Úvod do chemie léčiv (Organická chemie ve farmacii) RNDr. Miloslav Smrž, CSc. § Cílem přednáškového cyklu je úvod do problematiky výzkumu, vývoje a výroby léčiv § Bude zdůrazněn multidisciplinární charakter problematiky léčiv § Stručné informace obecného rázu budou doplněny podrobnějšími údaji o protinádorových léčivech § Na příkladech praktického přístupu k problémům bude zdůrazněna úloha organického chemika ve VaV léčiv Plán přednášek 26. 2. 2010 Úvod. Význam léčiv, stručná historie farmakoterapie, léková politika Farm01). 5. 2. 2010 Farmakologie. Základní pojmy, cílové struktury léčiv, farmakodynamika, farmakokinetika (Farm02) 12. 3. 2010 Chemické aspekty VaV léčiv. I. Organizace a fáze VaV léčiv. Objevování nových léčiv. Kombinatoriální syntéza. Stereochemické aspekty VaV léčiv (Farm03) 19. 3. 2010 Chemické aspekty VaV léčiv II. Návrh nového léčiva. Kvantitativní vztahy mezi strukturou a účinností, vodítková struktura, farmakofor. Optimalizace farmakodynamických a farmakokinetických parametrů léčiva Profarmaka. Polymorfie. (Farm04). 26.3.2010 Chemické aspekty VaV léčiv III. Vývoj léčiv. Polymorfie. Vývoj a validaqce procesů výroby léčiv. Specifikace. Dokumentace (Farm05) 2. 4. 2010 Podávání léčiv a lékové formy. Biologická dostupnost léčiv. Excipienty. Druhy léčivých přípravků a technologie jejich výroby. Vývoj léčivých přípravků. Správná výrobní praxe.Klasifikace léčiv (Farm06) 9. 4. 2010 Zkoušení, registrace a povolování léčiv. Zkoušky stability. Preklinické a klinické zkoušení nových léčiva a generik. Registrace léčiv, ochrana farmaceutických dat. Farmakoekonomika. (Farm07) 16. 4. 2010 Ochrana duševního vlastnictví, získávání informací. Patenty a patentování léčiv, rešerše v patentových databázích. Zdroje informací o léčivech. Použitá a doporučená literatura (Farm08) 23. 4. 2010 Protinádorová léčiva I.Příčiny vzniku nádorů na molekulární a buněčné úrovni, mechanismy účinku protinádorových léčiv. Prevence nádorových onemocnění.(Farm09) 30. 4. 2010 Protinádorová léčiva II. Přehled důležitých standardních protinádorových léčiv – cytostatika , endokrinní terapie, imunomodulátory.(Farm10) 7. 5. 2010 Protinádorová léčiva III. Specifické metody protinádorové terapie (FDT, BNCT). Překonávání rezistence. Pomocné a doplňkové léky. Nákladovost protinádorové terapie (Farm11) 14. 5. 2010 Protinádorová léčiva IV. Cílená protinádorová terapie. „Biologická“ léčba. Nové směry a perspektivy protinádorové terapie. (Farm12) 21. 5. 2010 Závěr cyklu přednášek. Praktický přístup k řešení problémů, závěrečná rekapitulace a vyhodnocení přednášek, informace o zkoušce Doplňkové materiály – případové studie: Sildenafil, Dilevalol, Tamoxifen, Paklitaxel přehled volně dostupných databází Free Databases Základní pojmy Farmakochemie (chemie léčiv) je multidisciplinární odvětví chemie, které se zabývá navrhováním a syntézou léčiv na základě poznání jejich účinků na molekulární a buněčné úrovni. Má multidisciplinární charakter. Léčivy jsou léčivé látky nebo léčivé přípravky určené k podání lidem nebo zvířatům Léčivé látky interagují s cílovými strukturami v organismu, přičemž tato interakce vyvolává biologickou odezvu (farmakologický účinek), která může být využit k předcházení, léčení nebo zmírnění příznaků nemocí Léčivé látky mohou být přírodního původu nebo syntetické, nízkomolekulární i polymerní, chemická individua nebo směsi Léčivé přípravky (léky) jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami zpracovanými do formy určené pro podání pacientovi s tím, že mají léčebné nebo preventivní účinky, mohou svým farmakologickým, imunologickým nebo metabolickým účinkem obnovovat fyziologické funkce organismu nebo umožní stanovení diagnózy Potřeba nových léčiv: → stále chybí účinná léčiva na některá onemocnění → nové nemoci → léčba dosud opomíjených onemocnění a poruch → vznik rezistence → stárnutí populace a s tím spojený růst počtu onemocnění → vedlejší účinky dosavadních léčiv → polymorbidita a lékové interakce → specifické skupiny populace → možnost chemoprevence → integrovaná léčebná péče → rostoucí požadavky na účinnost a bezpečnost léčiv → rostoucí požadavky na kvalitu života nemocných → individualizovaná (personalizovaná) terapie → tlak na ceny (nové syntézy) Zákon o léčivech (378/2007 Sb.) hlavní důraz je kladen na bezpečnost léčiv § Bezpečnost dostává přednost před účinností: Za léčiva jsou považovány i látky, které nemusí mít prokázaný léčebný účinek (in vivo diagnostika a homeopatické přípravky) § Léčivy nejsou l Potravinové doplňky l Kosmetické přípravky § Rostlinné přípravky Mohou být léčivy, potravinovými doplňky nebo i kosmetickými přípravky Většinou jsou účinné i bezpečné – ale ne vždy! § Léčiva musí být vyráběna podle zásad SVP (správné výrobní praxe) § Kvalitu léčiv předepisují lékopisy Farmakologický účinek Øhlavní a vedlejší (často nežádoucí) Øléčebný (kurativní) Øzmírňující (paliativní) Øpodpůrný (adjuvantní, neoadjuvantní) Øochranný (preventivní) Farmakologický účinek má pravděpodobnostní charakter (individuální odchylky u pacientů) Předchůdci farmakochemie Prehistorická společenství - kouzelníci a šamani Starověké lékařství – poznávání účinku léčivých bylin Pen Ts´ao Čína, Egypt, Indie, Persie Ebersův rukopis Řecko a Řím (Hippokratés, Pedanius Dioskorides, Galénos z Pergamu) Galénos a Hippokratés (nástěnná malba z 12 století ) Hippokratova přísaha (Byzanc, 12 stol) Dioscorides De Materia medica středověké vydání Předchůdci farmakochemie Středověk Léčivé byliny (Avicenna, klášterní špitály a zahrady, herbáře) Alchymie a iatrochemie (Paracelsus – význam dávky léčiva) Významné faktory - Životní podmínky, hygiena - Rozvoj mořeplavectví, epidemie, nové nemoci Zrození farmakochemie 19. století Medicina i chemie se konstituují jako vědní obory Desinfekce a antisepse, anestezie Aktivní principy léčivých bylin (izolace, zjišťování struktury, první syntézy) Syntetické látky jako léčiva (Knorr- antipyrin, Hoffmann - aspirin) Chemie léčiv se stává důležitou specializací chemie Farmakochemie – specifický obor chemie Ehrlich (magická střela, receptory, SAR, TI, atoxyl, salvarsan) Sulfonamidy (pronotosil - Domagk, sulfanilamid – Bovet, …) Antibiotika (penicilin - Fleming, Florey a Chain, streptomycin – Waksman, …) Hormony (insulin - Banting a Best, steroidní hormony...) Vitaminy Antimetabolity (Elionová, Hitchings) Agonisté a antagonisté receptorů (Black - propranolol, cimetidin) Farmakochemie ve druhé polovině 20. století Farmakoterapie duševních poruch Léčení civilizačních poruch (obezita, antikoncepce, impotence apod.) Vzájemné doplňování léčebných metod Cílený výzkum léčiv (farmakofor, počítačové modelování) Nové metodiky (kombinatoriální syntéza, vysokokapacitní screening) Podávání léčiv, profarmaka Farmaceutická technologie, správná výrobní praxe Perspektivy farmakochemie v 21. století Nové směry výzkumu a vývoje léčiv návaznost na pokrok molekulární a buněčné biologie, chemické analytiky i bioanalytiky výpočetní techniky cílená léčiva, nástup biofarmak individualizovaná terapie genová terapie kmenové buňky tkáňové inženýrství nanotechnologie Nové výzvy růst nákladů globalizace stárnutí populace Léková legislativa Počátek 20. století: Nedokonale zkoušené léky (na sobě, členech rodiny), bez řádné kontroly Tragické události - sulfonamidový „elixír“, thalidomid, protilátka TGN1412 Léková legislativa: USA (FDA), pak Evropa Správné praxe (výrobní, laboratorní, klinická, distribuční) Zpřísnění podmínek zkoušení léků - bezpečnost, účinnost Kontrola jakosti - lékopisy, harmonizace postupů Registrace léčiv (povolení prodeje) Farmakovigilance Nový komunitární zákon o lécích (EP – říjen 2005, ČR – listopad 2007 – zákon č.378/2007 Sb.) Léková politika Růst nákladů na zdravotní péči - v letech 1950-2000 vzrostly 800x Podíl nákladů na léky na celkových nákladech na zdravotnictví v r. 2007 v ČR 28,4% (16,4%), průměr EU (2006) 10,2 % Náklady na zdravotnictví rostou rychleji než výběr pojistného Náklady na léky rostou rychleji než celkové náklady na zdravotnictví Příčiny: růst nemocnosti při stárnutí populace, růst cen, nová dražší léčiva V r. 2005 vzrostly náklady na léky o 13,3% proti r. 2004, v r. 2006 pokles o 8,7%, v r. 2007 nárůst o 13,9%, v r. 2008 opět nárůst – o 8,1% na 72,6 mld. Kč Nejvyšší nárůst: léky terapeutické kategorie L (léky proti rakovině a imunomodulátory) – 22,5% Růst spotřeby léků v ddd je pomalejší než růst nákladů Možnosti šetření: nákladů na léky asi 10-15% - racionální preskripce, generika, spoluúčast pacienta Regulace spotřeby léčiv - kategorizace léčiv, výše úhrady, standardy léčebné péče, preskripční omezení, limity pro zdravotnická zařízení, regulační poplatky Cenová politika – určování cen léčiv - výhody a rizika, výše obchodní přirážky – úhrady léčiv pojišťovnami – farmakoekonomika – neporovnává jen ceny léčiv, ale celkové náklady na terapii Možnosti šetření nákladů – účelná zdravotní a léková politika – etické otázky - šetřit ano, ale nepoškodit pacienta