Základy klinické onkologie
04 – Úvod do problematiky cílené léčby
v onkologii
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Konvenční cytostatika (chemoterapeutika)
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
dle Adam, Z. et al., Remedia 2005
Teoretická východiska cílené léčby (targeted therapy)
monoklonální
protilátky (MoAb)
„small drugs“
V reálném životě
neexistuje ideální cílené
terapeutikum ….
Emil Adolf von Behring (1854-1917)
• jeden ze zakladatelů imunologie a sérologie, objevitel séra proti
záškrtu (1890)
• 1901: první nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu
Paul Ehrlich (1854- 1915)
Seitenkettentheorie (1897)
• „toxiny a antitoxiny“ jako chemické substance
• koncept "magic bullet„
• autoimunita jako “horror autotoxicus”
• Nobelova cena v roce 1908
Gerald Edelman and Rodney Porter
objev chemické struktury protilátek (1961-1969)
(Nobelova cena , 1972)
Jerne, Koehler, and Milstein
hybridomová technologie (1975)
(Nobelova cena , 1984)
Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, výrobce Janssen-Cilag)
Myší monoklonální protilátka anti-CD3 --> deplece T-lymfocytů
1986 - schválení U.S. Food and Drug Administration (FDA)
k léčbě nemocných s akutní rejekcí transplantátů ledvin, srdce
nebo jater
rituximab
(Mabthera, fy Roche)
-anti-CD20 chimerická IgG1
MoAb
- 1997: 1. schválená MoAb k
terapii maligních
onemocnění (B-NHL)
-CD20 exprimován na
zralých B-lymfocytech a na
více než 90 % buněk B-NHL
- po vazbě nedochází k
internalizaci komplexu
Udržovací léčba rituximabem v léčbě NHL
Tvorba
neutralizačních
protilátek při
aplikaci (human
anti-mouse
antibody,
HAMA,); není
optimální vazba
imunokompetent
-ních buněk na
myší Fc fragment
(ADCC)
příklad:
anti-CD20
ibritumomab
tiuxetan
(konjugát s 90Ytrium,
beta
zářič) (Zevalin)
tositumomab
(Bexxar)
(konjugát s 131-I,
beta i gama
zářič)
anti-EGFR
panitumumab (Vectibix)
anti-CD20
ofatumumab (Arzerra)
Pozn. Phase 2 studie ve FN
Brno, u pacientů
s chronickou lymfocytární
leukémií (CLL)
Myší, chimerické, humanizované a čistě lidské MoAb
Modifikováno z: Sobotková, M., Bartůňková J., Remedia, 2008
(bispecifická protilátka)myš
WHO Drug Information Vol 23, No. 3, 2009
International Nonproprietary Names: Nomenclature for monoclonal antibodies
Lahey L , Antibodies as Drugs, 2007
monospecific antibodies: fragment antigen-binding, F(ab')2 fragment, Fab'
fragment, single-chain variable fragment, di-scFv, single domain antibody)
bispecific antibodies : trifunctional antibody, chemically linked F(ab')2, bi-specific Tcell
engager)
Monospecifické protilátky:
Bispecifické protilátky
Pozn. ADEPT : Antibody-directed enzyme prodrug therapy
Mechanismus účinku MoAbs
ADCC: antibody-dependent cellular
cytotoxicity (= buňkami zprostředkovaná
cytotoxicita závislá na protilátkách)
CDC: complement dependent cytotoxicity
Přímý cytostatický účinek protilátek
Engineered Fc properties and applications http://www.invivogen.com/
Příklad bispecifické trifunkční protilátky: catumaxomab (Removab)
EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule (CD326)
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
Rituximab (Mabthera, Rituxan) :
• Chimerická myší-lidská anti-CD20 MoAb
• 1997 - 1. schválení MoAb k terapii maligních onemocnění
• Mechanismus účinku komplexní povahy
• CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a u zralých Bhematoonkologických
malignit (B-CLL, Burkittův lymfom, difuzní
velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), v rámci klinických zkoušek v mnoha
dalších indikacích, a to jak hematoonkologických ( např. lymfomy
plášťové zóny (mantel cell lymfoma) tak neonkologických indikacích
např. refrakterní = na léčbu špatně reagující = ITP či AIHA (autoimunitní
trombocytopenie či autoimunitní hemolytická anémie)
Rituximab v léčbě maligního lymfomů
Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s
chemoterapií (CVP, CHOP), dále pro léčbu CD20 pozitivního difúzního B-velkobuněčného
lymfomu v kombinaci s chemoterapií CHOP (celkem 8 dávek) nebo v kombinaci s
chemoterapií (ICE, ESHAP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu.
Dále pak pro udržovací léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii i v relapsu onemocnění pro
nemocné, u kterých indukční terapií bylo dosaženo minimálně parciální remise nebo lepší
klinické odpovědi. Po indukční léčbě 1. linie je rituximab podáván 1× za 2 měsíce po dobu 2
let (tedy 12 dávek), po indukční terapii relapsu folikulárního lymfomu pak 1× za 3 měsíce po
dobu 2 let (tedy 8 dávek). Další indikací je monoterapie folikulárního lymfomu v relapsu
onemocnění.
Podání rituximabu v registrovaných indikacích je možné ve zdravotnických zařízeních se
zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče a Komplexní
onkologická centra.
Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do
progrese či celkového přežití u dalších CD20 pozitivních lymfoproliferativních chorob:
lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom,
MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy a chronická B-lymfatická leukémie.
Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické
péče (CIHP).
Nežádoucí účinky rituximabu:
Relativně časté, zřídka však závažné
Během a bezprostředně po aplikaci léků- horečka, třes, hypotenze,
bronchospazmus, angioedém …
Riziko reaktivace chronické hepatitidy B, proto před nasazením léku vždy
vyšetření sérologické vyšetření na HBV
Vzácně těžká alergické reakce , srdeční zástava, syndrom akutní lýzy nádoru
Imunosuprese:
Deplece B-lymfocytů v délce měsíců ( fyziologických i autoreaktivních ),
repopulace cca v 9-12 měsíci po iniciální depleci
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
Ofatumumab (Arzerra) :
• čistě lidská anti-CD20 MoAb
• odlišný epitop než rituximab
• stálejší vazba na receptor, ADCC stejné intenzity jako rituximab, ale
intenzivnější indukce CDC
• téměř neindukuju tvorba autoprotilátek HAHA
• statut orphan drug k léčbě chronické lymfatické leukémie (CLL)
• klinické studie u nehodgkinských lymfomů (NHL)
Veltuzumab :
humanizovaná anti-CD20 MoAb IgG1
stejný epitop jako rituximab
subkutánní podání
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
Alembuzumab (MabCampath):
• humanizovaná anti-CD52 MoAb
• povrchový glykoprotein přítomný u maligních i normálních T- a Blymfocytů,
ale též monocytů/makrofágů
• deplece CD4+ i CD8+ T-lymfocytů
• vysoké riziko oportunních infekcí (CMV, herpesvirosy, Pneumocystis
jiroveci)
• léčba chronické lymfatické leukémie (CLL)
• četné NÚ včetně pancytopenie, těžké postinfuzní reakce, syndrom
nádorového rozpadu
Protilátky proti receptorovým kinázám
Protilátky proti receptorovým kinázám
Protilátky proti receptorovým kinázám
EGFR/ERBB/HER
Cetuximab (Erbitux): chimerická IgG1 MoAb proti extracelulární doméně
receptoru EGFR/ERBB1/HER1. 5 x vyšší afinita oproti přirozeným ligandům
(EGF, TGFa)
Přítomnost aktivačních mutací genu KRAS byla klinickými studiemi
prokázána jako významná determinanta rezistence nádoru vůči působení
anti-EGFR MoAb.
Pouze u pacientů s tumory, jejichž buňky obsahují wt KRAS lze počítat s
terapeutickým úspěchem. Indikace : karcinomy hlavy a krku, metastatický
kolorektální karcinom
bevacizumab (Avastin): neutralizační humanizovaná MoAb proti ligandu
VEGF
blokáda nádorové neuvaskularizace -- antiangiogenní léčba
indikace :
metastatický karcinom tlustého střeva,
prsu , nemalobuněčný karcinom plic jiný než dlaždicového typu , karcinom
ledviny
klinické studie : multiformní glioblastom , karcinom pankreatu etc.
transtuzumab (Herceptin): humanizovaná MoAb proti ERBB2/HER2/NEU
zvýšená exprese u 10-30 % karcinomu prsu, dále u karcinomu ovaria,
prostaty , endometria
transtuzumab brání dimerizaci s ostatními členy ERBB