Základy klinické onkologie 06 – Dětská onkologie embryonální nádory Bajčiová V., Zitterbart K., Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Příčiny úmrtí u dětí do 15 let v „ekonomicky vyspělém“ světě Sepse, jiné infekce Vražda Pneumonie Srdeční onemocnění Kongenitální anomálie ÚrazyJiné Meningitis Sebevražda Nádory leucaemia 30% brain tumors 19%lymphomas 13% neuroblastoma 7% Wilms 6% STS 6% bones 6% Retinoblastom 3% others 10% Nejčastější typy malignit u dětí pod 15 let Pokroky dosažené v přežívání dětských onkologických pacientů Přežívání v letech: - 1950 10 - 20% - 1960 40 - 55% - 1970 75 – 83% - 1980 83 – 85% - 1990 do současnosti 85 – 90% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Wilms tu Hodgkin ALL Neuroblastom CNS Kostné tu ALL NHL Wilms۱ Tumor Hodgkinova choroba Neuroblastom Nádory kostí, CNS Chemoterapie Radioterapie Operace EFSv% Rubin, Clinical oncology , Saunders 2001 CHT = základní léčebná modalita v dětské onkologii KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí Význam dětské onkologie  Stálý pomalý nárůst incidence: - meziroční nárůst 0.8% - výjimka: MM 1%, nádory varlat 2%, NHL 2%  Rozdíly v incidenci geografické i rasové  Výrazné léčebné úspěchy – zvyšuje sa počet přežívajících pacientů – survivors - v roce 2010 bude 1 z 1000 mladých lidí vyléčený dětský onkologický pacient  Otázka kvality života - lidský faktor - ekonomický faktor Rozdíly nádorů dětí a dospělých Nositel nádoru - dítě • Není zmenšený „dospělý“ • Růst tkání • Vývoj orgánů • Limitace pro léčbu • Lepší tolerance léčby • Riziko pozdních následků • RT - věk dítěte - dávka záření - ozařovaný orgán • CHT : - funkční poruchy - sterilita - sekundární malignity • Chirurgie: - mutilační zákrok Rozdíly nádorů dětí a dospělých Nádor samotný Typy a distribuce jednotlivých nádorů  U dětí: nádory z nediferencovaných tkání embryonální, mesenchymální nádory 2 věkové vrcholy výskytu  U dospělých: dediferenciace už zralých tkání epiteliální nádory nárůst incidence s věkem Etiologie a biologie nádorového procesu  Histogeneze, doubling time  Biologická charakteristika , agresivita chemosenzitivita, rychlá diseminace Etiologie nádorů - zevní faktory - mají v dětské onkologii jen podružní roli - účinek zevních faktorů je ovlivněn délkou expozice - nevysvětlují existenci/rozvoj nádorů u novorozenců - vliv na dětské nádory je nepřímý – expozice rodičů , germinální mutace u rodičů - nutná osvěta populace - zdravý životní styl - virová infekce: HPV infekce – ca čípku, hepatitis B - hepatocelularní ca EBV – M.Hodgkin, NPC Etiologie nádorů – vnitřní faktory - Sy chromozomální instability - Vrozené vývojové chyby: - hemohypertrofie - anomalie genitourinární - Vrozené syndromy a asociace s nádory :Wiedeman-Beckwith sy Denis-Drash sy fakomatozy neurofibromatosis - Imunodeficit: primární stav po imusupres.th - Knudson: two hits hypothesis - Chromozomální aberace: Down sy Li Fraumeni sy Cafe au lait skvrny (NF1) Hemihypertrofie Wiedeman- Beckwith syndromNijmegen-breakage syndrom Rozdíly nádorů dětí a dospělých Filozofie léčby  Filozofie a a organizace péče  Cíl - kurativní - vyléčit s minimem nežádoucích účinků  Paliace je spíše výjimečná - důležité rozeznat hranici paliace - péče nejen o dítě, ale i rodinu, sourozence  Nutná velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni – koncentrace pacientů, dostupnost péče - 1 centrum / 4 - 5 miliónů obyvatel Tumor Pediatrický typ Adultní typ Histogeneze mesenchymalní (sarkomy) epiteliální (karcinomy) embryonální Premaligní status není popsán často (carcinoma in situ) Biologická aktivita: klinická agresivita velmi vysoká záleží na typu nádoru růstová aktivita hodiny/dny týdny/měsíce th response rate velmi dobrá často limitována Etiologie: většinou neznámá často neznámá faktory zevního prostředí žádný efekt/expozice rodičů důležitý rizikový faktor Screening žádný efekt zásadní efekt Věk 2 peaky: 0 – 5 roky zvyšující se s věkem 10 – 15 let Výsledky léčby 75 – 80% vyléčitelné > 70% paliace Rozdíly mezi dětskými a dospělými nádory Charakteristika zhoubných nemocí u dětí • Zhoubné onemocnění u dětí jsou vzácná: - tvoří 0.5 – 1% všech malignit - incidence 130 – 140/ 1milion - 1:600 dětí - ve vysokém % kurabilní - bez léčby život ohrožující • Včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte • Příznaky jsou NESPECIFICKÉ, různorodé, podmíněné - věkem dítěte - typem onemocnění - lokalizací a rozsahem nádoru Věková struktura nově diagnostikovaných novotvarů v ČR v roce 2006 V ČR ročně dg 68 000 malignit, pouze cca 350 u dětí < 15 let, cca 300 u adolescentů do 20 let Embryonální typy nádorů Hlavní typy embryonálních nádorů • Nefroblastom (WT) • Retinoblastom • Neuroblastom • Medulloblastom • Hepatoblastom • Jiné(vzácné):PPB nediferencovaný WT HBL RBL NBL MBL ostatní Neuroblastom • Nejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku • 7-10% všech dětských nádorových onemocnění • 15% úmrtí na nádorové onemocnění v dětství • Věk v době diagnózy: 40% do 1 roku 75% do 4 let věku 98% do 10 let věku medián: 18 měsíců • Incidence onemocnění neuroblastomem je cca 1:7000 živě narozených dětí • Incidence in situ neuroblatomu zjištěná při autopsiích dětí mladších 3 měsíců věku je 1:259 NBL jiné nádory Neuroblastom • Prekurzorová buňka: primitivní adrenergní neuroblast neurální lišty • Dorsolaterální výběžky neurální lišty: • spinální ganglia • dorsální spinální nervové kořeny • chromafinní buňky Lokalizace • Primární tumor • dřeň nadledviny (35%) • paraspinální ganglia • dutina břišní (30%) • zadní mediastinum(20%) Etiologie • Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně) marihuana ?? alkohol v těhotenství léky , pohlavní hormony diuretika • Virové infekce – chronická inf. – MFV virus • Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství • Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA) Specifika neuroblastomu • Výrazná klinická a biologická variabilita onemocnění • Spontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů) • Spontánní maturace • Velmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx • Spontánní regrese onemocnění – 5-10% Klinické příznaky • Systémové příznaky: - únava, celková slabost, nechutenství - nepropívání, anemie, změny chování - teploty, bolesti kloubů a kostí • Paraneoplastické příznaky: - nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush - nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání) - „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami • Příznaky lokální • Spontánní regrese a apoptoza • Biochemické projevy: - VMA/HVA v moči - LDH, NSE, ferritin Neuroblastom příznaky z lokálního růstu primárního tumoru Diagnostika • Klinické vyšetření • Nádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči • Radiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI • MJBG scan • KD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a zahájení adekvátní léčby – biologické studie Biologické studie • Zisk genetického materiálu – NMYC • NMYC – 2p24 • cca 20-25% pacientů • nezávislý negativní prediktivní faktor přežití • historie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci pacientů!! • mnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH • amplifikace – obvykle 50-150 kopií Prognostické faktory • Klinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4) • Věk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců) • NMYC amplifikace • Histologický subtyp • DNA index • del 11q , del 1p 36 • 17q gain – nově hodnocený faktor amplifikace MYCN NEUROBLASTOM Přežití dle rizikových skupin ve FN Brno NBL nízké riziko NBL střední riziko NBL vysoké riziko Perinatální neuroblastom • Neuroblastom u dětí do 3 měsíců věku • Zvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně • Lokalizace – dřeň nadledviny • Diff. Dg. – krvácení do nadledviny • základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování • Očekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění – operace Nefroblastom (Wilmsův nádor) • incidence 1 : 10 000 • tvoří až 87% nádorů ledvin • vrchol výskytu do 5 let (medián 3.5 roku), nad 10 let vzácný • 5 – 10% bilaterální výskyt • výskyt většinou sporadický, pouze 1% má hereditární charakter Wilms jiné nádory mesobl.n. Wilms RCC Rhabdoid Clear cell Dospělí Adolescenti Děti Typy nádorů ledvin dle věku Wilmsův nádor <5 % 9% 87% RCC 85% 80% 2 – 4% Rhabdoid tumor 1 % 5% 2% Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5% Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2% Etiologie Syndrom Lokus Genetická léze Riziko WT WAGR 11p13 delece WT1 genu 30% Denys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90% genu Frasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké intron 9 Beckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5% Wiedemann ztráta imprintingu několika genů včetně IGF2,H19,p57 • většinou není známá • zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních anomálií a syndromů Klinické příznaky • Nejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová masa • Často náhodný nález • Celkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace • Méně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky: subfebrility únava obstipace, bolesti bříška • 10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii ( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání nádoru do dutého systému ledviny • U 25% dětí se může objevit hypertenze Diagnostika • Anamnéza • Klinické vyšetření • Zobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler) CT bříška, rtg plic a CT plic + další vyšetření přo podezření na metastatický proces • Funkční vyšetření: DTPA ledvin • Laboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace) biochemické ( ionogram, renální testy, LDH) neexistuje žádný specifický nádorový marker • Histologické vyšetření + imunohistochemie • Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření Bilaterální Wilmsův nádor Léčba nádorů ledvin • Klasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika: 1. histologie ( přesné histologické určení) 2. věk pacienta 3. velikost nádoru 4. biologické charakteristiky nádoru • Léčebné modality: v kombinaci 1. chemoterapie 2. chirurgická léčba: nefrektomie heminefrektomie (v přísně indikovaných případech) 3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u: - neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru - postižení abdominálních lymfatických uzlin • Bilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího množství funkčního renálního parenchymu Hepatoblastom • Nejčastější maligní nádor jater u dětí: • Tvoří 1% nádorů u dětí • Incidence je 1.5 : 1 milion • 80% nádorů jater u dětí < 15 let • vrchol výskytu pod 5 let věku HBL jiné nádory Etiologie • Příčiny (etiologie) : většinou neznámá • Asociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom - hemihypertrofie - familiární adenomatosní polyposa (FAP) - nízká porodní hmotnost (< 1000gr) Klinické příznaky Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti a lokalizaci metastáz a věku dítěte • Zvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem • Celkový stav dítěte nemusí být alterován • Nechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté • Žloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné • Příznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti Chemoterapie • CHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL • Hepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů • Neoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní * eradikace plicních metastáz * eradikace extrajaterní nemoci Prognóza hepatoblastomu • Faktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru 2. přítomnost extrajaterních metastáz 3. iniciální hladiny AFP 4. dynamika poklesu AFP 5. odpověď nádoru na chemoterapii 6. radikalita operačního zákroku • 5 let přežívá > 85% dětí Retinoblastom • Nejčastější primární nádor oka • Původ v embryonální retině • Incidence 1: 20 000 živě narozených • Celosvětově stále 50% mortalita • Ve vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno • Příčinou 5% dětské slepoty RBL jiné nádory Etiologie • příčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1 genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two hits“ teorie, 1971) • jedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci – s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma) – de novo mutace na úrovni germinální buňky • dvě třetiny mají sporadickou formu 90% dětí má některý z následující příznaků:  leukokorie  strabismus  glaukom  ztráta visu 10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním celulitidou event. zánětem (Coats disease, toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“ Klinické příznaky a diagnostika Foto fundu s masivními nádorovými hmotami, a zastřením sklivce RB metastázami před léčbou Oční vyšetření v celk. anestezii – určení lokálního rozsahu choroby intraokulárně CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi postihující retinu, často se šířící do sklivce MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1, středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace mohou být hypointenzní v T1 i T2 ultranosonagrie stejného tumoru Cíle a způsoby léčby • Cíle léčby: 1. záchrana života 2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“) 3. minimalizace pozdních následků • Metody léčby: 1. enukleace 2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie thermoterapie laserová terapie radioaktivní plaky 3. zevní radioterapie 4. chemoterapie Vzácné embryonální typy nádorů • Pleuro-pulmonální blastom • Nediferencovaný blastom Embryonální nádory CNS • MBL -10-20% ze všech tumorů cNS, prototyp CNS embryon.nádorů • Pinealoblastom, PNET • Heredit. Příčiny – Turkotův sy, Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5% dětí s MBL Embr.CNS jiné nádory WHO 2000 klasifikace E-CNS nádorů • Medulloepitheliom • Ependymoblastom • Medulloblastom: desmoplastický MBL velkobuněčný MBL medullomyoblastom melanotický MBL • Supratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom) • Neuroblastom • Ganglioneuroblastom • Atypický teratoid/rhabdoid tumor Nádorová onemocnění dětí a mladistvých • jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech) • jsou život ohrožující nemocí • včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte a úspěšnosti léčby (klinické stadium), ale i její náročnosti. (finanční i klinické, i s ohledem na pozdní následky)