DOCKING Program DOCK What is docking     Molecular docking is a method which predicts the  preferred orientation of one molecule to a second  when bound to each other to form a stable  complex.    Molecular docking is used for virtual screening of  molecular libraries for prediction of possible bind  molecules.  Why is docking important? ●       It  is  of  extreme  relevance  in  cellular  biology,  where  function  is  accomplished  by  proteins  interacting  with  themselves  and  with  other molecular components     It is the key to rational drug design: The results of docking can be  used  to  find  inhibitors  for  specific  target  proteins  and  thus  to  design  new  drugs.  It  is  gaining  importance  as  the  number  of  proteins whose structure is known increases ● Why is the problem so complicated?  Both molecules – receptor, ligand – are flexible Most complexes are not only designed by two  molecules  In many cases, we do not know the exact areas of  molecules that are involved in the interactions   Docking approaches     Matching technique that  describes the protein and the  ligand as complementary  surfaces    Simulation of the actual  docking process in which the  ligand­protein pairwise  interaction energies are  calculated  Docking methods  Small ligand ­ large receptor  Rigid ligand into rigid receptor Flexible ligand into rigid receptor Flexible ligand into "flexible" receptor    Protein – protein or protein – nucleic acid  Searching the conformational space for docking  Molecular Dynamics  Simulated annealing Dock, AutoDock, GOLD Dock, GLIDE, FRED   Genetic algorithm   Shape complementarity  Docking - approximations Gbinding/solution= Gbinding/vakuo+ Gsolvation(E/I) - Gsolvation(E+I) Docking - approximations     First, interaction grids are calculated    Focusing only on active site and not on the whole  molecule    Ligand is represented as the set of balls connected  by springs    Conformational space is described using non  systematical methods    First, chemical complementarity followed by  energy calculations    Solvent represented using implicit models      Docking – grid calculation Docking – molecular surface     Each atom is  represented by the  sphere with Vad der  Waals radii. There  are used Conolly  surface, solvent  accessible surface. Docking – surface representation     Rolling a Probe Sphere over  the molecule     Everywhere the center of the  sphere goes is the Solvent  Accessible Surface (SAS)     Everywhere the sphere  touches (including empty  space) is the Solvent Excluded  (or "Connolly") Surface (SES)    MS Surface - Connolly Lenhoff technique  Computes a “complementary” surface for the receptor instead of the  Connolly surface, i.e. computes possible positions for the atom centers  of the ligand Atom centers of the ligand van der Waals surface Kuntz et al. Clustered spheres    Uses clustered­spheres to identify cavities on the receptor  and protrusions on the ligand Compute a sphere for every pair of surface points, i and j,  with the sphere center on the normal from point i Regions where many spheres overlap are either cavities  (on the receptor) or protrusions (on the ligand) Alpha shapes   Formalizes the idea of  “shape” In  2D  an  “edge”  between  two  points  is  “alpha­exposed”  if  there  exists  a  circle  of  radius  alpha  such  that  the  two  points  lie  on  the  surface of the circle and the circle contains no other points from the  point set Alpha shapes Alpha=infinity Alpha=3.0 Å Surface matching  Find  the  transformation  (rotation  +  translation)  that  will  maximize  the  number  of  matching  surface  points  from  the  receptor  and  the  ligand First satisfy steric constraints…  Find the best fit of the receptor and ligand using only geometrical constraints Selet the fit that has the minimum energy … then use energy calculations to refine the docking  Geometric hashing  Find the transformation (rotation + translation) that will maximize  the  number  of  matching  surface  points  from  the  receptor  and  the  ligand First satisfy steric constraints …  Find the best fit of the receptor and ligand using only geometrical constraints Selet the fit that has the minimum energy … then use energy calculations to refine the docking  Geometric hashing ●  Determine those entries that received more than  a threshold of votes, such entry corresponds to  a potential match  For each potential match recover the  transformation T that results in the best least­ squares match between all corresponding  triplets   Transform the features of the model according to  the recovered transformation T and verify it. If  the verification fails, choose a different    Docking algorithms  Manual docking Rigid docking Flexible docking    Anchor and Growth algorithm Monte Carlo Genetic algorithm    MD rescoring Manual docking  Precomputed vdw and electrostatic grid Use experience and knowledge of user   Is advantage and also lack of the method  It is not automated Should be connected with haptic computer system  and user can feel the attractions and repulsions  during ligand movement Slow method in comparison with automated  methods   Rigid docking  Only one conformation of ligand 6 degrees of freedom (3 rotations and 3  translations) The use is very limited on rigid ligands or on  docking of different conformations of the ligand  into receptor Relatively fast method    Flexible docking – Anchor and Growth algorithm  Molecule is divided into rigid pieces that are  docked separately The largest part of the ligand is docked firstly  Flexible docking  Monte Carlo  Randomly generated conformations randomly placed  into receptor Conformations and orientation described as genetic  code Mutation or cross­over changes are used for  generation of new conformations and orientations  Genetic algorithm   What happens during complex association Receptor Bound and associated H2O Ligand Displaced H2O MD - rescoring  Is postdock method The best docked structures are evaluated using  classical MD simulations in implicit or explicit  solvent. Slower than classical docking but in many cases  more precise in energy or geometry point of view Very powerful for flexible systems    Program DOCK  The first docking software  Current version is 6.4 Author I. D. Kuntz – UCSF Powerful for rigid or flexible docking, protein –  protein docking also available Free for academic users Distributed in source code      Dock  Sphere generation Dock  Selection of spheres Dock  Grid preparation Dock  Grid calculation Dock  Docking Docking results Docking results Dock – AMBER rescoring Dock – AMBER rescoring  Movable ligand, ligand + active site, all Use AMBER MD simulations in implicit solvent Is used as secondary scoring function Should combine minimization with molecular  dynamics simulation    Dock – charge of atoms Dock – AMBER rescoring Dock – AMBER rescoring + MD in explicit solvent Other docking software AutoDock RosettaDock FlexX FTDock FlexiDock Gold ICM-Dock MolFit