PŘÍČINY ÚMRTÍ V USA, 1997*
Muži x 103
Ženy x 103
Všechny příčiny 1154 1160
Srdeční choroby 357 370
Rakovina 281 258
Cerebrovaskulární ch. 62.6 97.2
* (Greenlee, 2000)
PŘÍČINY CHRONICKÝCH ONEMOCNĚNÍ
Životní styl jednotlivce je spojen s rizikem vzniku koronárních
srdečních chorob, mrtvice, rakoviny nebo diabetes typu II
Table 2.7 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Figure 11.2 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Table 2.6 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
HLAVNÍ PŘÍČINY ÚMRTÍ NANÁDOROVÁ
ONEMOCNĚNÍ V USA, 1999
Životní styl % z celk. počtu
Dieta s vysokým obsahem tuků a smažených jídel a s nízkým 35
obsahem nestravitelné vlákniny, zeleniny a čaje může vést ke
vzniku nádorů kolorekta, prsu, slinivky břišní, prostaty, vaječníků
a dělohy.
Dieta s vysokým obsahem soli a konzervovaných jídel a s nízkým 2-3
obsahem zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádoru žaludku.
Užívání tabáku může vést ke vzniku nádorů plic, hrtanu, ústní dutiny, 36
močového měchýře, ledvin, slinivky břišní nebo žaludku.
Tabák a alkohol mohou způsobit vznik nádorů úst, jícnu nebo slinivky 6
břišní.
Užívání alkoholu může vést ke vzniku nádorů jater nebo jícnu. 3
Sluneční záření a genetické faktory mohou způsobit vznik melanomů. 2
Nedostatek pohybu, sedavé zaměstnání a obezita mohou přispívat
k výskytu nádorových onemocnění.
Podobné faktory životního stylu mohou vést i ke vzniku kardiovaskulárních
chorob.
ÚMRTÍ NANÁDOROVÁONEMOCNĚNÍ V SOUVISLOSTI S VÝŽIVOU, 1997*
USA Ostatní
Muži Ženy Muži Ženy
x 102
x 102
x 102
x 102
Žaludek (sůl) # 7.6 5.4 3970 2300
Kolon (smažená jídla, tuky) 23.1 24.6 2220 2150
Rektum (smaž. jídla, tuky, alkohol) 4.7 3.9 2220 2150
Slinivka bř. (smaž. jídla, tuky) $ 13.7 14.5 900 780
Prs (smaž. jídla, tuky) § 0.4 40.8 - 3140
Děloha (obezita, tuky) - 6.5 - 420
Vaječníky (tuky) - 14 - 1010
Prostata (smaž. jídla, tuky) 31.9 - 1650 Játra
(mykotoxiny) || 10 5.3 3060 1210
* Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000 a Parkina et al., 1999.
# Také bakterie Helicobacter pylori .
$ Také kouření.
§ V USA především po menopauze.
|| Také nadměrný příjem etanolu a antigeny hepatitidy.
Strategie minimalizace rizikaStrategie minimalizace rizika
vzniku onemocněnívzniku onemocnění
Fyzická aktivita,Fyzická aktivita,
relaxace, „mír na duši“,relaxace, „mír na duši“,
snížení stresu,snížení stresu,
žádné kouření, správná výživažádné kouření, správná výživa
Zvýšený přísun kalorií (snížený výdej)Zvýšený přísun kalorií (snížený výdej)
Vysoký obsah tukůVysoký obsah tuků
Nerovnováha v lipidovém metabolismuNerovnováha v lipidovém metabolismu
Negenetické příčiny vznikuNegenetické příčiny vzniku
kardiovaskulárních akardiovaskulárních a
nádorových onemocněnínádorových onemocnění
hraje roli v karcinogenezi řadou různých mechanizmů.hraje roli v karcinogenezi řadou různých mechanizmů.
Je prokázáno, žeJe prokázáno, že vysoký příjem kalorií a tvorba tukových zásobvysoký příjem kalorií a tvorba tukových zásob je rizikovýmje rizikovým
faktorem.faktorem.
Příjem, absorpce a metabolismus velkého množství potravy vyžadujPříjem, absorpce a metabolismus velkého množství potravy vyžadujee oxidativníoxidativní
metabolismusmetabolismus a produkuje více reaktivních kyslíkových radikálů, které poškoza produkuje více reaktivních kyslíkových radikálů, které poškozujíují
DNA.DNA.
Ukázalo se, že příjem tuků, zejména živočišných zvyšuje riziko nUkázalo se, že příjem tuků, zejména živočišných zvyšuje riziko nádorů.ádorů.
EpidemiolEpidemiol. studie předpokládají. studie předpokládají pozitivní korelaci mezi příjmem tuků a nádory prsu,pozitivní korelaci mezi příjmem tuků a nádory prsu,
kolonu a prostatykolonu a prostaty..
Navzdory dlouhé historie studií tuků a nádorů, zůstává řada protNavzdory dlouhé historie studií tuků a nádorů, zůstává řada protikladů. Ukazuje se,ikladů. Ukazuje se,
žeže nejen kvantita, ale i kvalitanejen kvantita, ale i kvalita hraje důležitou roli a že se zde uplatňují i tukyhraje důležitou roli a že se zde uplatňují i tuky
rostlinné, zejménarostlinné, zejména vysoce nenasycené mastné kyseliny (vysoce nenasycené mastné kyseliny (PUFAsPUFAs)) -- nn--3, n3, n--6, olivový6, olivový
olej atd.olej atd.
Kyselina arachidonováKyselina arachidonová (20:4, n(20:4, n--6) je zdrojem6) je zdrojem eikosanoidůeikosanoidů (prostaglandiny,(prostaglandiny,
leukotrienyleukotrieny)) uplatňujících se u různých nádorů.uplatňujících se u různých nádorů.
EPA a DHA (nEPA a DHA (n--3)3) z rybích olejů inhibují AA metabolismus a mohou potlačovatz rybích olejů inhibují AA metabolismus a mohou potlačovat
karcinogenezi u exp. zvířat.karcinogenezi u exp. zvířat.
VÝŽIVAVÝŽIVA
VýživaVýživa –– prevence rakovinyprevence rakoviny
internet
publikace
osvěta
http://bestsyndication.com/MAINpages/special-features/health/cancer.htm
Rizikové faktory výživy pro hlavní typy nádorůRizikové faktory výživy pro hlavní typy nádorů
Typ nádoru Pravděpodobně Možná
Zvyšuje riziko Snižuje riziko Zvyšuje riziko Snižuje riziko
Tlustého střeva Červené maso Zelenina Alkohol Folát
Zpracované maso Vláknina Tuk
Prsu Alkohol Zelenina Ovoce
Červené maso Fyto-estrogeny
Opečené maso
Plic Alkohol Ovoce a zelenina
Maso
Žaludku Sůl Ovoce a zelenina Karotenoidy
Nakládané a Vitamín C
konzervované jídlo
Prostaty Vitamín E (Červené) maso Zelenina
Tuk
Děložního čípku Ovoce a zelenina Folát
Vitamín C Vitamín A
Jícen Alkohol Ovoce a zelenina
Slinivka břišní Červené maso Ovoce a zelenina
Vitamín C
Vláknina
Krve Ovoce a zelenina
Jater Alkohol
ŽŽivotní styl a další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorůivotní styl a další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorů
Typ nádoru Zvýšení rizika Snížení rizika
Tlustého střeva a rekta Adenomatózní polypy, zánět střeva, obezita (muži) Fyzická aktivita
Prsu Brzká první menstruace, pozdní menopauza, první těhotenství Fyzická aktivita
v pozdním věku, vysoký vzrůst, obezita (po menopauze)
Plic Kouření, profesní zátěž Fyzická aktivita
Žaludku Infekce Helicobacterem pylori
Děložního čípku Lidský papillomavirus, kouření
Dělohy Expozice estrogenu, obezita
Jícnu Kouření, gastro-esophagální reflux (Barrettův jícen)
Slinivky břišní Kouření
Krve Kouření, profesní zátěž, schistosomální infekce
Vaječníků Dlouhodobé užívání orální
hormonální antikoncepce
Rady pro snížení rizika vzniku nádorůRady pro snížení rizika vzniku nádorů
Rady pro snížení rizika vzniku nádorů:
Nekuřte
Pravidelně cvičte
Nebuďte sexuálně promiskuitní
Vyvarujte se dlouhému pobytu na přímém slunci
Vyvarujte se rizika hepatitidy B a C
Složky potravy ovlivňující genetické a epigenetické děje v organSložky potravy ovlivňující genetické a epigenetické děje v organismuismu
Genetické polymorfismy posouvají rovnováhu mezi příjmem a výdejeGenetické polymorfismy posouvají rovnováhu mezi příjmem a výdejem energie. Vyšší příjem energie,m energie. Vyšší příjem energie,
nízký poměr nenasycené/nasycené tuky, inzulinová resistence, a snízký poměr nenasycené/nasycené tuky, inzulinová resistence, a sedavý životní styl jsou rizikovýmiedavý životní styl jsou rizikovými
faktory vedoucími k obezitě a chronickým onemocněním (srdeční cfaktory vedoucími k obezitě a chronickým onemocněním (srdeční choroby, diabetes a nádory). To jehoroby, diabetes a nádory). To je
vyvažovánovyvažováno fyzfyz. aktivitou a dietou bohatou na celá zrna, ovoce, zeleninu,. aktivitou a dietou bohatou na celá zrna, ovoce, zeleninu, sojusoju atd., která snižuje rizikoatd., která snižuje riziko
těchto chorob. (těchto chorob. (Trujillo E., J Amer Diet Assoc., 106, 2006)
Nerovnováha mezi příjmem a výdejem energie ve vztahuNerovnováha mezi příjmem a výdejem energie ve vztahu
k obezitě a chronickým onemocněnímk obezitě a chronickým onemocněním
Trujillo E., J Amer Diet Assoc., 106, 2006
GENOMICS + PROTEOMICS = CYTOMICSGENOMICS + PROTEOMICS = CYTOMICS
METABOLOMICSMETABOLOMICS
LIPIDOMICSLIPIDOMICS
vědecké směry od mapování vnitřního
spektra lipidů v biologických
systémech k popisu funkce a
metabolismu jednotlivých lipidů.
Trujillo E., J Amer Diet Assoc., 106, 2006
OMICS, farmakogenomika, nutrigenomika
Trujillo E., J Amer Diet Assoc., 106, 2006
Goodacre R., J Nutr. Suppl., 2007
ETIOLOGIEETIOLOGIE –– studium původu a příčin nemocístudium původu a příčin nemocí
►► experimentální studieexperimentální studie in vitroin vitro –– cílené studie na úrovni buněčné acílené studie na úrovni buněčné a
molekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologimolekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologie)e)
►► experimentální studieexperimentální studie inin vivovivo –– cílené studie na laboratorních zvířatechcílené studie na laboratorních zvířatech
►►klinické studieklinické studie –– cílenécílené studie na pacientech i na zdravých jedincích,studie na pacientech i na zdravých jedincích,
retrospektivní studieretrospektivní studie
►►epidemiologické studieepidemiologické studie –– údaje zúdaje z vybraných populací, vztahy mezi životnímvybraných populací, vztahy mezi životním
stylem a výskytem onemocněnístylem a výskytem onemocnění
►►migrační studiemigrační studie -- důležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorůdůležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorů
prostředíprostředí
TYPY STUDIÍ ÚLOHY RŮZNÝCH FAKTORŮ VTYPY STUDIÍ ÚLOHY RŮZNÝCH FAKTORŮ V ETIOLOGII ONEMOCNĚNÍETIOLOGII ONEMOCNĚNÍ
LIPIDY (LIPIDY (liposlipos, tuk), tuk)
Látky biologického původu rozpustné vLátky biologického původu rozpustné v orgorg. rozpouštědlech,. rozpouštědlech,
částečně rozpustné nebo nerozpustné ve vodě.částečně rozpustné nebo nerozpustné ve vodě.
Tuky, oleje, některé vitamíny, hormony a nebílkovinné složkyTuky, oleje, některé vitamíny, hormony a nebílkovinné složky
membrán.membrán.
ZatímcoZatímco proteiny jsou geneticky determinoványproteiny jsou geneticky determinovány,, složení lipidůsložení lipidů
v organismu jev organismu je ovlivňováno příjmem z potravyovlivňováno příjmem z potravy
Mastné kyselinyMastné kyseliny –– karboxylové kyseliny s dlouhýmikarboxylové kyseliny s dlouhými
uhlovodíkovými řetězci.uhlovodíkovými řetězci.
V přírodě většinou v esterifikované formě.V přírodě většinou v esterifikované formě.
Ve vyšších rostlinách a živočiších převládají MK s 16 a 18 CVe vyšších rostlinách a živočiších převládají MK s 16 a 18 C
(palmitová, olejová,(palmitová, olejová, linoloválinolová, stearová), stearová)
Více než polovina rostlinných a živočišných MK jsouVíce než polovina rostlinných a živočišných MK jsou
nenasycenénenasycené
živočišné aživočišné a rostlinnérostlinné
►► s krátkým řetězcems krátkým řetězcem –– 66--12 C (SCFA)12 C (SCFA)
kyskys. máselná,propionová. máselná,propionová
►► nasycenénasycené –– 12 a více C12 a více C
kyskys. palmitová, stearová. palmitová, stearová
►► mononenasycenémononenasycené –– 16 a 18 C, 1 dvojná vazba16 a 18 C, 1 dvojná vazba
kyskys.. palmitoolejovápalmitoolejová, olejová, olejová
►► polynenasycené (PUFA)polynenasycené (PUFA) –– 18 a více C, 2 a více18 a více C, 2 a více
dvojných vazebdvojných vazeb
kyskys linoleová, alfalinoleová, alfa--linolenoválinolenová –– esenciální MKesenciální MK
Mastné kyseliny
Zdroje tukůZdroje tuků
VÍCE, NEŽLI JEN ZDROJ ENERGIE!!!!VÍCE, NEŽLI JEN ZDROJ ENERGIE!!!!
 strukturální a regulační úlohastrukturální a regulační úloha
 dopad na fyziologické funkce organizmudopad na fyziologické funkce organizmu
►► úúččinky na imunitninky na imunitníí systsystéémm
►► regulace proliferace, diferenciace a apoptózyregulace proliferace, diferenciace a apoptózy
►► úloha v karcinogeneziúloha v karcinogenezi
(etiologie nádorů tlustého střeva, prostaty, prsu)(etiologie nádorů tlustého střeva, prostaty, prsu)
LIPIDOVÉ SLOŽKY VÝŽIVYLIPIDOVÉ SLOŽKY VÝŽIVY
of
Kromě nutričního účinku hrají lipidy strukturální a regulačníKromě nutričního účinku hrají lipidy strukturální a regulační
úlohu súlohu s významným dopadem na fyziologické funkce organismuvýznamným dopadem na fyziologické funkce organismu aa
představují tedy mnohem více, nežli jenom zdroj energie.představují tedy mnohem více, nežli jenom zdroj energie.
Spolu sSpolu s cytokinycytokiny a hormonya hormony fungují jakofungují jako
intraintra-- i intercelulárníi intercelulární mediátorymediátory a modulátory buněčné signalizační sítěa modulátory buněčné signalizační sítě
Poměr obsahuPoměr obsahu ωω--6 a ω6 a ω--3 esenciálních vysoce nenasycených mastných3 esenciálních vysoce nenasycených mastných
kyselin (kyselin (VNMKVNMK)) ovlivňujeovlivňuje
vlastnosti membránvlastnosti membrán, zejména jejich fluiditu a produkci látek, zejména jejich fluiditu a produkci látek
vznikajících hydrolýzou membránových fosfolipidů.vznikajících hydrolýzou membránových fosfolipidů.
Tyto změny pak ovlivňujíTyto změny pak ovlivňují vazbuvazbu cytokinůcytokinů, aktivitu receptorů i funkci, aktivitu receptorů i funkci
na membránu vázaných signálních molekulna membránu vázaných signálních molekul (G proteinů,(G proteinů, fosfolipázfosfolipáz
atd.).atd.).
ImbalanceImbalance vv lipidovém metabolismu hraje roli u mnohalipidovém metabolismu hraje roli u mnoha
závažných onemocněnízávažných onemocnění
Vysoká hladina cholesterolu je spojena sVysoká hladina cholesterolu je spojena s kardiovaskulárnímikardiovaskulárními
chorobamichorobami, které jsou nejčastější příčinou úmrtí v, které jsou nejčastější příčinou úmrtí v populaci.populaci.
Lipidy produkované buňkami imunitního systému jsou zahrnutyLipidy produkované buňkami imunitního systému jsou zahrnuty
vv zánětlivých onemocněníchzánětlivých onemocněních jako je revmatoidní artritida, sepse,jako je revmatoidní artritida, sepse,
astma, zánětlivé onemocnění střeva.astma, zánětlivé onemocnění střeva.
Lipidy hrají úlohu také vLipidy hrají úlohu také v Alzheimerově nemociAlzheimerově nemoci
aa nádorových onemocněníchnádorových onemocněních..
ZDRAVÍZDRAVÍ -- VÝŽIVAVÝŽIVA –– LIPIDYLIPIDY
Relativní procento různých mastných kyselin v potravě a změnyRelativní procento různých mastných kyselin v potravě a změny
způsoběnézpůsoběné průmyslovým zpracováním potravinprůmyslovým zpracováním potravin
Mastná kyselina
Phospholipid structure and the orientation of
phospholipids in membrane
VYSOCE NENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINYVYSOCE NENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINY
((PolyunsaturatedPolyunsaturated fattyfatty acidsacids -- PUFAsPUFAs)) -- mastné kyseliny s 2 i více dvojnými vazbami.mastné kyseliny s 2 i více dvojnými vazbami.
Jsou tři hlavní skupinyJsou tři hlavní skupiny PUFAsPUFAs: n: n--3 (omega3 (omega--3), n3), n--6 a n6 a n--9, podle polohy dvojné vazby9, podle polohy dvojné vazby
nejbližší ke koncovémunejbližší ke koncovému metylovanémumetylovanému uhlíku. Tyto jsou metabolizovány stejnýmuhlíku. Tyto jsou metabolizovány stejným
způsobem alternativnímizpůsobem alternativními desaturačnímidesaturačními a elongačními enzymy.a elongačními enzymy.
NOMENKLATURANOMENKLATURA::
Např. kyselina arachidonová, 20:4, nNapř. kyselina arachidonová, 20:4, n--66
2020 -- počet uhlíkůpočet uhlíků
44 -- počet konjugovaných dvojných vazebpočet konjugovaných dvojných vazeb
nn--66 -- poloha první dvojné vazby odpoloha první dvojné vazby od metylovanéhometylovaného konce molekulykonce molekuly
Téměř všechnyTéměř všechny dvojné vazbydvojné vazby jsou ve víceméně stabilníjsou ve víceméně stabilní ciscis -- konfiguracikonfiguraci..
Živočichové nedovedou syntetizovat nŽivočichové nedovedou syntetizovat n--3 a n3 a n--66 PUFAsPUFAs de novode novo ani nedovedou přeměnitani nedovedou přeměnit
jednu sérii v druhou. Tytojednu sérii v druhou. Tyto PUFAsPUFAs jsou životně důležité jako složka všech membrán ajsou životně důležité jako složka všech membrán a
permeabilní bariéry pokožky a jakopermeabilní bariéry pokožky a jako prekursoryprekursory eikosanoidůeikosanoidů a s nimi souvisejících látek,a s nimi souvisejících látek,
které hrají důležitou regulační úlohu ve tkáních.které hrají důležitou regulační úlohu ve tkáních.
Protože nemohou být de novo syntetizovány a jsou tak důležité jsProtože nemohou být de novo syntetizovány a jsou tak důležité jsou nazýványou nazývány
ESENCIÁLNÍ MASTNÉ KYSELINYESENCIÁLNÍ MASTNÉ KYSELINY a musí být obsaženy v potravě podobně jakoa musí být obsaženy v potravě podobně jako
vitamíny.vitamíny.
Zdrojem jsou rostlinné tuky (nZdrojem jsou rostlinné tuky (n--6 PUFA) a rybí tuk (n6 PUFA) a rybí tuk (n--3 PUFA)3 PUFA)
KysKys.. linoloválinolová (18:2,(18:2, ωω--66))
kyselina arachidonovákyselina arachidonová (AA, 20:4), rostlinné oleje(AA, 20:4), rostlinné oleje
zdrojzdroj eikosanoidůeikosanoidů (prostaglandiny,(prostaglandiny, leukotrienyleukotrieny)) význam uvýznam u
různých nádorů.různých nádorů.
V experimentálních systémech častoV experimentálních systémech často podpůrný účinek propodpůrný účinek pro
vznik a rozvoj nádorůvznik a rozvoj nádorů
KysKys. alfa. alfa--linolenoválinolenová (18:3,(18:3, ωω--33))
kyskys.. eikosapentaenováeikosapentaenová (20:5) a(20:5) a dokosahexaenovádokosahexaenová (22:6)(22:6)
z rybích a některých rostl. olejů (pupalka, len, rakytník)z rybích a některých rostl. olejů (pupalka, len, rakytník)
V experimentálních systémech častoV experimentálních systémech často inhibiční účinek proinhibiční účinek pro
vznik a rozvoj nádorůvznik a rozvoj nádorů
DDůůleležžitý je pomitý je poměěrr nn--3:3: nn--66 VNVNMK!!!MK!!!
Struktura výchozích esenciálních mastných kyselinStruktura výchozích esenciálních mastných kyselin
linoleové alinoleové a --linolenovélinolenové
rostl.olejerostl.oleje
rybí olejerybí oleje
VYSOCE NENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINY (VNMK)VYSOCE NENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINY (VNMK)
((PolyunsaturatedPolyunsaturated fattyfatty acidsacids -- PUFAsPUFAs)) -- mastné kyseliny s 2 i více dvojnýmimastné kyseliny s 2 i více dvojnými
vazbami.vazbami. EsenciálníEsenciální prekurzorovéprekurzorové kyseliny řadykyseliny řady ωω--6 a6 a ωω --33
Původ nPůvod n--33 andand nn--6 nenasycených mastných kyselin, biosyntéza6 nenasycených mastných kyselin, biosyntéza
eikosanoidůeikosanoidů zz kyskys. arachidonové a. arachidonové a eikosapentaenovéeikosapentaenové
Účinky dietetické hladiny alfaÚčinky dietetické hladiny alfa--linolenovélinolenové kyseliny na obsah jejíchkyseliny na obsah jejích
metabolitů v jaterních lipidechmetabolitů v jaterních lipidech
PREVENCEPREVENCE TERAPIETERAPIE
Epidemiologické studieEpidemiologické studie –– sníženásnížená
incidence nádorů (kolonu) vincidence nádorů (kolonu) v
populacích konzumujících velképopulacích konzumujících velké
množstvímnožství ωω--3 VNMK z mořské3 VNMK z mořské
stravystravy
Experimentální studieExperimentální studie
●● ωω--3 VNMK inhibují karcinogeny3 VNMK inhibují karcinogeny--
indukovanou karcinogeneziindukovanou karcinogenezi
●● redukují růst transplantovanýchredukují růst transplantovaných
nádorů u laboratorních zvířatnádorů u laboratorních zvířat
●● snižují proliferaci a indukujísnižují proliferaci a indukují
apoptózuapoptózu u nádorových buněku nádorových buněk
kolonukolonu in vitroin vitro..
Klinické studieKlinické studie –– EPA a DHAEPA a DHA
inhibují proliferaci epiteliálníchinhibují proliferaci epiteliálních
buněk kolonu u pacientů s adenomybuněk kolonu u pacientů s adenomy
a vysokým rizikem nádorovéhoa vysokým rizikem nádorového
onemocněníonemocnění
PřiPři chirurgických zákrocíchchirurgických zákrocích
předoperační perorální nebopředoperační perorální nebo
pooperační enterální či parenterálnípooperační enterální či parenterální
dieta sdieta s ωω--3 VNMK zlepšuje3 VNMK zlepšuje
postoperační zánětlivou a imunitnípostoperační zánětlivou a imunitní
odpověď a snižuje infekci.odpověď a snižuje infekci.
Dieta sDieta s ωω--3 VNMK zlepšuje3 VNMK zlepšuje
nádorovou kachexii a kvalitu životanádorovou kachexii a kvalitu života
Kombinace seKombinace se standartnístandartní terapiíterapií
(chemoterapie, záření)(chemoterapie, záření)
●● dieta sdieta s ωω--3 VNMK netoxický způsob3 VNMK netoxický způsob
zvýšení účinků terapiezvýšení účinků terapie
●● samotné použitísamotné použití ωω--3 VNMK3 VNMK
užitečný přístup, jestliže je vyloučenaužitečný přístup, jestliže je vyloučena
toxickátoxická standartnístandartní terapie.terapie.
Prokázány změny ve složení a metabolismu lipidů!!!!Prokázány změny ve složení a metabolismu lipidů!!!!
►► v plazmě nádorových pacientův plazmě nádorových pacientů
►► v nádorové tkáni a buňkách ve srovnání s nenádorovýmiv nádorové tkáni a buňkách ve srovnání s nenádorovými
Zejména snížení obsahuZejména snížení obsahu ωω--3 VNMK (DHA) ve srovn3 VNMK (DHA) ve srovnáánníí ss ωω--6 (6 (kyskys..
linolovlinolováá a arachidonova arachidonováá))
IIntegrovaný pohled na komplexníntegrovaný pohled na komplexní lipidovélipidové interakceinterakce,, kterékteré určujíurčují
výslednývýsledný tzvtzv.. LIPIDOMLIPIDOM –– lipidovýlipidový profilprofil jednotlivcejednotlivce..
SS protekcí určitých typů nádorů (např. prsu) spojen složený indikprotekcí určitých typů nádorů (např. prsu) spojen složený indikátorátor
kombinující zvýšenékombinující zvýšené mononenasycenémononenasycené MK aMK a nízkýnízký poměrpoměr omega6/omega 3.omega6/omega 3.
TentoTento lipidomlipidom by seby se mohlmohl státstát templátemtemplátem propro detekcidetekci rizikarizika nádorůnádorů prsuprsu veve
vztahuvztahu kk dietědietě..
((BougnouxBougnoux P.P. etet alal, Diet,, Diet, CancerCancer andand LipidomeLipidome
CancerCancer EpidemiolEpidemiol BiomarkersBiomarkers PrevPrev 15, 2006)15, 2006)
Patologické změny v produkci a funkciPatologické změny v produkci a funkci cytokinůcytokinů aa
eikosanoidůeikosanoidů přispívají k rozvoji nádorových onemocněnípřispívají k rozvoji nádorových onemocnění
zejména ovlivněním imunitního systému a buněčné kinetikyzejména ovlivněním imunitního systému a buněčné kinetiky
Metabolismus a obrat fosfolipidů v membránách
i oxidativní metabolismus nádorových buněk se zásadně
liší od buněk nenádorových.
Nádorové buňky kolonu vykazují:Nádorové buňky kolonu vykazují:
 změny ve spektru a koncentraci VNMK ve srovnání s normální tkánízměny ve spektru a koncentraci VNMK ve srovnání s normální tkání
 zvýšenou periferní utilizaci VNMK zzvýšenou periferní utilizaci VNMK z potravypotravy
 změny v oxidativním metabolismu a antioxidační ochranězměny v oxidativním metabolismu a antioxidační ochraně
 zvýšenou aktivitu enzymů metabolismuzvýšenou aktivitu enzymů metabolismu kyskys. arachidonové (COX2, 12. arachidonové (COX2, 12--
LPO...) a produkciLPO...) a produkci eikosanoidůeikosanoidů
 sníženou citlivost ksníženou citlivost k endogenním inhibitorům růstu (TGFendogenním inhibitorům růstu (TGF--11), induktorům), induktorům
apoptózyapoptózy (TNF(TNF,, FasLFasL, TRAIL) a diferenciace (, TRAIL) a diferenciace (butyrátbutyrát))
MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY působeníMOLEKULÁRNÍ MECHANISMY působení ωω--3 VNMK3 VNMK
►► zmzměěny vlastnostny vlastnostíí bunbuněčěčných membrných membráánn (fluidita, lipidov(fluidita, lipidovéé rafty)rafty)
►► supresesuprese biosyntbiosyntéézyzy eikosanoideikosanoidůů odvozených od AAodvozených od AA –– zmzměěnana
imunitnimunitníí odpovodpověědi a modulace zdi a modulace záánněětu, proliferace,tu, proliferace, apoptapoptóózyzy, tvorby, tvorby
metastmetastááz az a angiogenezeangiogeneze
►► ovlivnovlivněěnníí signsignáálovlovéé transdukce, aktivity transkriptransdukce, aktivity transkripččnníích faktorch faktorůů
(NF(NFκκB, PPARB, PPARγγ) a genov) a genovéé expreseexprese –– zmzměěny metabolismu, bunny metabolismu, buněčěčnnééhoho
rrůůstu a diferenciacestu a diferenciace
►► zmzměěny metabolismu estrogenny metabolismu estrogenůů –– redukce estrogeny stimulovanredukce estrogeny stimulovanééhoho
rrůůstustu
►► zvýzvýššenenáá nebo snnebo sníížženenáá produkce volných radikprodukce volných radikáállůů (kysl(kyslííku, dusku, dusííku)ku)
►► mechanismy zahrnujmechanismy zahrnujííccíí citlivost k insulinucitlivost k insulinu
mRNA
RE
proteiny
inhibice
(NSAID)
membránové
fosfolipidy
jaderné receptory
transkripční faktory
(NFkB, PPAR, AP-1...)
signální
kaskáda
m. fluidita
lipidové rafty
PUFA
vnitrobuněčné
funkce
membránové
fosfolipidy
SIGNÁL
(např. cytokiny)
sekrece
inserce
n-6 PUFA
LA, AA
n-3 PUFA
LNA. DHA
Mimobuněčné podněty (cytokiny, hormony,
polutanty, záření)
eikosanoidy
LOX COXP450
kyselina arachidonová
ROS
lipidová
peroxidace
genová exprese
DNA
Složky lipidového metabolismuSložky lipidového metabolismu
v buněčných signalizacíchv buněčných signalizacích
MediátoryMediátory a modulátorya modulátory
Biofyzikální vlastnostiBiofyzikální vlastnosti
membránmembrán
Lipidový metabolismusLipidový metabolismus
AktivaceAktivace fosfolipázfosfolipáz
Uvolňování aUvolňování a
metabolizacemetabolizace AAAA
eikosanoidyeikosanoidy
OxidativníOxidativní
metabolismusmetabolismus
Transdukce signálůTransdukce signálů
(kinázy, fosfatázy)(kinázy, fosfatázy)
Aktivace membrán.Aktivace membrán.
ii vnitrobunvnitrobun..
receptorůreceptorů –– trtr. faktorů. faktorů
Exprese proteinůExprese proteinů
Exprese genůExprese genů -- mRNAmRNA
ZměnyZměny cytokinetikycytokinetiky
interakce
ligand-receptor
NOS
PKC, ERK, p38
PI3K/Akt
Das UN Lipids in Health and Disease2008
PUFA
kovalentní
modifikace
ligand
aktivita
transkripčních
faktorů
genová
transkripce
Khan N. et al, Carcinogenesis 28, 2007
ApoptózaApoptóza indukovaná dietetickými faktoryindukovaná dietetickými faktory
Koncentrace kyseliny arachidonovéKoncentrace kyseliny arachidonové
pokusné a fyziologické podmínkypokusné a fyziologické podmínky
►► provázejí procesy diferenciace aprovázejí procesy diferenciace a apoptózyapoptózy savčích buněksavčích buněk
►► souvisejísouvisejí do značné mírydo značné míry s modulacemi ve složení,s modulacemi ve složení,
struktuře, symetrii a metabolismu buněčných lipidů.struktuře, symetrii a metabolismu buněčných lipidů.
►► pozorovány rozdíly upozorovány rozdíly u
 nádorových a normálních buněknádorových a normálních buněk
 nádorových buněk senzitivních a rezistentníchnádorových buněk senzitivních a rezistentních
kk cytostatikámcytostatikám
ZMĚNY BIOFYZIKÁLNÍCH VLASTNOSTÍ BUNĚČNÝCHZMĚNY BIOFYZIKÁLNÍCH VLASTNOSTÍ BUNĚČNÝCH
MEMBRÁNMEMBRÁN
PietzschPietzsch JJ etet alal.,., NatureNature ReviewsReviews,, OctoberOctober 20042004
SuretteSurette ME, CMAJ 2008ME, CMAJ 2008
OmegaOmega--3 VNMK jsou inkorporovány do3 VNMK jsou inkorporovány do
fosfolipidovéfosfolipidové dvojvrstvydvojvrstvy buněčných membrán.buněčných membrán.
Mohou modulovat aktivitu membránovýchMohou modulovat aktivitu membránových
proteinů, expresi genů a proteinů a fungují jakoproteinů, expresi genů a proteinů a fungují jako
zásobárnazásobárna bioaktivníchbioaktivních lipidovýchlipidových mediátorůmediátorů..
Microarray analýza CaCo-2
buněk po působení DHA
(48h)
Indukované geny
Reprimované geny
NarayananNarayanan BABA etet alal.,., CancerCancer Res 2003Res 2003
malémalé oblasti proteinů a lipidů v membráně s unikátnímoblasti proteinů a lipidů v membráně s unikátním
složením lipidůsložením lipidů –– bohaté na cholesterol.bohaté na cholesterol.
Tyto struktury jsou funkčně zahrnutyTyto struktury jsou funkčně zahrnuty
vv kompartmentalizacikompartmentalizaci, modulaci a integraci buněčných, modulaci a integraci buněčných
signálů a tak modulují důležité procesy jakosignálů a tak modulují důležité procesy jako
buněčný růst, přežití a adhezi.buněčný růst, přežití a adhezi.
VNMK jsou základní složkou lipidových raftů a předpokládáVNMK jsou základní složkou lipidových raftů a předpokládá
se, že např. DHA může částečně působit zvýšením fázovése, že např. DHA může částečně působit zvýšením fázové
separace lipidů v membráně.separace lipidů v membráně.
Strukturální integrita LR aStrukturální integrita LR a caveolaecaveolae jsou základní projsou základní pro
příjem VNMK.příjem VNMK. CaveolinCaveolin--1 a FAT/CD36 jsou vázány v LR1 a FAT/CD36 jsou vázány v LR
LLIPIDOVÉ RAFTYIPIDOVÉ RAFTY
LIPIDOVÉ RAFTY A CAVEOLAE V PLAZMATICKÉ MEMBRÁNĚLIPIDOVÉ RAFTY A CAVEOLAE V PLAZMATICKÉ MEMBRÁNĚ
modifikují aktivaci membránových receptorů a signálních proteinmodifikují aktivaci membránových receptorů a signálních proteinůů
Atomic force microscopy
Lodish, Molecular Cell Biology, 5th ed. 2004
FATTY ACID TRANSLOCASE (FAT/CD36)FATTY ACID TRANSLOCASE (FAT/CD36)
Protein v plasmatické (mitochondriální?) membráněProtein v plasmatické (mitochondriální?) membráně
CD36CD36 –– multifunkční adhezní receptor promultifunkční adhezní receptor pro trombospodintrombospodin aa colagencolagen aa
scavengerscavenger receptor pro LDLreceptor pro LDL exprimovanýexprimovaný nana plateletechplateletech, monocytech, monocytech
ale i jiných typech buněk.ale i jiných typech buněk.
Nově prokázána funkce při transportu VNMK i jeho přítomnost vNově prokázána funkce při transportu VNMK i jeho přítomnost v
buňkách gastrointestinálního traktu (buňkách gastrointestinálního traktu (LoboLobo MVTMVT etet alal., J., J HistochemHistochem CytochemCytochem
2001,2001, CampbellCampbell SESE etet alal, J, J BiolBiol ChemChem 2004,2004, DroverDrover VA, JVA, J ClinClin InvestInvest 2005)2005)
Pohl J et al., Proc Nutr Soc, 2004
MenendezMenendez JAJA etet alal DrugDrug NewsNews PespectPespect 18, 200518, 2005
Ovlivnění exprese a aktivity enzymuOvlivnění exprese a aktivity enzymu fattyfatty acidacid synthasesynthase (FAS)(FAS)
FASFAS upregulaceupregulace během buněčné transformace, spojitost s působením aběhem buněčné transformace, spojitost s působením a
signálními drahami EGFsignálními drahami EGF
►► akumulace lipidových kapének (lipidakumulace lipidových kapének (lipid dropletsdroplets)) vv
cytoplazmě buněk (působení lipidových látek, indukcecytoplazmě buněk (působení lipidových látek, indukce
diferenciace adiferenciace a apoptózyapoptózy ))
►► obsahují neutrální lipidyobsahují neutrální lipidy (obvykle(obvykle triacylglycerolytriacylglyceroly nebonebo
estery cholesterolu)estery cholesterolu)
za normálních podmínekza normálních podmínek -- zásobárna energie azásobárna energie a
cholesterolucholesterolu
►► souvislost s regulací procesů diferenciace asouvislost s regulací procesů diferenciace a apoptózyapoptózy
není zcela objasněnanení zcela objasněna
►► fluorescenční barvivo Nilefluorescenční barvivo Nile RedRed ((FLFL--11 aa FLFL--33))
citlivé vitální barvení lipidových kapénekcitlivé vitální barvení lipidových kapének
AKUMULACE LIPIDŮ V CYTOPLAZMĚAKUMULACE LIPIDŮ V CYTOPLAZMĚ
NileNile RedRed
Martin S. and Parton RG, Nature Rev 7, 2006
100 101 102 103 104
Nile red FL1 H
M1
Key Name Parame
control FL1-H
control et FL1-H
DHA50 FL1-H
AA50 FL1-H
NaBt3 FL1-H
AA50+NaBt3 FL1-H
DHA50+NaBt3 FL1-H
AccumulationAccumulation ofof lipidlipid dropletsdroplets in HCT116in HCT116 cellscells afterafter treatmenttreatment withwith
AA, DHA,AA, DHA, NaBtNaBt oror theirtheir combinationscombinations
DĚJE NA MITOCHONDRIÍCH ADĚJE NA MITOCHONDRIÍCH A
OXIDATIVNÍ METABOLISMUSOXIDATIVNÍ METABOLISMUS
VNMK fyzicky interagují s mitochondriální membránou, mění její
permeabilitu otevíráním MTP (membrane permeability pores) a snižují
tak membránový potenciál.
DHA je přednostně inkorporována do kardiolipinu, fosfolipidu vnitřní
mitoch. membrány. To souvisí se stupněm nenasycenosti, indukcí
oxidativního stresu, uvolněním cytochromu c a apoptózou.
VNMK modulují hladinu proteinů rodiny Bcl-2 (Bid, Bcl-2), které
intereagují s lipidy mit. membrány.
Zvýšené množství VNMK vyvolává oxidativní stres (produkce ROS,
NOS a lipidová peroxidace
KardiolipinKardiolipin Difosfatidyl glycerol, glycerolfosfolipid
Hlavní součást membrán mitochondrií
sn-1 – SFAs – LA, OA
sn-2 – PUFAs – DHA – přednostně se vestavuje do kardiolipinu – mění
nenasycenost mit. membrány a oxidativní metabolismus.
Souvislost s aktivitou cytochrom c oxidázy a uvolňováním cytochromu c
Význam pro apoptózu
Souvislost metabolismu esenciálních mastných kyselinSouvislost metabolismu esenciálních mastných kyselin
s karcinogenezís karcinogenezí
kyselina linoleová (LA)
(18:2 n-6)
metabolismus
kyselina linolenová (LNA)
(18:3 n-3)
kyselina arachidonová (AA)
(20:4 n-6)
metabolismusDIETA
kyselina eikosapentaenová (EPA)
(20:5 n-3)
TXA2 TXA3PGE2 PGE3LTB4, LTC4, LTD4 LTB5, LTC5, LTD5
mediátory zánětufaktor
agregace
destiček
slabší
faktor
agregace
destiček
slabší zánětlivá aktivita
Interakce nInterakce n--33 PUFAsPUFAs s AAs AA
při syntézepři syntéze eikosanoidůeikosanoidů ss prozánětlivouprozánětlivou aktivitouaktivitou
FurstenbergerFurstenberger G.G. etet alal.,., IntInt JJ CancerCancer 119, 2006119, 2006
ÚčinkyÚčinky NSAIDsNSAIDs
Závislé i nezávislé na inhibici metabolismu AAZávislé i nezávislé na inhibici metabolismu AA
Molekulární mechanismy COX-2 a NSAIDs
Účinky omegaÚčinky omega--3 nenasycených mastných kyselin na růst nádoru3 nenasycených mastných kyselin na růst nádoru
COXCOX--2 a i2 a i--NOS jsou klíčové molekuly podporující rozvoj nádorů a blokujícíNOS jsou klíčové molekuly podporující rozvoj nádorů a blokující
protinádorovouprotinádorovou aktivituaktivitu
FosfolipázaFosfolipáza A2A2
Enzym účastnící se lipidového metabolismu, důležitý pro řadu bunEnzym účastnící se lipidového metabolismu, důležitý pro řadu buněčnýchěčných
procesů.procesů.
Tři skupinyTři skupiny::
►► sekretovanásekretovaná PLA2 (sPLA2),PLA2 (sPLA2),
►► na vápníku nezávislá PLA2 (iPLA2),na vápníku nezávislá PLA2 (iPLA2),
►► na vápníku závislá cytosolová PLA2 (cPLA2).na vápníku závislá cytosolová PLA2 (cPLA2).
Kromě úlohy v buněčnémKromě úlohy v buněčném signálovánísignálování souvisejí PLA2 s různýmisouvisejí PLA2 s různými
patologickými stavy, včetně zánětu, tkáňové reparace a nádorů.patologickými stavy, včetně zánětu, tkáňové reparace a nádorů.
U řady nádorů jsou hladiny sPLA2 a cPLA2 zvýšeny.U řady nádorů jsou hladiny sPLA2 a cPLA2 zvýšeny.
PLA2 jsou také cílemPLA2 jsou také cílem protinádorovéprotinádorové terapieterapie
Přenos signáluPřenos signálu
R
PLCAC
G
R
G
PKC
PLA2
ATP cAMP PI
IP3
DAG
R
G
… receptor
… G-protein
arachidonic acid (AA)
prostaglandins (PG)
leukotrienes
sPLA2sPLA2
v zánětlivé odpovědiv zánětlivé odpovědi
ProzánětlivéProzánětlivé cytokinycytokiny
indukují expresi sPLA2.indukují expresi sPLA2.
Aktivační faktory uvolňujíAktivační faktory uvolňují
sPLA2 ze sekrečních granulsPLA2 ze sekrečních granul
do ECM.. Za přítomnostido ECM.. Za přítomnosti
Ca2+ sPLA2 hydrolyzujeCa2+ sPLA2 hydrolyzuje
membránové fosfolipidymembránové fosfolipidy
sousedních buněk. Uvolněnísousedních buněk. Uvolnění
AA a následná tvorbaAA a následná tvorba
eikosanoidůeikosanoidů indukuje zánět.indukuje zánět.
Aktivace cPLA2Aktivace cPLA2
ProzánětlivéProzánětlivé cytokinycytokiny indukují expresi cPLA2. Následuje fosforylace zprostředkovanáindukují expresi cPLA2. Následuje fosforylace zprostředkovaná
MAP kinázami. Ca2+ způsobuje translokaci cPLA2 z cytosolu doMAP kinázami. Ca2+ způsobuje translokaci cPLA2 z cytosolu do perinukleárníperinukleární
membrány, kde je také její substrát a enzymy nutné k tvorběmembrány, kde je také její substrát a enzymy nutné k tvorbě eikosanoidůeikosanoidů. Aktivovaná. Aktivovaná
cPLA2cPLA2 lyzujelyzuje membránové fosfolipidy a uvolňuje AA, která je metabolizovanámembránové fosfolipidy a uvolňuje AA, která je metabolizovaná COX aCOX a
LOX.LOX.
Model konstitutivníModel konstitutivní overexpreseoverexprese cPLA2 a COXcPLA2 a COX--2 u nádorových buněk2 u nádorových buněk
Metabolismus kyseliny arachidonové
CyklooxygenázovéCyklooxygenázové dráhydráhy
kyselina arachidonová
COX-1 COX-2
endotoxin
cytokiny
mitogeny
glukokortikoidy
selektivní inhibitor COX-2
žaludek
střevo
ledviny
krevní destičky
místa zánětu
- makrofágy
- synoviální buňky
konstitutivní indukovatelná
aktivace
inhibice
D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984
PROLIFERACE
n - 6
n - 3
n - 9 KONCENTRACE MASTNÝCH KYSELIN
PROLIFERACE
PEROXIDACELIPIDŮ
n - 6
n - 3
n - 9
D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984
KONCENTRACE MASTNÝCH KYSELIN
PROLIFERACE
KONCENTRACE MASTNÝCH KYSELIN
n - 6
PROSTAGLANDINY
D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984
CytotoxicitaCytotoxicita indulovanáindulovaná EFA a její vztah kEFA a její vztah k superoxidovýmsuperoxidovým
radikálům a produktům degradace hydroperoxiduradikálům a produktům degradace hydroperoxidu
Chronická zánětlivá onemocnění spojená s malignitou
Expozice azbestovým vláknůmMesotheliom
Lidský papilloma virusDěložní čípek
Sarcoidosis, hepatitis B virusJátra
infekce Heliobacter pyloriŽaludek
Barretův jícenSpojení jícnu a
žaludku
PancreatitisSlinivka
Eosinofilní cystitida, schistosomiasisMoč. měchýř
zánět ovariálního epiteluOvaria
Astma, chronická bronchitidaPlíce
Ulcerativní kolitidaKolon
HIV, Epstein-Barr and Herpes 8 virus, host vs. graft diseaseLymfomy
Zánětlivé onemocněníNádor
of
-3 mastné kyseliny
membránové fosfolipidy
fluidita
funkce buněk
imunitního systému
signálová
transdukce
zánět střeva
eikosanoidy
genová
exprese
střevní
bakterie
MechanismusMechanismus imunomodulačníchimunomodulačních a protizánětlivých účinkůa protizánětlivých účinků
--3 mastných kyselin3 mastných kyselin
mutace p53
n-3 PUFA
funkce transkripčních faktorů
steroidní hormony
další signální systémy
např. přes cAMP, cGMP
hladiny
intracelulárního Ca
funkce protein kináz
např. PKC
funkce proteinových
fosfatáz
IP3 PUFA molekuly DAG
molekuly fosfatidové
kyseliny
interakce
ligand - receptor funkce G-proteinu
funkce fosfolipáz
A2, C, D
funkce tyrosin
kináz, fosfatáz
fluidita membrán
složení mastných kyselin v membránových fosfolipidech
molekuly membránových fosfolipidů
třídy membránových fosfolipidů
kyselina linoleová (LA)
(18:2 n-6)
metabolismus
kyselina linolenová (LNA)
(18:3 n-3)
kyselina arachidonová (AA)
(20:4 n-6)
metabolismusDIETA
kyselina eikosapentaenová (EPA)
(20:5 n-3)
TXA2 TXA3PGE2 PGE3LTB4, LTC4, LTD4 LTB5, LTC5, LTD5
mediátory zánětufaktor
agregace
destiček
slabší
faktor
agregace
destiček
slabší zánětlivá aktivita
Interakce nInterakce n--33 PUFAsPUFAs s AAs AA
při syntézepři syntéze eikosanidůeikosanidů ss prozánětlivouprozánětlivou aktivitouaktivitou
Br J Pharmacol 2008
KYSELINA
ARACHIDONOVÁ
EPA
PLA2
kyselina
linolenová / linoleová eikosanoidy
podporuje (+)
inhibuje (-)
PG
Protizánětlivé působení n-3 PUFAs
►►
EPA
PGE2
EPA
NFKb-IKb
IKb
NFKB
makrofág
mRNA TNF & IL-1
AA
MakrofágMakrofág
proteiny
lipidy
vitamíny
minerály
infekce
zánět
neoplazie
produkce a uvolňováni cytokinů
výživový status
PG
LT
atd.
lipidové mediátory
imunitní odpověď
odpověď akutní fáze
biologická funkce cytokinů
horečka
anorexie
změněný metabolismus
Vzájemné vztahy mezi výživou a infekčními a zánětlivýmiVzájemné vztahy mezi výživou a infekčními a zánětlivými
chorobami zprostředkovanýmichorobami zprostředkovanými cytokinycytokiny
DIETETICKÁ DOPORUČENÍDIETETICKÁ DOPORUČENÍ
Zdraví a prevence chorobZdraví a prevence chorob
(nedostatek a nadbytek potravy, správná výživa)(nedostatek a nadbytek potravy, správná výživa)
Terapeutické využitíTerapeutické využití ––nutriční farmakologienutriční farmakologie
(adjuvantní terapie, „(adjuvantní terapie, „diseasedisease specificspecific nutritionnutrition“, nosiče léků)“, nosiče léků)
Parenterální a enterální výživaParenterální a enterální výživa
KLINIKAKLINIKA
Složení a využití lipidových emulzíSložení a využití lipidových emulzí
Směsi přírodních olejů (sojovýSměsi přírodních olejů (sojový ––LCT, kokosovýLCT, kokosový –– MCT),MCT),
emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy),emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy),
izotonizační přísada (glycerol)izotonizační přísada (glycerol)
Tukové částice podobné chilomikronůmTukové částice podobné chilomikronům
Parenterální výživaParenterální výživa –– emulze součást tzv. „allemulze součást tzv. „all--inin--one“ vakůone“ vaků
FunkceFunkce -- zdroj energie a esenciálních MKzdroj energie a esenciálních MK
Na základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využitíNa základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využití
jakojako farmakafarmaka
Enterální a orální výživaEnterální a orální výživa
NutritionNutrition pharmacologypharmacology
DiseaseDisease--specificspecific nutritionnutrition
ObsahObsah mastmastnýchných kyselin v tucích obilovin a luštěninkyselin v tucích obilovin a luštěnin
Obsah mastných kyselin v rostlinných olejíchObsah mastných kyselin v rostlinných olejích
Příklady a mechanismy působení vysocePříklady a mechanismy působení vysoce
nenasycených mastných kyselin třídy nnenasycených mastných kyselin třídy n--6 a n6 a n--33
Působení n-3 vs. n-6 MK
Působení na proliferaci a smrt normálních a nádorových buněk
Interakce s růstovými faktory
Spolupůsobení s jinými agens
Metabolismus kyseliny arachidonové
Úloha cykloogygenázy 2
Inhibitory metabolismu AA v terapii
Cytotoxické účinky nCytotoxické účinky n--33 andand nn--6 EFA6 EFA
na nádorové a nenádorové buňkyna nádorové a nenádorové buňky
Celkové nCelkové n--3 kyseliny vs. celkové n3 kyseliny vs. celkové n--6 kyseliny ve fosfolipidech v6 kyseliny ve fosfolipidech v
plasmě u 10 populacíplasmě u 10 populací
ÚčinkyÚčinky kyskys.. linolenovélinolenové a linoleové z potravya linoleové z potravy
Změny mastných kyselin v játrechZměny mastných kyselin v játrech
Účinky dietetické hladiny alfaÚčinky dietetické hladiny alfa--linolenovélinolenové kyseliny na obsah jejíchkyseliny na obsah jejích
metabolitů v jaterních lipidechmetabolitů v jaterních lipidech
ČČasový průběh účinků kyselinyasový průběh účinků kyseliny eikosapentaenovéeikosapentaenové (n(n--3) na buňky3) na buňky
SupreseSuprese růstu buněk nádoru prsu EPA a DHArůstu buněk nádoru prsu EPA a DHA
Účinky LA a OA na růst buněk nádoru prsuÚčinky LA a OA na růst buněk nádoru prsu
Nízké dávky DHA, ale ne EPA,Nízké dávky DHA, ale ne EPA, suprimujísuprimují bazální a EGFbazální a EGF--
stimulovanoustimulovanou mitogenezimitogenezi mesangiálníchmesangiálních buněkbuněk
ApoptózaApoptóza buněk tlustého střeva HTbuněk tlustého střeva HT--29 ovlivněných rybím olejem,29 ovlivněných rybím olejem,
olivovým olejem, linoleovou a olejovou kyselinouolivovým olejem, linoleovou a olejovou kyselinou
control
NaBt
AA50
AA50-NaBt
DHA20
DHA20-NaBt
113
89
PARP
32
pro-
caspase-3
21Bax
Bak 24
kDa
Mcl-1 42
InterakceInterakce kyskys. arachidonové (AA) a. arachidonové (AA) a dokosahexaenovédokosahexaenové (DHA) s(DHA) s butyrátembutyrátem
Pro-
caspase-8
Pro-
caspase-3
Bid
PARP
-actin
55/57
41/43
32
22
11
3
89
40
control
TRAIL
DHA
TRAIL+DHA
kDa
ModulationModulation ofof prostateprostate cancercancer cellcell growthgrowth byby arachidonicarachidonic acidacid
ÚČINKY INHIBICE CYKLOOXYGENÁZ A LIPOXYGENÁZ NA
NÁDOROVÉ BUN. POPULACE
•• Řada nádorů má změněný metabolismus nenasycených MK a produkujeŘada nádorů má změněný metabolismus nenasycených MK a produkuje zvýšené množství metabolitůzvýšené množství metabolitů
AA, které indukují růst aAA, které indukují růst a invazivituinvazivitu (epiteliální nádory(epiteliální nádory -- prsu, kolonu, plic, prostaty)prsu, kolonu, plic, prostaty)
•• Frekvence exprese jednotlivých typů enzymů (COX1, COX2, 5Frekvence exprese jednotlivých typů enzymů (COX1, COX2, 5--, 12, 12-- 1515-- LOX, FLAP, P450) se lišíLOX, FLAP, P450) se liší
podle typu a histologického stupně nádorupodle typu a histologického stupně nádoru
•• Mitogenní aMitogenní a viabilitníviabilitní faktory (EGF, HGF atd.) afaktory (EGF, HGF atd.) a prozánětlivéprozánětlivé cytokinycytokiny (TNF(TNF--, IL, IL--1) indukují uvolňování1) indukují uvolňování
AA a tvorbuAA a tvorbu eikosanoidůeikosanoidů, které slouží jako přenašeče nebo modulátory signálů regulující, které slouží jako přenašeče nebo modulátory signálů regulujících proliferaci ach proliferaci a
apoptózuapoptózu
•• Nesteroidní antiflogistika (NSAIDNesteroidní antiflogistika (NSAID -- aspirin,aspirin, sulindacsulindac,, indometacinindometacin, ibuprofen ,, ibuprofen , piroxicampiroxicam) inhibují) inhibují
aktivitu COX a mají preventivní a terapeutické účinky na rozvojaktivitu COX a mají preventivní a terapeutické účinky na rozvoj nádorů, zejména kolonunádorů, zejména kolonu -- využitívyužití
inhibitorů COX2 (inhibitorů COX2 (inducibilníinducibilní))
•• NSAIDNSAID -- snižují proliferaci a indukujísnižují proliferaci a indukují apoptózuapoptózu mechanismy závislými imechanismy závislými i nezásvislýminezásvislými na aktivitě COXna aktivitě COX
•• Účinky mohou být přímé nebo nepříméÚčinky mohou být přímé nebo nepřímé -- zprotředkovanézprotředkované např. změnami aktivity imunitního systémunapř. změnami aktivity imunitního systému
•• Inhibitory LOX (NDGA,Inhibitory LOX (NDGA, esculetinesculetin, MK, MK--886) inhibují proliferaci a indukují886) inhibují proliferaci a indukují apoptózuapoptózu řady nádorovýchřady nádorových líniílínií
•• Produkty 5Produkty 5--LOX fungují jako „LOX fungují jako „secondsecond messengersmessengers“ řady růstových a“ řady růstových a viabilitníchviabilitních faktorůfaktorů
•• Produkty 12Produkty 12--LOX se uplatňují v procesu invaze a tvorby metastázLOX se uplatňují v procesu invaze a tvorby metastáz -- ovlivnění expreseovlivnění exprese proteázproteáz,,
adhezívních molekuladhezívních molekul -- využití inhibitorůvyužití inhibitorů
Stimulace produkce 5Stimulace produkce 5--HETE působením AAHETE působením AA
(účinek inhibice 5(účinek inhibice 5--LOX aktivujícího proteinu (FLAP) pomocí MKLOX aktivujícího proteinu (FLAP) pomocí MK--886886
Reverze účinků inhibice 5Reverze účinků inhibice 5--lipoxygenázylipoxygenázy 55--oxoETEoxoETE
Inhibitory 5Inhibitory 5--lipoxygenázylipoxygenázy, ale ne 12, ale ne 12--lipoxygenázylipoxygenázy blokují růstblokují růst
stimulovanýstimulovaný kyskys. arachidonovou u nádorových buněk prostaty. arachidonovou u nádorových buněk prostaty
Účinky různých metabolických inhibitorů na růstově stimulačníÚčinky různých metabolických inhibitorů na růstově stimulační
účinkyúčinky kyskys. arachidonové. arachidonové
Účinky inhibitorů syntézyÚčinky inhibitorů syntézy eikosanoidůeikosanoidů na růst buněk nádoruna růst buněk nádoru
prsu v přítomnostiprsu v přítomnosti kyskys. linoleové. linoleové
Srovnání inhibičních účinkůSrovnání inhibičních účinků indometacinuindometacinu, NDGA a, NDGA a esculetinuesculetinu nana
buňky nádoru prsubuňky nádoru prsu
ÚčinkyÚčinky indometacinuindometacinu nebonebo piroxicamupiroxicamu na růst buněk nádoru prsuna růst buněk nádoru prsu
ÚčinkyÚčinky piroxicamupiroxicamu, NDGA a, NDGA a esculetinuesculetinu na růst neozářených nebo ozářenýchna růst neozářených nebo ozářených
buněk nádoru prsu (A) a leukemie (B)buněk nádoru prsu (A) a leukemie (B)
Syntéza DNASyntéza DNA
měřená inkorporacíměřená inkorporací
3H3H--tymidinutymidinu
ÚčinkyÚčinky esculetinuesculetinu na kumulativní výskyt prsních nádorů u krysna kumulativní výskyt prsních nádorů u krys
krmených nízkokrmených nízko-- aa vysokotukovouvysokotukovou dietoudietou
Vhodnost volby modeluVhodnost volby modelu
StudieStudie inin vivovivo
–– poskytují informaci o celkové (systémové)poskytují informaci o celkové (systémové)
opdpovědiopdpovědi organismu, relativně méně vhodné keorganismu, relativně méně vhodné ke
studiu mechanismu účinků nastudiu mechanismu účinků na subbuněčnésubbuněčné úrovniúrovni
StudieStudie in vitroin vitro
-- nelze z nich mechanicky zobecňovat závěry pronelze z nich mechanicky zobecňovat závěry pro
systémysystémy inin vivovivo (chybí zapojení vyšších regulačních(chybí zapojení vyšších regulačních
systémů), ideální pro studium mechanismů účinkůsystémů), ideální pro studium mechanismů účinků
nana subbuněčnésubbuněčné úrovniúrovni
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
týdny
%
Kontrola
Dicloph 0.15 mg p<0,01
Dicloph 0.5 mg p<0,05
Ibuprof 0.5 mg
Ibuprof 0.15 mg p<0,01
Flurbiprof 0.5 mg
Flurbiprof 0.15 mg p<0,05
PŘEŽÍVÁNÍ ZVÍŘATPŘEŽÍVÁNÍ ZVÍŘAT
s nádorem (G:5:113)s nádorem (G:5:113)
PO TERAPIIPO TERAPII
S INHIBITORYS INHIBITORY
CYKLOOXYGENÁZCYKLOOXYGENÁZ
Růst fibrosarkomových buněk G:5:113 in vivo v syngenních myších ovlivněných
nesteroidními protizánětlivými látkami. Pět dní po injekci buněk G:5:113 byla
zvířata ovlivněna COX inhibitory a každý týden byla stanovena velikost tumoru.
Malé in vitro efekty nesteroidních protizánětlivých látek (inhibitorů COX)
na proliferaci a viabilitu buněk G:5:113. Stanoveno po dvou dnech
inkubace.
Růst buněk G:5:113 in vivo v syngenních myších a přežívání myší
nesoucích nádor ovlivněných NDGA nebo esculetinem. Pět dní po injekci
buněk G:5:113 byla zvířata ovlivněna LOX inhibitory a každý týden byla
stanovena velikost tumoru, přežití zvířat bylo monitorováno každý den.
Studium tumorigenicity buněk G:5:113 in vitro ovlivněných NDGA a
esculetinem. Buňky byly ovlivněny 48 h inhibitory LOX, poté byly
přeneseny s.c. do syngenních myší a bez další terapie byly ponechány do
konce experimentu. Velikost nádorů byla stanovována týdně.
Významný efekt (LOX inhibitoru) NDGA a esculetinu na in vitro proliferaci
buněk G:5:113 po 48 hodinovém působení.
PPARs
RE
cytokines
effects on gene expression:
cell cycle
apoptotic
early genes
etc.
effects on:
cell proliferation
differentiation
apoptosis
metabolism
TNF
TNF receptor cluster
plasma membrane
phospholipids
DIETARY PUFAs
(n-3, n-6)
AA
eicosanoids
PUFAs
PLA2
PLD
PLC
SMase
(DAG,...)
(ceramide,...)
PKs
(PKC, JNK)
cytoplasm
ROS
prooxidative
antioxidative
balance
IB
NFB
p50 p65
nucleus
Předpokládaná interakcePředpokládaná interakce
TNF alfaTNF alfa
s vysoce nenasycenýmis vysoce nenasycenými
mastnými kyselinamimastnými kyselinami
NONNON--GENOTOXIC EFFECTSGENOTOXIC EFFECTS
effectseffects onon COXsCOXs,, LOXsLOXs andand
CYPsCYPs genesgenes,, andand onon thethe genesgenes
regulatingregulating cellcell proliferationproliferation,,
differentiationdifferentiation andand apoptosisapoptosis
NuclearNuclear
receptorsreceptors
GENOTOXICGENOTOXIC
EFFECTSEFFECTS
(DNA)(DNA)
XENOBIOTICSXENOBIOTICS
MEMBRANEMEMBRANE
PHOSPHOLIPIDSPHOSPHOLIPIDS
ArachidonicArachidonic
acidacid
CytosolicCytosolic
receptorsreceptorsCYTOSOLCYTOSOL
FREEFREE
RADICALRADICAL
PRODUCTIONPRODUCTION
CYPsCYPs CYCLOOXYGENASESCYCLOOXYGENASES
LEUKOTRIENESLEUKOTRIENES
DIOLsDIOLs
EETsEETs
HETEsHETEs
PROSTAGLANDINSPROSTAGLANDINS
tromboxanestromboxanes
prostacyklinesprostacyklines
NUCLEUSNUCLEUS
effectseffects on cellon cell
PROLIFERATION,PROLIFERATION,
DIFFERENTIATIONDIFFERENTIATION
andand APOPTOSISAPOPTOSIS?
GG11  SS
(cell(cell cyclecycle progressionprogression))
CARCINOGENESISCARCINOGENESIS
LIPOXYGENASESLIPOXYGENASES
PHOSPHOLIPASE A2PHOSPHOLIPASE A2
CELL MEMBRANECELL MEMBRANE
INTERACTIONS OF DIETARY FACTORS AND ENDOGENOUS REGULATORS SUPPOSED TO AFFECT
CYTOKINETICS OF COLONIC EPITHELIAL CELLS
?
DIETARY PUFAs
(n-3, n-6)
DIETARY
FIBRE
EICOSANOIDS BUTYRATE
?
?
?
?
Kovaříková M. et al. Eur J Cancer 2000
Kovaříková M. et al. Differentiation 2004
Hofmanová J. et a. Eur J Nutr 2005
Hofmanová J. et al. Cancer Letters 2005
Vaculová et al. Cancer Letters 2005
Linie lidských epiteliálních buněk kolonuLinie lidských epiteliálních buněk kolonu
FHCFHC HTHT--2929 HCTHCT--116116
normálnínormální
fetální střevofetální střevo
Adenokarcinom kolonuAdenokarcinom kolonu
diferencující
neinvazívní
nediferencující
invazívní
CaCoCaCo--22 SW 620SW 620 –– lymf. uzlinalymf. uzlina
METODOLOGIE CYTOKINETIKACYTOKINETIKA
DetekceDetekce proliferaceproliferace-- regulace buněčného cykluregulace buněčného cyklu
a zapojených proteinů,a zapojených proteinů,
diferenciacediferenciace --buněčná morfologie, aktivitabuněčná morfologie, aktivita
specifických enzymů, exprese specifickýchspecifických enzymů, exprese specifických
proteinůproteinů
apoptózyapoptózy --detekce charakteristických změn nadetekce charakteristických změn na
úrovni jádra, mitochondrií, membrán,úrovni jádra, mitochondrií, membrán,
cytoskeletucytoskeletu, exprese regulačních proteinů,, exprese regulačních proteinů,
štěpení specifických enzymů a substrátůštěpení specifických enzymů a substrátů
ZMĚNY LIPIDOVÉHO METABOLISMU A VLASTNOSTÍ BUNĚČNÝCH MEMBRÁNZMĚNY LIPIDOVÉHO METABOLISMU A VLASTNOSTÍ BUNĚČNÝCH MEMBRÁN
--změny spektra MK v bun. lipidech, „lipidzměny spektra MK v bun. lipidech, „lipid packingpacking“ v membránách, akumulace“ v membránách, akumulace
triglyceridů, detekcetriglyceridů, detekce kardiolipinukardiolipinu, membránový potenciál, membránový potenciál
ZMĚNY OXIDATIVNÍHO METABOLISMUZMĚNY OXIDATIVNÍHO METABOLISMU
-- produkce reaktivních metabolitů kyslíku (ROS) a dusíku, lipidovprodukce reaktivních metabolitů kyslíku (ROS) a dusíku, lipidováá peroxidaceperoxidace,,
účinky antioxidantůúčinky antioxidantů
Využití moderníchVyužití moderních metod průtokovémetod průtokové cytometriecytometrie, fluorescenční mikroskopie,, fluorescenční mikroskopie,
fluorimetriefluorimetrie, spektroskopie, metod molekulární biologie…, spektroskopie, metod molekulární biologie…
VNMK (AA, DHA) zvýšily citlivost buněk HTVNMK (AA, DHA) zvýšily citlivost buněk HT--2929
kk apoptózeapoptóze indukovanéindukované NaBtNaBt či endogenními faktory z rodiny TNFči endogenními faktory z rodiny TNF
DIETETICKÁ DOPORUČENÍDIETETICKÁ DOPORUČENÍ
Zdraví a prevence chorobZdraví a prevence chorob
(nedostatek a nadbytek potravy, správná výživa)(nedostatek a nadbytek potravy, správná výživa)
Terapeutické využitíTerapeutické využití ––nutriční farmakologienutriční farmakologie
(adjuvantní terapie, „(adjuvantní terapie, „diseasedisease specificspecific nutritionnutrition“,“,
nosiče lékůnosiče léků
Parenterální a enterální výživaParenterální a enterální výživa
VÝZNAM SLOŽENÍ TUKŮ VVÝZNAM SLOŽENÍ TUKŮ V PARENTERÁLNÍ VÝŽIVĚ PACIENTŮPARENTERÁLNÍ VÝŽIVĚ PACIENTŮ
LCTLCT -- ““longlong chainchain” triglyceridy” triglyceridy -- zz rostlinných olejů srostlinných olejů s vysokým obsahem PUFAvysokým obsahem PUFA
(důležitý poměr n(důležitý poměr n--3 : n3 : n--6)6) -- regulační funkce, mohouregulační funkce, mohou zyšovatzyšovat nebo snižovat např.nebo snižovat např.
produkci TNFprodukci TNF ((kachektinkachektin)) -- prozámětlivýprozámětlivý cytokincytokin spojený s kachexiíspojený s kachexií
MCTMCT -- “medium“medium chainchain” triglyceridy” triglyceridy -- nasycené MK (6nasycené MK (6--12 uhlíků)12 uhlíků) -- zdroj energie,zdroj energie,
působí protipůsobí proti supresisupresi imunitních a fagocytárních funkcí u silně stresovaných pacientůimunitních a fagocytárních funkcí u silně stresovaných pacientů..
1)1) Složení lipidových výživ ovlivňuje spektrum lipidů v plasmě i vSložení lipidových výživ ovlivňuje spektrum lipidů v plasmě i v buněčnýchbuněčných
membránáchmembránách, přičemž metabolismus a obrat fosfolipidů v membránách, přičemž metabolismus a obrat fosfolipidů v membránách
transformovanýchtransformovaných--nádorových buněk se zásadně liší od buněk netransformovanýchnádorových buněk se zásadně liší od buněk netransformovaných--
nenádorových.nenádorových.
2)2) Změny ve složení fosfolipidů membrán mění její vlastnostiZměny ve složení fosfolipidů membrán mění její vlastnosti (fluiditu, produkci(fluiditu, produkci
volných reaktivních radikálů a biologicky aktivních metabolitůvolných reaktivních radikálů a biologicky aktivních metabolitů -- eikosanoidůeikosanoidů), což se), což se
dále odráží vedále odráží ve schopnosti příjmu a přenosu signálůschopnosti příjmu a přenosu signálů důležitých regulačních molekul sdůležitých regulačních molekul s
následnýmináslednými účinky na důležité biologické procesy jako jsou buněčný růst, diúčinky na důležité biologické procesy jako jsou buněčný růst, diferenciace aferenciace a
apoptózaapoptóza a dále funkce buněk imunitního systémua dále funkce buněk imunitního systému
3)3) PUFAsPUFAs a jejich metabolity mohou být důležitými regulátory genové expra jejich metabolity mohou být důležitými regulátory genové expreseese..
Předpokládá se, že tyto látky jsou schopny ovlivňovatPředpokládá se, že tyto látky jsou schopny ovlivňovat aktivitu transkripčních faktorůaktivitu transkripčních faktorů,,
které se pak váží na klíčové elementy spojené se specifickými gekteré se pak váží na klíčové elementy spojené se specifickými geny.ny.
4) Změny membrán a růstových vlastnosti nádorových buněk po půs4) Změny membrán a růstových vlastnosti nádorových buněk po působení PUFAobení PUFA
mohou modulovat jejichmohou modulovat jejich citlivost k různým terapeutickým zásahůmcitlivost k různým terapeutickým zásahům..
5)5) Inhibitory metabolismu AA, tj. produkceInhibitory metabolismu AA, tj. produkce eikosanoidůeikosanoidů, k nimž patří i řada běžně v, k nimž patří i řada běžně v
klinice využívaných NSAIDklinice využívaných NSAID, mohou významným způsobem modulovat zmíněné, mohou významným způsobem modulovat zmíněné
procesy.procesy.
Složení a využití lipidových emulzíSložení a využití lipidových emulzí
Směsi přírodních olejů (sojovýSměsi přírodních olejů (sojový ––LCT, kokosovýLCT, kokosový –– MCT),MCT),
emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy),emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy),
izotonizační přísada (glycerol)izotonizační přísada (glycerol)
Tukové částice podobné chilomikronůmTukové částice podobné chilomikronům
Parenterální výživaParenterální výživa –– emulze součást tzv. „allemulze součást tzv. „all--inin--one“ vakůone“ vaků
FunkceFunkce -- zdroj energie a esenciálních MKzdroj energie a esenciálních MK
Na základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využitíNa základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využití
jakojako farmakafarmaka
Výzkum je zaměřenVýzkum je zaměřen zejména nazejména na nana působení lipidových složek výživy apůsobení lipidových složek výživy a
mechanismy působení látek lipidové povahy v kontextu jejich intemechanismy působení látek lipidové povahy v kontextu jejich interakcí srakcí s
fyziologickými regulátory růstu a environmentálními polutanty .fyziologickými regulátory růstu a environmentálními polutanty .
Jsou studovány procesy vedoucí ke změnám regulace buněčné kinetiJsou studovány procesy vedoucí ke změnám regulace buněčné kinetiky aky a
komunikace.komunikace.
Získané výsledkyZískané výsledky mají význam jak pro obecné studium procesumají význam jak pro obecné studium procesu
karcinogeneze (karcinogeneze (negenotoxickénegenotoxické mechanismy)mechanismy) stakstak pro oblastpro oblast ekotoxikologieekotoxikologie,,
nádorové prevence a hledání novýchnádorové prevence a hledání nových protinádorovýchprotinádorových terapeutickýchterapeutických
postupů.postupů.
Poznatky o úloze specifických lipidových složek výživy mohou býtPoznatky o úloze specifických lipidových složek výživy mohou být podkladempodkladem
pro optimalizace parenterálních lipidových emulzí ve spoluprácipro optimalizace parenterálních lipidových emulzí ve spolupráci s klinickýmis klinickými
pracovišti a výrobní sférou.pracovišti a výrobní sférou.
CílemCílem je prohloubit poznání a nově definovat potenciální úlohu látekje prohloubit poznání a nově definovat potenciální úlohu látek lipidovélipidové
povahy zejména vysoce nenasycených mastných kyselin a jejich derpovahy zejména vysoce nenasycených mastných kyselin a jejich derivátůivátů
vv mezimezi-- a vnitrobuněčných komunikacích podílejících se na regulacia vnitrobuněčných komunikacích podílejících se na regulaci
buněčného dělení, diferenciace abuněčného dělení, diferenciace a apoptózyapoptózy..
VÝZKUM V LABORATOŘI CYTOKINETIKY BFÚ AV ČRVÝZKUM V LABORATOŘI CYTOKINETIKY BFÚ AV ČR
►► Výzkum interakce VNMK s endogenními regulátoryVýzkum interakce VNMK s endogenními regulátory
růstu arůstu a apoptózyapoptózy ((cytokinycytokiny, induktory, induktory apoptózyapoptózy -- zejména vlivzejména vliv
nana cytokinetikucytokinetiku, mechanismy), mechanismy) -- terapeutické aplikace, lipidovéterapeutické aplikace, lipidové
výživyvýživy
►► Výzkum interakce VNMK s environmentálními polutantyVýzkum interakce VNMK s environmentálními polutanty
((rozpustnost v tucích, aktivace metabolismu lipidů a jejich úloharozpustnost v tucích, aktivace metabolismu lipidů a jejich úloha
v působení polutantův působení polutantů -- cytokinetikacytokinetika, transdukce signálů,, transdukce signálů,
mezibuněčná komunikace)mezibuněčná komunikace)
►► Výzkum interakce VNMK s vybranými farmakyVýzkum interakce VNMK s vybranými farmaky
((mechanismy působení NSAIDmechanismy působení NSAID--nesteroidních antiflogistik,nesteroidních antiflogistik,
modulace účinků cytostatikmodulace účinků cytostatik -- terapeutické aplikace)terapeutické aplikace)
http://www.http://www.cyberlipidcyberlipid..orgorg//
Vše, co chcete vědět o lipidechVše, co chcete vědět o lipidech