Síření signálu a synapse
Síření signálu a synapse
Synapse, místa přerušení elektrického vedení.
AP a místní potenciály.
Zpomalení, převod na chemickou řeč.
Neurony tedy nekomunikují pouze AP, ale i chemicky.
Obecná citlivost neuronů i na chemickou modulaci.
Existuje i mimosynaptický přenos - informační polévka.
Prostor pro zpracování informací.
Plasticita a paměť
Průlinčitý
mozek
Kcmunikují neurony pauze syňapÉeiriŽ?
fa, j* s? n^«<Wft((«iW*»í(^«Wai
MfC*Btte w^w.WK !!<■>«>r
J»Š*řÍ*:.-'i »r>r* **;*f------- >-.-irM;»«.j9^
t v.iff!r.ií:-.i»ľ!.-í iil-íí'ľ.MľiŠ, jS5i; Mi řií:':i:i.í-i f !-.
•írMMW«^*¥í^*MM.->«|(^^:Wí*»4^i*r""' ÄftfdlWfcttWII • ' .....k^-.^vóSSm
i^Sf^^íWíwt'-''- Hni !-■■:■■.:■■■ *j»Wíici*ti«l(
crinni'." ■-v«..- . .*smí«m«
te>tte«#4^«e«tirki>äfeiw » Kiwfca M*c wfttxm *i-
Kde še v mozku
tvoři paměť?
TOKU
Sctta ftuJů/ul
tBXOÍ***
ii^:^.5W^»<*»«^Š«f*j^^ Mafc kííkii      .i... .. . ..
Poittôíý
synaplický
přenos
wchahoto4íyt;a
l-.íiiř .^:-.:íí!..í .í:1:;;...v j,,.,;:<!,>«-;i: :ísí.«-,.í.:í, ii...
.u Octa tbttsxa    imut#ni vm^t,
«*6W#SS ■   > <■■.-  -<!■■-•     ■ :Kř*t*i(;:
I: ■.::i-í!«V!;,í.'i: ■L^.:v-.::...^.~^;;:.;..     j-Ä «::.-(.
í-:. !..fr.v0 h-íh-k;-.: f: íí: i; s i;.- l-h.^.- i::...;v
(   i d um i liftu ii .uvi iri inr iiij   N i ' n (n 'ii
Ä* Mod» Č«K # «rt4iknv|>4«IN(i% |%3«« 'Aiw
mm «*n.«MMC*rii *»*iit^At.m*mtiii». ÍMHft m      „ ^       íSww
;j^:ís#íŠí (e«^'**j: ^iP*^**^1*
Í*^;S ...
>"!.|.i.'.:'.* i-"-"! .     \i-.i."- j"-i:; - Lů"'"
............ .   ■   . • • !■=--= = -Jíl'.t:':
JDmikma ms:*:m»i »«81**
' ll.vMif . .«.5:<-:<- 'if.|ľf:r.M- ih".fcí
■  '■: <•.....-.-..M,::.   ;.í ■ ."-'^'.r. :i ■ ■ ■n-aí-j
^■■:»,:.i».vK!itlréii>,......      í;.v»v.. ŕíi\-..v
., ..!.............• ■     - .•-••>::•.•
IÍ»!«^:lÄ:*íf*^,fl^ S>«''■■'■ :
tfa; .• :........i-'. ::j í ľJHWMiW.
■"■'i'     •■í:mi::.;,.-.:-:.,v: <, íi:i..;.ťi(......i tem.ip*. -..^v: v..
W<rtlXll(*li*Wl..Wl
ilDV ^W9UI }t *   • • •*    • :**-* wtRIKlMIJV
ámÄsiii jitósfe* ťte-W'
mttík^..Ur.,-í.,w ■.*■-<:■< v- 'í-<Wvi
,r. a;    k       ■ >■<■■■•'> :>■>■■><■■
,.,,^..í.„ ľ„,.,;t,.„ .......ví..-^^.
.. r.-.,-...--.-.--.    p-í-.T.i^í^-sv suwí < Bi.^-í'-,.     > :
f^.i «W ii**wib. í:i-5.r.:'i->W: rt!-v.<!<..vu..
v.'i.,^--;.:.-.. j.Si.iiH i >. ^ ^0-., . • iits f}„i!,VK , ívk. r..':..::^i.. ;■ 4!
SdiStó t ;-M: :■ . !:i «MH S«i«a..Jij!j!|lí*IIIÍjj|^ i.i.j.(vfm, j. l>.iv>.i-.-.<tK.:-řÍBÍt**.
Vesmír atd
Od místa vzniku k dalšímu neuronu.
Šíření podél membrány. Kromě příčného i podélný tok iontů.
Záleží na průměru.
erH ani on
' -
Vlákno axon u
mV
Klidový potenciál
Vzdálenost
Obr. 4.6. Šíření akčního potenciálu {AP}. Jestliže je jedno místo e»citabilní membrány depolarizováno, podélné iontové toky {šipky} vyvolají rozšírení depolarizace i do bezprostředního okolí. Nové AP mohůu vznikat všude, kde byl překročen prahový potenciál. Déj se opakuje a vlna vznikajících depolarizací se šíří podél membrány.
Propagace, voltage clamp
► Myelination of PNS and CNS Axons
Šíření podél membrány. žabí myelinizovaný neuron má při 20°C a
12um rychlost vedení 25m/s. Nemyelinizovaný neuron sépie musí mít
Záleží i na myelinizaci. pro stejnou rychlost průměr 500um! Je to
40x menší průměr a 1600x plocha.
Kat ionty
Svnapse
br. 4.Z Sekvence dějů při předání akčního potenciálu {AP} prostředni ctvím mediátoru na chemické synapsi. a} přicházející AP depolarizuje synaptický knoflík, b} otevírají se vápníkové kanály a Ga2 + proudí do nitra knoflíku, c}to vyvolá exocytózu granul s me-diátorem, d} rriediátor se váze na receptory postsynaptické membrány, e) následuje otevření kanálů pro kationty a jejich vtok způsobí místní depolarizaci, f} na napěťové citlivém okolí syn a pse mohou vzniknout nové AP.
Synapse v kontextu buněčných spoju
ANCHORING JUNCTIONS
SIGNAL-RELAYING JUNCTIONS
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970
"for their discoveries concerning the humoral transmitters in the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation"
Sir Bernard Katz CD
Ulf von Euler
Julius Axelrod
1/3 of the prize United Kingdom
1/3 of the prize Sweden
1/3 of the prize
USA
University College London, United Kingdom
Karolinska Institutet Stockholm, Sweden
National Institutes of Health Bethesda, MD, USA
b. 1911 d. 2003
b. 1905 d. 1983
b. 1912 d. 2004
■A t-
Sir Bernard Katz, 1970 Kvantovaný přenos
Second messengers, synapses
lOO ms
i
T.t
It.
lOO ms
.t t
H \''..mm
i i /
NEUROBIOLOGY Gary G. MaRhniYufi
Receptor je součástí kanálu - ionotropní signalizace
nebo spojen s kanálem kaskádou signálů - metabotropní signalizace
Ach receptor je ionotropní. Je to pentamer, podobný receptoru pro serotonin, GABA, glycin.
Avšak Glut. receptor je tetramer, podobný K kanálu.
acetylcholine-binding site
Figúre í t-Í8 Molecular Biology of the Ceil 5/e (£J Garland Science 2008)
9999999999
(a) Overview of vesicle recycling
© Docking
© Priming
O Fusion
(b) Retrieval of the vesicular membrane
Classical
Kiss-and-run
In the classical pathway, the vesicular membrane completely fuses with the presynaptic membrane, then is retrieved by endocytosis.
In the kiss-and-run pathway, synaptic vesicles fuse to the membrane only at a narrow fusion pore.
Syntéza v knoflíku nebo v těle neuronu
Místní recyklace vesikul je rychlejší než transport z Golgiho a. Import transmitteru na přenašeči ve vesikulu hnaném H+ gradientem.
NERVE TERMINAL
synaptic vesicle carrier protein
synaptic vesicle membrane protein
1 DELIVERY OF SYNAPTIC VESICLE COMPONENTS TO PLASMA MEMBRANE
2 ENDOCYTOSIS OF SYNAPTIC VESICLE COMPONENTS TO FORM NEW SYNAPTIC VESICLES DIRECTLY
3 ENDOCYTOSIS OF SYNAPTIC VESICLE COMPONENTS AND DELIVERY TO ENDOSOM E
6
BUDDING OF SYNAPTIC VESICLE FROM ENDOSOME
LOADING OF NEUROTRANSMITTER INTO SYNAPTIC VESICLE
SECRETION OF NEUROTRANSMITTER BY EXOCYTOSIS IN RESPONSE TO AN ACTION POTENTIAL
Figure Molecular Biology of the Cell S/e f£t Garland Science 20Ö8)
Synapticky vesikul: Import transmitter na pfenaseci hnanem H+ gradientem.
v-SNARE {synaptobrevin)
H+/glutamate transporter
giutamate
V-ATPase
Figure 73-74 Molecular Biology of the Cell 5/c ('£ Garland Science 2008)
Ca se váže na synaptotagmin, Ten vyvolá interakci syntaxinu + SNAP 25 se synaptobrevinem = exocytóza.
Ca2+ dále aktivuje proteinkinázu II závislou na kalcium-kalmodulinu, která aktivuje v presynaptickém zakončení enzym synapsin, díky kterému se vezikuly znovu hromadí v aktivní zóně.
L NEUROBIQLQGY / Gaty G. MaíthewĚ
2 jim
Figure 19-22a MofetuSar Biology of the Cell 5/e ('3 Garland Science 2006)
presynaptic
Figure 1$-22b Molecular Biology of the Ceil SJe fs- Garland Science
Buněčný spoj s mnoha kotvami napojenými na „lešení"
neurexin neu rol ig I n v |
postsynaptic membrane
presynaptic membrane
vesicle-doc kin g protein
Ca-cnanne.
Cadherin lg-superfamily
members neu rot ra
er
anchor protein
Figute 19-22c Molecular Biology of the Cell 5/e {© Garland Science 2000}
neuroligin
voltage-gated K chansiat
postsynaptic membrane
ther scaffold and scaffol d-a ssociated protes ns
glutamate receptors (NIvlDA receptors)
Figure 19-21 Molecular Biology of the Ceil S/e    Garland Science 2008}
Closed
Open.....
b OrriV -70 mV
Closed
Na+
Closed
Open
Inactivated
Figure 11 Molecular nanoswitches. Schematics illustrating how ion channels open and close, with associated single-channel recordings. Opening and closing ol the channel are random events, but the frequency with which they occur is influenced by, for example, ligand-hmding (a) or transmembrane voltage (b). The transition rate between open and closed states is < 10 us. The flux rate through the pore when it is open is of the order of 107 ions per second; that mediated by the coupled exchangers is substantially smaller (see p. 484). Following opening, some voltage-gated channels enter an inactivated (non-conducting) state in which they are refractory to subsequent depolarization (b)^
Patch-clamp záznam ionotropního receptoru.
Nemusí být jen excitační, jsou i inhibiční transmitery.
lont
Na
Cl'
volný Ca'
fixní anion
D. Vliv fPSP na postsynaptkkou excitaci
Rovnovážný potencia
+67 mV
-98 mV
-90 mV
+ 129 mV
■ \\
k axonovému ' u: hrbolkg \ -..............................-——i
Pitt*»*«
Prostorová a časová sumace
.•:-j£öoo.n-
		
		
	XT -—- §'ti^—-	V
Srovnání dvou typů elektrické řeči.
Table 4-2 1 Comparison of Graded Potentials and Action Potentials
Graded Potentials
Action Potentials
Graded potential change; magnitude varies with magnitude of triggering event
Decrement?. 1 conduction; magnitude diminishes with distance from initial site
Passive spread to neighboring inactive areas of membrane
No refractory period
Can be summed
n be a depolarization or hyperpolarization
Triggered by a stimulus, by combinarion of neurotransmitter with sptor, or by spontaneous shifts in leak-pump cycle
ecurs in specialized regions of membrane designed ro respond to the triggering event
Albor-none membrane response; magnitude of triggering event code in frequency rather than amplitude of acrion potentials
Propagated throughout membrane in undiminishing fashion
Self-regenerating in neighboring inactive areas of membrane Refractory period Summation impossible
Always depolarization and reversal of charges
Triggered by depolarization to threshold, usually through thesprea< of a graded potential
Occurs in regions of membrane with an abundance of voltage-gatec Na+ channels
100
200
magnitude pf combined PSP
100
200
time (milliseconds)
time (milliseconds)
Na iniciálním segmentu se velikost depolarizace překódovává na frekvenci AP. Aby tuto speciální fukci axonový hrbolek plnil, musí tu být kromě Na kanálu citlivého na napětí ještě další 4 typy iontových kanálů: 3 selektivní pro K+ (zpožděné, rychle inaktivující a Ca-aktivované; a 1 typ selektivní pro Ca.
Zpožděné K+ vrací membránu ke K+ klidovému napětí - repolarizují po depolarizaci. Trvalý podnět tedy vyvolá trvalé „pálení". Aby se ale vyšší depolarizace převedla na vyšší f AP, musí tu být rychle inaktivující K+ kanály. Ty se také otevírají při depolarizaci a inaktivují se, ale úměrně k ní, takže zůstávají dlouho otveřené a snižují frekvenci AP u depolarizace těsně nad prahem, ale u větší depolarizace se dříve inaktivují, počet otevřených K kanálů je tedy nižší (tím méně se uplatňují) a frekvenci AP netlumí.
Ca a Ca dependendetní K kanály se uplatňují při adaptaci - při reakci axonu na trvalou depolarizaci. Jak je membrána dlouhodobě depolarizována, roste počet Ca iontů vteklých přes napěťově sensitivní Ca kanály. To vede k otevření K kanálů a tak se membrána hyperpolarizuje. Frekvemce AP při trvalé nepřerušované stimulaci klesá. Reaguje tedy lépe na změnu než na trvalý podnět.
Analýza tisícu vstupu. Větvení na tisíce výstupu.
Flgiu* 1 t-49b Mel*«it*řSMcJt oř!b<WI 5.'«<í>Q*.t\i*<lU*<K*)0«H
Figúre 11 -40a Mole-cutar Bĺcíogy of thc Ccll S,'c 1>5 Gnr[and Scirrmc 200fl}
Vzdálenější vstupy ale nejsou diskriminovány! Synaptické stupňování a „volání nazpět"
1. Schéma pokusu Magceho a Cooka. Excilačni potenciály vyvolané ostřikovánim dendritu vysokoosmotickým cukerným roztokem se během své cesty k lélu neuronu zmenšuji. Na těle neuronu už Je jejich velikost stejná, ač se při svém vzniku amplitudou lišily. Sčítáním potenciálů může vzniknout akční potenciál.
akční potenciál vzniklý sčítáním excitačních potenciálů
axon
s iniciálním segmentem
excitační potenciály snímané mikroeleklrodami v různých vzdálenostech od téla neuronu
tělo neuronu s jádrem
o
II
HO— C —CH,—CH,—CH,—N H,
jamma-aminomiselná kyselina (GABA)
O NH, O
II 'II HO— C—CH,—CH,—CH—C —OH
(lutamovi kyselina
Excitační x inhibiční
HO|j^Y-CH,-CH,-NH, H0Kj? dopimln
OH
CH,
HOjj^p CH-CH,-NH
HO
adrenalin .
H,C
CH,—C - O—CH2—CH,—N
.CH,
I ^CHj aeetylcholin HO
HOrT^ ^-rr-CH,—CH,-NH,
5-hydroxy tryptamln (serotonin)
aeetylcholin
AOH
(- vazopresin)
CCK (= cholecystokinin)
dopamin
GABA
(- y-aminomáselná kys.) glutamát (aspartát)
gly cín histamín
neurotensin noracírenalin, adrenalín
NPY (= neuropeptid Y) opioídni peptidy
oxytocin
purin^^Ä
serotonin
{= S-hydf oxytryptamin)
somatostatin (= StH) tachykinin
aminokyseliny katecholaminy
peptidyl||||||
receptom
nikotínový muskarinový:
M2,M3
VI
V2
11111111
D2
0A8AA, GAIsA< GÁŔAb
AMPA kainat NMPA m-GLU
H, H)
11111
|i> s,*
ililll
Pjy
lÄlll
SfiiF NK1-3
receptoru V0Cj|V0St pro ,onty Na+ K* Ca" Cl
■ I i
t
f
In
ionotropní receptor   metabotropní receptor {iontový kanál   (působení zprostředfío-enýligandy} vanéG-proteinem)
druhý posel CAMP IPj/OAG
k
k k
ÍL
k
k k
k
4
4
tiumi nebo podnecuje
k Jm
1 \ cAMP ATP
Éllllll
6837
Eric Kandel sumarizoval výsledky své práce na receptorech:
• Způsob účinku synapse není determinován transmiterem, ale vlastnostmi receptoru na postsynaptické buňce.
• Receptory na postsynaptických (přijímacích) buňkách jediného presynaptickéno neuronu rrjohou byt farmakologicky odlišné a mohou řídit různé iontové kanály
• Jediná přijímací buňka může mít více než jediný druh receptoru prp daný transmiter, přičemž
^ každý receptor muže řídit jiný mechanismus \ iontové propustnosti.
Mimosynaptický přenos (presynaptická inhibice/potenciace)
Mozek lze pokládat za žlázu s vnitřní sekrecí, která si své hormony produkuje sama. Pro rychlé procesy zajišťující jednotlivé funkce užívá synaptický přenos, kdežto pro celkové nastavení úrovně aktivity mimosynaptický. A mimosynaptický přenos je dost podobný způsobu, jímž se k svým cílům dostávají hormony. Rozdíl je jen v tom, že hormony se dopravují cévami v krevním proudu, kdežto neurotransmitery plují mozkem v mozkomíšním moku.
Klasicke transmitery a
Neuroaktivni peptidy - neuromodulator, kotransmitery
Table 4-4 B Comparison of Classical Neurotransmitters and Neuropeptides
Characteristic
Classical Neurotransmitters
Neuropeptides
Size
Site of synthesis
Site of storage Site of release
Speed and duration of action Site of action
Effect
Small; one amino acid or similar chemical Cytosol of synaptic knob
In small synaptic vesicles in axon terminal Axon terminal Rapid, brief response
Subsynaptic membrane of postsynaptic cell
Usually alter potential of postsynaptic cell by opening specific ion channels
Large: 2 to 40 amino acids in length
Endoplasmic reticulum and Golgi complex in cell body; travel to synaptic knob by axonal transport
In large dense-core vesicles in axon terminal
Axon terminal; may be cosecreted with neurotran.smit
SloWj prolonged response
Nonsynaptic sites on either presynaptic or postsynaptic ceils at much lower concentrations than classical neurotransmitters
Usually enhance or suppress synaptic effectiveness by long-term changes in neurotransmitter synthesis or postsynaptic receptor sites
B*. Transporí
Receptory nejen na dendritech a těle Presynaptická synapse
InÉiiliiínsy terminál ntalisig > im Esdtaircry synaptic
NEUROBIOLOGY
Důsledek obecné chemické sensitivity neuronů: Účinky psychoaktivních látek např. na psychiku
Účinky neurotransmitter prostřednictvím synaptického přenosu			
neurotransrn iter H      ■ \	dostupnost (aktivita : neurotransrniteru)		lék
serotonin acetylcholin g-arninorn áselns kyselina (GABA) doparnin	lD c tú lTi *	deprese ; AI zheirnerova nemoc úzkost ř (tzv generalizovaná) r pozitivní příznaky schizofrenie	antidepresivum inhibitory acetylcholinesterázy, která odbourává acetylcholin anxiolytika (usnadňují účinek kyseliny g-aminomáselné) antipsychotika (blokují účinek dopaminu)
			
Paměť
Podle: http://web.neurobio.anzona.edu/gronenberg/nrsc581/index.html
9999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999^
Paměť
idea: molecules contain memory (transfer of molecule transfers memory)
Holger Hyden: new specific RNA is created for each memory. Hyden's hypothesis implied that the patterns of stimulation activated by learning could introduce changes in RNA.
(current interpretation: long term learning requires protein synthesis)
G Unger: memory specific peptide scotophobin. Could inject/transfer fear of the dark from rat to mouse. (Turned out to inhibit melatonin synthesis in pineal gland, and somehow that creates scotophobic behavior)
McConnell (1966). Classical conditioning of flatworms. Feed trained worms to untrained ones. Untrained ones show conditioned response (or learned faster). Same for T-maze experiments. But: random shocks had same effect than conditioning.
Opakování matkou moudrosti a
Synaptická plasticita
• Kromě rychlého synaptického přenosu existuje i pomalý. Bombardování synapsí vzruchy po druhých poslech a rychlém, kanály řízeném přenosu, vzbudí posléze i třetí posly, časné geny a expresi dalších genů, které syntetizují látky potřebné ke splnění poselství doručeného přes synapsi. Rych ý přenos trvá několik milisekund, zatímco pomalý od sekund po hodiny. Pomalým přenosem pozměněný metabolismus a stavba synapsí mají dopad na množství základních funkcí NS např. poplachové reakce na stres, účinky drog
k a farmak, změny při ukládání paměťové stopy.
• Zda je podkladem učení a paměti, zůstává V předmětem debat
Úrovně synaptické plasticity neuronové sítě
{íí} Plasticity in a neural chain
ib) Plasticity in a sup era rdi n ate circuit
•-"iT^1
StipNěrordm^te circuit (c) Plasticity in a cell assembly
"C Output
(Output
Output
1 _
18,1 Sites of Synaptic Plasticity in Neural Networks
Changes at sites of synaptic plasticity—-such as the sites shown here (highlighted in orange) in a neural chain (a), a superordinate. circuit (b), and a cell assembly id—may underlie memory storage.
Before training
fl) Changes involving synaptic transmitters
Axon terminal
y Dendritic ) spine
Postsynaptic receptive area
(b) Changes Involving tntemeuron modulation
More transmitter is released irom the axon terminal, 1
Postsynaptic membrane becomes larger and/or more sensitive to transmitter-
—.---.-~--.-----
Synapse enlarges both pre- and posts ynaptically..
-■-----......-—----
The end result is increased PSE
PSP
(c) Formation of .new synapses
Interneuron modulation causes increased transmitter release.
tvAMWJW--■---------— „ujmuwJ
18.2 Synaptic Changes That May Store Memories  After training, each action potential in the relevant neural circuit causes increased release of transmitter molecules (red dots). The postsynaptic potential (PSP) therefore increases in size (as Indicated by the graphs), fa) Art increase in size of the postsynaptic receptor membrane causes a larger response to the same amount of transmitter release: (6) An interneuron modulates the polarization of the axon terminal and causes she release of more transmitter molecules per nerve impulse, (c) A neural circuit that is used more often increases the number of synaptic contacts, (di A more frequently used neural pathway takes over synaptic sites formerly occupied by a less active competitor.
Různé typy modifikací
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
Možná místa modifikací na presynaptické straně
a Active zones (retessBsltB^ per synapse
Actisifřories
d Spacing ůfGa'^+ dianri^sanáyesjcfés
^^muuuuuuw^^ r^MUuviuiM-^^i ciosel>' sep*a«i.
I        ITUvUvvU     Iff' inTvinnrU     llf:     "'Single chamd can ekil retegSB:    * SttgteChannel unlksly to elicit rebase
"'' y"-:t    > ■ Buffers ineffective • Buffers effective
Buflers effectwe
b Ca^ channels participating in release [number and type)
Ca"* channels
Vesicles in readily releasabie pool (docked and/or ptlrned)
(^wHHHrt-") pwmr) pwiiin ptt«wn
©.'■Size of vesicles (quanta! size)
it
-Vesicles
f PresynapticproteinfórveácfepnmtigandG#*-sensitivity f^rricuní and/or isoTorrns}
Low.affinity Ca^" receptor complex High-affinity Ca2"-receptor complex
31 Presynaptic determinants of synaptic strength. Several hypothetical mechanisms are illustrated, a j Individual synapses have different nu mbers of release sites (active zones). An extreme example is the calyx of Held in the mammalian auditory pathway b j Voltage-dependent Caif channels at individual active zones differ in number and/or type,, allowing more Ca2T to enter at some active zones after a nerve impulse, eliciting the fusion of more synaptic vesicles, c | Synaptic vesicles differ in size, generating correspondingly different, quanta! units that depend on their transmitter content, d j The effectiveness of individual Ca:'" channels; to cause vesicle fusion depends on channel-vesicle spacing, intracellular buffers have a more significant influence on transmission when channels and vesicles are more separated, e | Synaptic vesicles that are available for release (close toot docked at the synaptic membrane, and appropriately primdt^^Bi&iititra^un^rDus at S0frre:^fna|3ses. f] Qualitative and quantitativedllarencBS in pmsytapte pmtehralrctpart diffarant-ptopartles-to the Ga?*receptors. :aflk^hg'the:pn^biltjf:-of: vesicular Juston after Ca** entry
Donald Hebb, 1949
Synaptická plasticita
LTP - dlouhodobá potenciace, 1983, 100Hz LTD - dlouhodobá deprese, 3 Hz
MDÄ ionotropni receptor potrebuje k aktivaci jaTTajíigand, tak i depolarizaci. S narušenými NMDA receptory se ztratila schopnost prostorového učení.
15^757
llllll
Fílliíl Cjl.ft.p.
Mane wís; as firsl
I lilií
Synaptická plasticita Potenciace:
A. Sumace-podobná svalové
B. Facilitace-změna účinnosti
haťiiiESlHXí
/filWl lí.Jt.a.p.
SafířCi diiiň hr>i
C. Deprese
Bleibst pulĽPlkal«s3 pu^ynjpLk' ikľjHJilurij'iiCiuM bwar Lilur
Pnuynuplk:
i^ihlsynaplÍL
V-■—*-"
Deptikiripng current
iitjpĽicd'iJo'^&yiia|tfic€dl
Dlouhodobá aktivace nenechá proteosyntézu v klidu.
Transkripční faktory (např. Zenk a c-Fos) proto signalizují aktivitu neuronů.
1B.10 Steps in the Neurochemkal Cascade durtng the Itlduttlott of
Thá5 Hlustration te&d on 1JP irsteN) thěCAi recišn of tefiHMO^firipul^
02
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000
"for their discoveries concerning signal transduction in the nervous system"
p.-
Arvid Carlsson
Paul Greengard       Eric R. Kandel
1/3 of the prize
1/3 of the prize
1/3 of the prize
Sweden
USA
USA
Göteborg University Rockefeller University Columbia University Gothenburg, Sweden      New York, NY, USA        New York, NY, USA
b. 1923
b. 1925
b. 1929
(in Vienna, Austria)
Molecular Biology of Memory Storage The Persistence of Memory
2006
The Study of Memory Has Two Parts:
(1) The Systems Problem of Memory:
Where in the brain is memory stored?
(2) The Molecular Problem of Memory:
How is memory stored at each site?
are Two Major Forms of Long-
Memory
Facts
Events
People. Objects ami
mplicSt(Fnioeáu:
Skills and Habits
Nonassociative and Associative
Medial Temporal Lobe
Amygdala, Cerebellum, Reflex Pathways
Requires Conscious Attention
Dms Not Require Conscious Attentiofi
am Stages to emory Storage
Converts SI -Term Mei
Short-Term Memory
(mhutes)
There areForms of Wii|^erm Memory
Human Brain
rain
is simple:
2 x 104 Neurons
Buccal
Cerebral ~ Pleural
Abdominal
The Gill Withdrawal Reflex has a Simple Stereotypical Neural Circuit. Repetition of Sensitization Training Leads to Altered Gene Expression and the Growth of New Synaptic Connections,
Siphon
Sensory Neuron (24)
The Gill Withdrawal Reflex has a Simple Stereotypical Neural Circuit, repetition of Sensitization Training Leads to Altered Gene Expression and the Growth of New Synaptic Connections,
Tall
Sensory Neuron (24)
The Gill Withdrawal Reflex has a Simple Stereotypical Neural Circuit. Repetition of Sensitization Training Leads to Altered Gene Expression and the Growth of New Synaptic Connections,
Modulatory (SHT)
Tail
Sensory Neuron
(24)
Habituace a sensitizace u zeje Aplysia californica
Habituace u Anlvsia
Dotek na sifon...
SipJion
...a žábra se stáhnou
Obranná reakce stažení zaber Aplysia
100
Ví
I 80 t 60
O
Sd 40 c
OJ
20
tZ3
0
0
T 1
8
10
Trial number
Habituace u Aolvsia
...a žábra se stáhnou
Obranná reakce stažení zaber Aplysia
100
Ví
I 80 t 60
O
Sd 40 c
OJ
20
tZ3
0
0
T 1
T 1
T 1
8
10
Trial number
Obranná reakce stažení zaber Aplysia
C
o c
O
100 -
80 -
60 -
Sd 40 e
20
C/2
0
o
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
8
10
Trial number
Habituace u Aolvsia
...a žábra ukážou téměř žádnou reakci
from: Kandel, Schwartz, Jessell: Principles of Neural
(C)
Right v.  ,. Left
" Vif
vment
detector
10.8   Experimental preparations for cellular analysis
The cellular basis of gill and siphon withdrawal can he studied at several levels of analysis. (A) In the most intact preparation the abdominal ganglion is externalized, and recordings from neural elements are made during reflex actions. (B) In what is known as the semi-intact preparation, the entire central nervous system (CNS) is removed. In some cases peripheral organs (such as the gill, siphon, and tail) are left attached to the CNS by their peripheral nerves. (C) In a third preparation, single ganglia (or pairs of ganglia) are removed. Recordings are made from identified neurons in the neural circuit for siphon and gill
Buccal ganglion
Cerebral ganglion
P leuralvganglion Pedal ganglion
Abdominal ganglion-
Habituace
• Každý dotek na sifon stále vyvolá akční potenciál, vylití mediátoru na synapsi a vznik postsynaptického potenciálu
• Každý AP vyvolává uvolnění méně mediátoru (glutamát) na motorický neuron
• Méně glutamátu způsobí pokles odpovědi motorického neuronu
A. THE REFLEX BEHAVIOR
Gill
Siphon
Water Jet
1. Normal, Unstimulated
2. Initial Withdrawal
3. Withdrawal after Habituation
B. ELECTROPHYSIOLOGICAL ANALYSIS
First Response
Sensory Neuron
Gill
Experimental Set-up
Motor Neuron
Habituated Response
EPSP
Krátkodobá habituace díky inaktivaci Ca kanálu.
Recordings Before and After Habituation
o
C. CONCEPTUAL MODELS
SHORT-TERM HABITUATION
LONG-TERM HABITUATION
Ca2 + Habituated
Normal
Habituated
Sensitizace
Sensitizace je zvýšení citlivosti organizmu k opakovanému dráždění původně neutrálním podnětem následující po dráždivém
podnětu
Když je podnět nepravidelný Podnět velké intenzity
Představuje celkové vybuzení, excitaci organizmu Obyčejně je krátkodobá
Sensitizace u Aplvsia
Obranná reakce stažení zaber Aplysia
OJ
c o o.
250 -
200 -
Z 150 H
(DJD C
i 100
i50
0
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
T 1
8
T 1
T 1
10
Trial number
A. EXPERIMENTAL SET-UP DEMONSTRATING SENSITIZATION
SIFON
excitační synapse
Sensitizing Stimulus
Habituation
Sensitization
Gill
"■--.„, Normal N. Size
Habituated
Sensitized
Sensory Neuron
Motor Neuron
Control in TEA
t Sensitized by x Stimulation,
5HT. cAMP
Intracellular Recordings
C. CONCEPTUAL MODELS
SHORT-TERM SENSITIZATION
2 +
Ca
Sensitized
LONG-TERM SENSITIZATION
Normal
Sensitized
- 5-HT difunduje synaptickou štěrbinou a váže se na serotoninové receptory na povrchu cytoplasrpatické membrány presynaptických elementu sensorických neuronu SNs. Stimulovaný receptor prostřednictvím G-proteinu aktivuje membránový enzym adenylatcyklasu. Aktivovaný enzym začne z ATP vyrábět cAMP.
- cAMP aktivuje cytoplasmatycký enzym proteinkinasu. o Stimulovaný enzym poté způsobí fosforylaci prooteinu K+ kanálu v povrchqvé membráně presynaptických elementu sensorických neuronu SNs.
- fosforylace způsobí změnu konfigurace kanájového proteinu. Důsledkem toho je snížená vodivost K+ kanálu, pokles velikosti repolarizujícího K+ proudu a prodloužení trváni akčního potenciálu generovaného na membráně presynaptického elementu sensorických buněk SNs.
- Delší trvání depolarizační fáze akčnííjo potenciálu, které výše zmíněným mechanismem nastajne, způsobí prolongované otevření napěťově závislých Ca2+okanálu v povrchové moembráně presynaptických elementu sensorických neuronu SNs. Díky tomu během akqníno potenciálu vstupuje do jejich nitra větší množství Ca2+ iontu.
- V^šší koncentrace volných Ca2+ iontů v nervové terminále způsobí větší mobilizaci synaptických vesikul. To se projeví uvolňováním větších kvant mediátoru sensorickými buňkami SNs.
- Aktivace většího množství postsynaptických receptoru vy|ší koncentrací mediátoru v synaptické štěrbině zpusobyje vzrůst amplitudy EPSP, a tím i frekvence akčních potenciálu na excitačních interneuronech a motorických buňkách.
Ad A) Krátkodobé zesílení Fosforylace a snížená vodivost K kanálů.
Zadržení K+ a delší depolarizace presy na ptického^^^^ elementu.
Delší otevření Ca kanálů a větší výlev mediátoru.
iieuroii;iisM3iHLe;r
Ad A) Krátkodobé zesílení - 3 cesty:
Ad A) Krátkodobé zesílení - 3 cesty:
Ad A) Krátkodobé zesílení - 3 cesty:
A) Krátkodobé zesílení zatahovacího reflexu (způsobené slabým podrážděním regulační syna pse - vlevo), vyvolá krátkodobou fosforylaci iontových kanálů a větší výlev přenašeče.
B) Silnejšia dlouhodobější dráždění způsobuje dlouhodobou fosforylaci a syntéza strukturních proteinů vyvolá morfologické zvětšení synapse a efekt většího výlevu zůstává trvalý.
Ad B) Dlouhodobé dráždění aktivuje syntézu látek k přestavbě synapse.
48232323232323232323482323235353532353535353535353532353535353
Asociativní učení
•Vzniká spoj (asociace) dvou různých podnětů
1. Klasické podmiňování Nepodmíněný podnět a indiferentní podnět
2. Instrumentální (operantní) podmiňování Nepodmíněný podnět a vlastní aktivita živočicha
Podmiňování
Podmiňování
Podmiňování zřejmě také využívá mechanismus presynaptického zesílení při synchronní a opakované aktivaci PP a NP. Ideálně PP těsně před NP. Adenyl cykláza slouží jako koincidenční detektor.
excitační synapse
modulační synapse
odpověď
Aktivačně závislá neurómodulace
OBR. 11D
NP - Nepodmíněný podnět
Do posílení synapse nezasahuje jen modulační synapse. Nutná je spolupráce obou drah. Důležité pořadí a načasování PP a NP.
Adenylcykláza je citlivá na Ca. Ca se nahromadí při aktivaci NP dráhy.
Stimulace PP neuronu těsně před začátkem aktivace NP buňky má za následek influx Ca2+ iontu do cytoplasmy jeho presynaptického elementu. Ca2+ ionty se zde vážou na regulační protein calmodulin. Vzniklý komplex Ca2+ - calmodulin se" připoutá na adenylatcyklasu a zesílí její činnost. Díky tomuto zásahu pak dochází k synthese většino množství cAMP při působení modulačního mediátoru (5-HT) než při absenci Ca2+ -calmodulinového komplexu.
Další působení molekul cAMP je jako v sensibilizaci
V klasickém uspořádání PP lehce předchází NP (odměna nebo trest)
Time
C
o
OJ OJ
ca
Approach food predictor ^
Shock
Avoid danger predictor
ime
% Shock
Approach safety predictor I
membrána
NEAKTIVOVANÝ PP NEURON
presynaptická terminála PP neuronu
G-protein adenylatcyklasa
caimodulin
CAMP
NEUR0BIÖLOGY Gary G. Mas;hews
PŘEDCHÁZEJÍCÍ AKTIVACE PP NEURONU
1. Po předchozí aktivaci PP zvýšená 1 hladina Ca+
2. Aktivace kalmodulinu
3. Kalmodulin stimuluje adenylcyklasu
4. Vyšší hladina cAMP
5. cAMP aktivuje PK
6. Blokace K+ kanálů
7. Delší depolarizace
8. Delší influx Ca+
9. Větší výlev mediátoru
-cAMP
OBR. 12D
;L*bpQttjlef
(B) Classical amditip^ing' W+- PATHWAY (pi^edtog activity) P resy n a p t i c m em brané
Cľa2+.chanmeÍ (opon by-activity)
1. Po předchozí aktivaci PP zvýšená hladina Ca+
2. Aktivace kalmodulinu
3. Kalmodulin stimuluje adenylcyklasu
4. Vyšší hladina cAMP
5. cAMP aktivuje PK ô.Blokace K+ kanálů
7. Delší depolarizace
8. Delší influx Ca+
9. Větší výlev mediátoru
Serotonin
■	111111111	...X
		
t		i
Receptor
coincidence detector (tail shock+touch)
adenyl
Ji*€l*:i™
wow
71
JV
retrograde messen ger
T»ft>S*      ;_ft
J1L
glutamatc
JU-
JU.
NMDA iiiliilL, receptors receptors
motor neuron
Koincidenční detekce u plže stejně jako u Drosophily
(sensory neuron)
s
Ca2+ /CaM stimuiable AC
coincidence detection
Olfactory cues (sensory input)
i
Ca2*
i
Tail shock (modulating input)
5HT receptor (senscjy neuron)
cl.GTP
Footshock (sensory input)
Gs-coupled receptors (DA or 5HT)
(modulatory neuron) ol.GTP
(mushroom body neuron)
s
Ca2+/CaM stimuiable AC
/^cAMF
TYcAKfP
Depolarization of the sensory neurons prior to exposure to 5HT increases levels of cAMP over tLv seen when CS and US are unpaired. It has been suggested that Ca2+ influx resulting from CS could converge upon Ca2+calmodulin sensitive-AC and increase the cAMP level produced by 5HT. In this case, the Aplysia adenylyl cyclase is activated by both Ca2+calniodulin and GTPgs (a GTP analog that acts by binding to as), and therefore acts as a coincidence detector that is sensitive to the timing
Propojené dráhy krátkodobé a dlouhodobé paměti.
Krátkodobá: inaktivace K kanálů
Dlouhodobá: přestavba presynaptické části
CaMKlI
CaMKIV
Cytoplasm
\1I
CREB-áčtivated
		Target Senes
		
Nucleus
F%. 1. Schematic representation sunmwizing the molecular events leading to short and long-term memory. CaMKH, CaMKlV, eakiitm^almodiiliivdependent kinases II and IV"; GREB, cAMP response element binding protein; MAPK> mitogen activated protein kinase; PKA, cAMP-depeiid«i:pr««^iainaa«;.NTf, neurotransmitter.
Přestavba při podmiňování i na postsynaptické části
Přestavba pře i postsynaptické části synapsí
73737373
A. PROJECTION NEURONS
B. INTRINSIC NEURONS
Short-axon Cell