Na základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využití jako farmaka r Trendy budoucího vývoje v oblasti lipidových výživ ♦ řešení stability emulzí, zejména otázky oxidačních procesů a lipidové Keroxidace, která je vážným problémem při podávání pacientům (zvláště novorozencům s ještě nevyvinutou antioxidační ochranou), změny vlastností lipidových emulzí v all-in-one vaku. S tím souvisí ♦ dodávání antioxidant - vitamínů, zejména tocopherolu (alpha) - otázky koncentrací (20-50 mg/l, ve vysokých konc. naopak prooxidační působení) ♦ snížení množství fytosterolů (vedlejší účinky) ♦ strukturované lipidy nebo specifická aditiva: SCFA, MCT, n-3 MK, rybí olej, olivový olej (kys. olejová, skvalen) ♦ vše směrováno na tzv. „disease specifíc nutrition" ♦ nosiče pro léčiva (hypnotika, cytostatika) J