Vrozené chromosomové aberace klinické příznaky PřF MU Renata Gaillyová Chromozomové aberace (CHA) • Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • vrozené CHA: • 20 – 50% všech početí • 50 – 60% abortů v trimestru • 0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • získané CHA: • onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky Typy vrozených chromosomových aberací • Numerické • Strukturální • Balancované • Nebalancované • Autosomů • Gonosomů Vznik VCA • 20% zděděné • 80% de novo Frekvence VCA • Živě narození 0,6% • Balancované 0,2% • Nebalancované 0,4% • SA 50% • Mrtvěrozené děti 11,1% • Novorozenci s VVV 15% • Nedonošení 2,5% Selekce anomálií – riziko SA • Normální plod 10-15% • VCA 93% • Downův syndrom 75% • Edwardsův, Patauův syndrom 95% • Turner syndrom až 99% • VCA strukturální balancované 16% • VCA strukturální nebalancované 86% Závislost VCA plodu na věku matky v % • Věk matky riziko VCA v % +21 vše • 20-24 pod 0,1 • 35 0,4 0,9 • 40 1,3 2,9 • 45 4,4 6,2 • 47 7,0 9,6 Možnosti cytogenetického vyšetření VCA • Prenatální • Postnatální Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA • buňky plodové vody • choriové klky • placenta • pupečníková krev • tkáně potracených plodů • periferní krev • vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) Indikace k postnatálnímu stanovení karyotypu 1. typický fenotyp 2. novorozenec s mnohočetnými VVV 3. neprospívajicí kojenec +/- stigmata 4. psychomotorická retardace+/-stigmata 5. anomalie genitálu 6. porucha pohlavního vývoje 7. sterilní a infertilní páry 8. dárci gamet Prenatální diagnostika VCA • Screeningové vyšetření (celoplošné) • biochemický screening I. trimestru, • biochemický screening II. trimestru • integrovaný a kombinovaný screening • screening UZ • Vyšetření cílené (invazivní) • CVS • AMC • Kordocentéza • Specializovaný UZ Biochemický screening • Biochemický screening I. trimestru • v 10.-13. týdnu těhotenství (t.g.) • Biochemický screening II. trimestru • 16-18. týdnu těhotesntví • Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu • Vyšetření dobrovolné – doporučené všem těhotným, hodnotí specialista Biochemický screening I. trimestr • 10.-13.t.g. dle UZ • PAPP-A, free beta hCG • UZ – nuchální projasnění (NT v mm), přítomnost-osifikace nosní kůstky (NB+/-) • Riziko M. Down (+21) • Výpočet individuálního rizika pro těhotenství – počítačový program • Hranice - riziko 1/250 – positivní screening • Hodnotí specialista Biochemický screening II. trimestr • 16.-18.t.g. dle UZ • M. Down (+21) • Syndrom Edwards (+18) • Rozštěpy neurální trubice NTD • syndrom Smith-Lemli-Opitz (AR) • Výpočet individuálního rizika pro těhotenství (počítačový program) -hodnotí specialista • 1/250 – positivní screening • Hraniční riziko 1/250-1/350 M. Down – BCH screening 16.-18. t.g. • Počítačové vyhodnocení-individuální riziko hranice 1 : 250 (až 1 : 350) • Kombinovaný, integrovaný screening Syndrom Edwards – BCH screening II. trim. • AFP – snížen • hCG – snížen • uE3 - snížen • Počítačové vyhodnocení – ind. riziko!!! • UZ – hypotrofie, VVV, atypické držení prstů, atypický profil obličeje…. BCH screening - jiné chromosomové aberace • zvýšená hodnota hCG ??? • patologie při UZ specializovaném vyšetření • atypický screening • Screening hodnotí vždy specialista • Nespolehlivé a nespecifické Prenatální biochemický screening • Individuální riziko • Hodnotí se počítačový výsledek • Zvýšené riziko = doporučení genetické konzutlace a dalšího upřesňujícího vyšetření • Ultrazvuk • Invazivní vyšetření UZ screening • 10-13.t.g. - délka těhotenství, počet plodů, srdeční akce, základní anatomie plodu, projasnění na krčku plodu NT, přítomnost nosní kůstky NB+/- k hodnocení riziko Downova syndromu u plodu) • 20.t.g. – poznatelné vrozené vývojové vady a nepřímé známky VCA, velikost plodu, množství plodové vody, srdeční akce • 21.t.g. – vrozené srdeční vady • Vyšetření by měl vždy provádět specialista Prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) • Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením • Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost • Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) Invazivní postupy • CVS – odběr choriových klků – po 10.t.g. • AMC – odběr plodové vody • Časná AMC – 12-14.t.g. • Klasická AMC 15-18.t.g. • Pozdní AMC • Kordocenteza – odběr fetální krve z pupečníku • Placentocenteza Důvody k odběru plodové vody • Positivní biochemický screening • Patologický ultrazvukový nález u plodu • Vyšší věk rodičů • Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů • Chromosomová aberace v rodině • Monogenně dědičné onemocnění v rodině (není základní karyotyp, ale DNA analýza cílená) Numerické VCA • Jiný počet než 46 chromosomů • Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 • Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 • Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • Turner syndrom - 45,X • Klinefelterův syndrom - 47,XXY M. Down, +21 • 1/800 novorozenců, 1/28 - SA • androtropie 3:2 • 75% plodů s trisomií 21 se potratí • 95%- prostá trisomie, 5% translokace • prenatálně – BCH screening, UZ NT, NB, VCC, diskrepance FL/BPP, VVV? • Postnatálně asi 1/3 srdeční vada, typicky A-V kanál, typická kraniofaciální dysmorfie, malá postava, PMR, příčná dlaň. rýha, hypotonie, časté infekce, ALL, další vrozené vývojové vady Downův syndrom (+21) • IQ 25-50 • malá zavalitá postava • kulatý obličej • mongoloidní oční štěrbiny • hypertelorismus • široký kořen nosu • kožní řasa na zátylku • malá ústa, velký jazyk • opičí rýhy HK • další Syndrom Edwards, + 18 • 1/5000 novorozenců, 1/45 SA • gynekotropie 4:1 • SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku • prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův sy (+18) • růstová retardace intrauterinní, hypotrofie • microcephalie • dolichocephalie • nízko posazené uši • micromandibula • atypické držení prstů • atypický tvar nohou • další závažné VVV Syndrom Patau (+13) • 1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA • 95% plodů se spont. potratí • většinou úmrtí do 1 roku • prenatálně UZ – vývoj. vady • postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom + 13 • oboustranný rozštěp rtu a patra • kožní defekty ve vlasaté části hlavy • vrozené vady mozku (holoprosencephalie) • micro-anophthalmia • hexadactilie • VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace • většinou mozaiky • +8 - syndrom Warkany • +9 - syndrom Réthoré Strukturální aberace • chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt • částečné-parciální delece • parciální trisomie • inverze, inzerce, duplikace…. Syndrom Wolf-Hirshorn,4p- • těžká mentální retardace, typická kraniofaciální dysmorfie - hypertelorismus, hruškovitý nos, kapří ústa, pre- a postnatální růstová retardace, neprospívání • další přidružené vývojové vady - srdeční, urogenitálního traktu... Syndrom Cri du chat, 5p- • anomálie hrtanu způsobuje typický pláč podobný kočičímu mňoukání (jen v kojeneckém věku) • nízká PH a PD, mentální retardace, malý vzrůst, neprospívání, měsíčkovitý drobný obličej, antimongoloidní postavení očních štěrbin, mikrocephalie • další VVV - končetin, VCC... Cri du chat (5p-) • 1:50 000 • typický křik novorozence • laryngomalacie • kulatá hlava • antimongolismus • epicanty • hypotonie • hypotrofie • další vývojové vady VCA - gonosomy • Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… • POZOR - 45,X/46,XY- malignita • Klinefelterův syndrom -47,XXY • 47,XXX • 47, XYY • ženy 46,XY, female • muži 46,XX, male Turnerův syndrom • 1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí • prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli • postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita • asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X • plod-hygroma colli, hydrops • nižší por.váha a délka • nízká vlasová hranice • lymfedémy • pterygia • cubiti valgi • stenosa aorty • VVV ledvin • štítovitý hrudník • laterálně uložené prsní bradavky • malý vzrůst • neplodnost Klinefelterův syndrom • Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie • PMR v max 5% • prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY • 1:670 • do puberty často bez nápadností • opožděná puberta • hypogenitalismus • aspermie, sterilita • ženské rozložení tuků • gynekomastie • chabé ochlupení Další gonosomální aberace • 47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • 47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • 48,XXXX a více X - stigmata, PMR 46,XX, male • většinou translokace Yp - často na X chromosom, může být kamkoli • klasickou cytogenetikou nelze tento malý úsek najít - nutno doplnit molekulárně cytogenetické metody (FISH) nebo DNA analýzu (SRY) • normální mužský fenotyp, rysy Kliefelterova syndromu, sterilita, reprodukční problémy 46,XY,female • Syndrom gonadální dysgenese - hypoplastická děloha a vagina většinou přítomny + dysgenetické gonády, amenorhea, ale po hormonální substituci mohou menstruovat! KARYOTYP! • fenotyp normální ženský • CAVE - malignita gonád (dříve-před 20 rokem) • Syndrom testikulární feminizace - většinou slepě zakončená hypoplastická vagina, gonády - testes - často zjištěno při operaci inq. hernie, amenorhea, sy androgen-insensitivity - mutace SRY genu – možná částečně DNA dg. • fenotyp normální ženský • CAVE - malignita gonád (později- po 20 roce) Prenatální diagnostika VCA • Screeningové vyšetření (celoplošné) • biochemický screening I. trimestru, • biochemický screening II. trimestru • integrovaný a kombinovaný screening • screening UZ • Vyšetření cílené (invazivní) • CVS • AMC • Kordocentéza • Specializovaný UZ