Imunotoxikologie
chemických látek
Přehled toxických látek a agens:
- mechanismy imunotoxicity a jejich důsledky
JAK chemické látky
ovlivňují I.S. ?
Jak chemické látky ovlivňují I.S. ?
I.S. - složitá struktura, fungování regulace
Působení ch.l. - neexistuje jednoduchý mechanismus
1) Význam prostorových změn molekul v I.S.
- změny povrchu proteinů
- ovlivnění funkcí APC a lymfocytů
- vyvolání autoimunitních reakcí
- imunomodulace: reaktivní chemické látky v těle
2) (modulační) efekty na molekulární a enzymové úrovni
- narušení výkonných funkcí (enzymy, oxidázy ...)
- narušení syntézy DNA, proteinů
- ovlivnění signálních drah a molekul (receptory, cAMP, Ca2+)
- modifikace membrány opět signalizace
...atd...
1) Význam prostorových změn molekul v I.S.
- Chemická látka pozmění mk v těle
- rozpoznání B-b. / aktivace T-b. -> auto Ab proti vlastním Ag
- Chemická látka pozmění MHC na APC
-> Ab bez indukce Ag (i proti vlastním Ag - také auto Ab)
- Chemická látka pozmění TCR
-> T-b. nerozezná cizorodou strukturu
-> T-b. chybně rozezná vlastní strukturu
1) Význam prostorových změn molekul v I.S.
2) Narušení regulací v I.S.
- Regulace založeny na
velmi malých změnách
(např. nízké koncentrace
hormonů, Ca2+ ...)
- Zásah do regulačních
procesů: velké dopady
in vivo
- Složité a zatím málo
prostudované:
Regulace a toxicita:
v současnosti velká
pozornost
2) Narušení regulací v I.S. - apoptoza
Apoptoza
- centrální proces v řadě funkcí I.S.
- látky obecně modulující apoptozu - poškození I.S.
2) Narušení regulací v I.S. - steroidní hormony
Imunitní systém je pod kontrolou NEUROENDOKRINNÍHO SYSTÉMU
- (mimo jiné) steroidní hormony
- estrogeny, androgeny, kortikoidy
- interfence toxikantů (strukturně ,,blízké" ch.l.)
zejm: ve srovnání s proteinovými hormony ...
Trijodthyronin
Glukokortikoidy a apoptoza
Chemikálie
a hypersensitivity
a autoimunity
- často podobné mechanismy
Chemické látky: alergie (hypersensitivity) a autoimunity
Nízkomolekulární reaktivní látky (LMW)
- přímá reaktivita NEBO po aktivaci
- konjugace s endog. proteinem -> imunogen
- nebo i nekovalentní vazba s MHC
Chemické látky: alergie (hypersensitivity) a autoimunity
Pryskyřice, součásti lepidel - ALERGIE
Typ I- rychlá reakce závislá na IgG
- anhydridy kyselin, polyisokyanaty
Typ II- vyžad. IgM a IgG + aktivace C
- anhydrid kyseliny trimelitové (TMA)
(Typ III- imunonkomplexy - aktivace C)
Typ IV- zpožděná hypersensitivita (DTH)
- toluen-diisokyanat
Léčiva
AUTOIMUNITY: např. LUPUS - velké množství léčiv
ALERGIE: bleomycin, metotrexat, peniciliny, ampiciliny ...
Další reaktivní látky - autoimunita & alergie
formaldehyd, chloramin, diazoniové soli, rozpouštědla
thiomočoviny ...
Hlavní imunotoxické látky
PCBs, PCDD/Fs
Persistentní organochlorové látky
Polychlorované dibenzo-p-dioxiny a furany (PCDD/Fs)
- vedlejší produkty spalování
Polychlorované bifenyly (PCBs)
- průmyslové chemikálie
(stále) NEJVÝZNAMNĚJŠÍ ORGANICKÉ KONTAMINANTY ŽP:
odolávají degradaci, persistence v prostředí, bioakumulace v
potravních řetězcích
PCDD/Fs a PCBs - prokázané efekty in vivo
Imunotoxicita u lab. zvířat
- NOEL 50 ng/kg (!!!!)
- zvýšení infekcí Salmonella / E.coli
- úmrtnost mláďat na Listeriozu
- citlivost na viry / vyšší růst nádorů
Imunotoxicita u primátů
- NOEL 3 ng/kg - podobné účinky jako u hlodavců
Epidemiologie - lidská populace
1973 - kontam. masa PBBs (USA, Michigan)
1979 - kontaminace oleje na Taiwanu (PCDF/PCB)
- vzrůst kožních a respir. infekcí
- pokles IgA a IgM a další efekty
Imunosuprese u velkých vodních savců
- tuleni, delfíni: hromadné úhyny na oportunní morbiliviry
- akumulace PCBs: imunosuprese
Dioxiny, furany, bifenyly působí přes AhR
AhR - Arylhydrocarbon receptor
(Receptor pro planární aromatické uhlovodíky)
- intracelulární transkripční faktor
- příbuzný ostatním ,,nukleárním" receptorům
(receptory pro nízkomk. Hormony: ER, AR, ThR, RAR/RXR ...)
- funkce (?) - reakce na toxické látky
-> syntéza detoxikačních enzymů (CYP450)
- aktivace v přítomnosti PCDD/Fs, PCBs
: MNOHO různých vedlejších toxických účinků
: (karcinogenita...) + také IMUNOTOXICITA
Funkce AhR jako transkripčního faktoru
Imunotoxicita po aktivaci AhR (1)
- prenatální toxicita pro Thymus
AhR ve vysokých koncentracích v játrech (detoxifikace) a brzlíku (?)
- působení PCBs, PCDDs - apoptoza
PRENATÁLNÍ ATROFIE THYMU:
(urychlení přirozené konvoluce)
- T-buňky nemohou dozrát
Imunotoxicita po aktivaci AhR (2)
- toxicita PCDD/Fs, PCBs v dospělosti
AhR menší význam
- imunotoxicita u myší s i bez AhR
(experimenty s AhR knock-out kmeny)
ALE: zvýšená citlivost v přítomnosti AhR
př. Suprese Ab proti SRBC
ID50 AhR (+) 0.54 ug/kg
AhR (-) 7.5 ug/kg
Prokázány především účinky na B-bb. a protilátkovou odpověď
Pro připomenutí ...
TCDD ­ toxicita zejména pro B-buňky
Nepřímá toxicita PCDD/Fs, PCBs pro I.S.
Působení na edokrinní systém
- glukokortikoidy, steroidní h., thyroxin...
- vzrůst sérového kortikosteronu (obecně: marker stresu !)
- imunosuprese
- vzrůst nádorů u myší po působení PCBs (M > F)
- cross-talk mezi receptory (AhR vs. ER ...)
Cross-talk
AhR vs. ER
Hlavní imunotoxické látky
Syntetické xenoestrogeny
Xenoestrogeny
Syntetické látky aktivující ER
- řada: součást antikonce
- mnoho látek syntetizovaných
za jiným účelem
(pesticidy, detergenty...)
Xenoestrogeny
Působení xenoestrogenů
- řada mechanismů závislých na ER
- autoreaktivní buňky NEJSOU efektivně
odstraňovány: AUTOIMUNITA
Hlavní imunotoxické látky
Polyaromatické uhlovodíky
Polykondenzované aromatické uhlovodíky
PAHs / PAU
- vznik při hoření a spalování
- přítomné např. v dehtu
- velmi heterogenní skupina
většina studií - B[a]P
- známá je karcinogenita
po metabolické aktivaci
(vznik reaktivních epoxidů ...)
Benz[a]anthracen Benzo[a]pyren
Pyren Phenanthren Fluoranthen
Benzo[k]flluoranthen Cyclopenta[cd]pyren
Bioaktivace PAHs = oxidace
Působení PAHs na imunitní systém
Některé efekty podobné s PCBs, PCDD/Fs
- planární struktury (PAHs jsou méně persistentní: degradace)
- toxicita závislá na AhR
Řada účinků na regulace (zatím předmět studia)
- ER, apoptoza, modulace interleukinů ...
Selektivní toxicita pro makrofágy
- fagocyt: řada oxidačních reakcí při vzplanutí
- aktivace /oxidace/ PAHs -> TOXICITA
- PAHs = redoxní cyklátory
- UV-B jako imunotoxikant
- fotoaktivace
imunotoxikantů
UV-B
= Karcinogen
= Imunosupresant
Lokální imunosuprese
- selektivní aktivace CD8 (Ts)
- pokles Langerhansových bb.
: neschopnos prezentovat Ag
- inhibice hypersensitivit (ekzémy, lupenky)
- aktivace keratinocytů - produkce cytokinů
Systémová imunosuprese
- selektivní indukce Ag-specifických
supresorových T-b. (-> nádory)
Fotoaktivace alergenů
Kontaktní fotoalergie
: obdoba hypersensitivit po metabolické aktivaci
: fotoaktivace látek - po působení světla UV
Kontaktní fotoalergeny
Hlavní imunotoxické látky
Zástupci (těžkých) kovů
Olovo
Obecná toxicita = nefrotoxicita, CNS a hemopesa
Epidemiologické studie
- zvýšená nachlazení a chřipky
- snížení celkových hladin Ig a odpovědi na tetanový toxoid
- snížení aktivit komplementu
(neschopnost lyzovat imunokomplexy -> poškození ledvin)
Mechanismy
- účinky na B-buňky
- ZVÝŠENÍ hustoty MHC II mk (B-b., MF, dendritické b)
(Pb narušuje degradaci starých MHC II)
- efekty Pb na signální transdukce
(Ca2+ / cAMP / proteinkinasa C...)
Arsen - častý kontaminant ŽP (půda, voda, jídlo ...)
As3+ i As5+ - vazba s DNA (genotoxicita)
Black foot disease (Bangladéš)
Imunotoxicita
- vzrůst mortality u řady infekcí
a vzrůst incidence nádorů
- inhibice NK a Tc (CTL)
= imunotoxicita mechanimem karcinogenity!
- další efekty: ovlivnění signálování kortikoidů
Rtuť
Obecná toxicita
- akutně: poškození DC
- chronicky: poškození CNS, poškození ledvin (uklád. imunokomplexů)
Imunotoxicita
- silná indukce B-b. - klonální proliferace - zvýšení Ig (IgE a IgG)
- současně zvýšené hladiny ANA-Ab, anti-lamin-Ab: AUTOIMUNITA
Berilium
- profesionální expozice (? Karcinogenita)
- pneumonie, tracheitidy + chronická berilioza
V experimentech nejvýznamnější hypersensitivita
BeLT: specifický test proliferace T-b. v reakci na BeSO4
Soli řady kovů
- profesionální expozice
- po inhalaci: toxické reakce v plicích (záněty, astma)
Hlavní imunotoxické látky
... další skupiny chem. látek
Organická rozpouštědla
Obecná toxicita 1 = nefrotoxicita (poškození ledvin)
-> vyšší riziko infekcí
-> zvýš. ukládání imunokomplexů: hypersensitivita
Benzen - hemopoetická toxicita (vč. leukemií)
Tetrachlorbenzen, trans-1,2-di-Cl-ethylene, 1,2-di-Cl-ethane
- umrtnost myší na infekci Klebsiella v DC (? efekty na epitel)
2-methoxyethanol
- významný imunotoxikant (uzliny, thymus)
- suprese buněčné (Tc) odpovědi
Směsi rozpouštědel: epidemiologické studie
- vzrůst dětských leukemií
- vzrůst plicních a ledvinových infekcí
- pokles poměru CD4/CD8
Mykotoxiny
Obecná toxicita 1 = hepatotoxicita / karcinogenita
Aflatoxin - vyžaduje aktivaci (jako PAHs)
- reaktivní látka: hypersensitivity
- efekty na buněčnou imunitu (T-b., NK ...)
Trichotheceny
- efekty na BUNĚČNOU imunitu (T-b., pokles CD4/CD8)
Ochratoxin A
- neprokázány specifické inhibice jednoho typu
- silný efekt na NK - zvýšené incidence nádorů
(ledviny, močové cesty)
PESTICIDY
Široká skupina látek (OCPs, organofosfáty, různé třídy herbicidů...)
- různé chemické vlastnosti / toxicita
- nejvýznamnější imunotox: Organochlorové pesticidy (OCPs)
- nové skupiny pesticidů: relativně bezpečnější
Organochlorové pesticidy
- velmi nebezpečné: persistence a akumulace (jako PCBs...)
- celosvětově zakázána výroba
- obecná toxicita: hepatotoxicita / neurotoxicita
- anemie, vzrůst dětských nádorů
Lindan - gamma-hexachlorocyklohexan
- velmi variabilní studie na imunotoxicitu
- jiné typy toxicity (karcinogenita)
PESTICIDY
Organochlorové pesticidy
Aldrin / Dieldrin / Endrin / Chlordan / Heptachlor
Nejvýznamnější efekty u MF
- inhib. fagocytozy a produkce NO
- potvrzeno i v epidemiologických studích
DDT
- řada efektů vč. epidemiologických studií (mechanismy neobjasněny)
- nejvýznamnější: endokrinní změny -> potenciální efekty imtox
Endrin
Aldrin
Dieldrin Endosulfan
PESTICIDY
Velmi široké označení - různé chemické vlastnosti / toxicita
1) Organochlorové pesticidy
Aldrin / Dieldrin / Endrin / Chlordan / Heptachlor
Nejvýznamnější efekty u MF
- inhib. fagocytozy a produkce NO
- potvrzeno i v epidemiologických studích
Endrin AldrinDieldrin Endosulfan
Cigaretový kouř
- více než 4000 látek (CO / CO2 / nikotin / PAHs, N-nitrosoaminy)
- pasivní kouření: nižší teplota - více PAHs (!!!)
- DNA-adukty / riziko nádorů / chřipky
Imunotoxicita:
- hyperaktivita v plicích (MF + ROS, basofily)
- časté chronické záněty v DC: infekce (chřipky)
- snížení Ab v primární odpovědi (! děti - nereagují na vakciny)
(ALE: kouření - menší riziko alergií)
Plynné polutanty (O3 / NOx / SOx / prach)
Základní a nejvýznamnější kontaminaty ve vzduchu
- spalování, součást smogu (smoke & fog)
Epidemiologie v kontaminovaných oblastech
- zvýšený výskyt virových onemocnění D.C.
- infekce časté u dětí + alergie/astma
Experimentální výsledky - lab. zvířata
- zvýš. mortality u extracelul. bakterií (Streptococus)
- inhibice alveolarních MF: zvýšení bakteriálních infekcí
- virové málo známo (chřipka - rozporuplné výsledky)
Azbest
inertní vlákna : křemičitany hořečnaté / vápenato-hořečnaté
Karcinogenita spojená s imunomodulací
- usazování vláken v plicích: invaze MF
- snaha o odstraňování: hyperaktivita - ROS: leze
- stimulace růstu epitelu: azbestoza
Další účinky na I.S.
- pokles počtů inhibičních CD8
T-bb (souvislost s nádory ?)
- stimulace B-b. (autoprotilátky)
Další významné imunotoxické látky
Promotory karcinogeneze
- forbol estery: TPA (12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetat)
- UV, benzoyl peroxid, anthranil
- pokles počtů Langerh. b.
- stimulace CD8 (Ts)
Cyklosporin B
- produkován půdními houbami
- velmi účinný imunosupresant - inhibice T-b
- farmakologie autoimunitních chorob (psoriáza)
- imunosuprese při transplantací
Imunomodulace / imunostimulace
Retinoidy
- stimulace T-b, humor. odpovědi, prod. cytokinů
- farmakologie keratinozy kůže, akne, psoriazy
- prevence rakoviny kůže