RESPIRACE ZE VZDUCHU A) RYBY respirační vaskularizované tkáně: kůže, epitely úst, žaludku, střeva, hltanové vaky, modifikované žábry (nadžábrové labyrinty), plynový měchýř, plíce Keříčkovitý orgán keříčkovce Clarias a nadžaberní labyrint guramy Osphronemus RESPIRAČNÍ TKÁŇ / ORGÁN HABITAT Gymnotiformes řeky, bažiny ústní dutina/hltan, žaberní dutina Polypteriformes sladké vody zdušné vaky Syn bran ch i formes bažiny, rybníky nadžaberní vzdušné vaky Siluriformes rybníky, bažiny, řeky nadžaberní vzdušné vaky, keříčkovitý žaberní orgán žaludek, střevo, plynový měchýř Cyrpiniformes rybníky, tůňky, intestinum řeky, bentické vody Perciformes rybníky, bažiny, řeky, nadžaberní vzdušné vaky, skalnaté říčky žaberní dutina, kůže, ústní dutina, nadžaberní labyrint Anguilliformes řeky kuze Amiiformes sladké vody plynový měchýř Lepisosteiformes sladké vody plynový měchýř Salmoniiformes stojaté vody plynový měchýř Osteoglossiformes sladké vody, bažiny plynový měchýř Gonorynchiformes řeky plíce Lepidosiren i formes řeky plíce Evoluce plic a plynového měchýře jako derivátu hltanu Bahníci Podíl výměny 02 ze vzduchu (A) a vody (V), respirační kvocient (RQ) ve vzduchu, vodě a celkově u vzduch dýchajících ryb v „normoxické" vodě. velikost (g) total 02 (ml/kg min) % A/V(02) RQ(A/V/ total) (torr) 20 40 60 80 100 120 140 160 100 > 1 40 < 20 1 1 1 1 1 - \ \\ 1 1 1 Arapaima \ - \ X \ \ \ \ X \NPiabucÍna 1 lN 1 1 1 4 8 i: 16 20 Oxygen Partial Pressure (kPa) Znázornění přechodu mezi vzdušným a vodním dýcháním v závislosti na parciálním tlaku 02 ve vodě u dvou ryb s odlišnou preferencí vodního a vzdušného dýchání (obě plynový měchýř). s) 80 msec bc- ústní dutina e - jícen s - žaludek agb - přední plynový měchýř rgb - resprační plynový měchýř pgb - zadní plynový měchýř cd - komunikační kanál atch?v=8XQQIxQfjcY&feature=related B) OBOJŽIVELNÍCI velká variabilita v rozvoji a využívání plic pro dýchání, obecně velký význam dýchání kůží, případně žábrami ^^^^^^^^^^^^^ Zastoupení jednotlivých orgánů ve výměně 02 a C02 u mloka (Necturus) při teplotě 25°C. 1 ■ _\ ^J: \ I Bufo marinus Plieni ventilace u obojživelníků - na rozdíl od vyspělejších skupin obratlovců, podobně jako vzduch dýchající ryby, nevyužívají k nasávání vzduchu negativní tlak v plicích C) PLAZI velká variabilita v rozvoji plic, ale dýchání je již na nich plně závislé, poprvé s objevuje využití negativního plicního tlaku pro vdech - dobře vyvinutá žebra a mezižeberní svaly Plazi obývající vody (zejména krokodýli a želvy) využívají hydrostatický tlak pro pasivní výdech. Mnozí mají také ^ větší podíl kožního dýchání něž suchozemské druhy. \ £ \ ^^Br>0^33 Např. u mořských hadů při ponoření, kůže zprostředkuje * ' \ výměnu až 94 % C02 a 33 % 02. Některé vodní želvy ^5 v ^ (Amyda, Aspidonotuš) jsou schopny vstřebávat 02 - , z vody sliznicí v ústech a hltanu. Amazonská želva (Podocnemy(i)š) je běžně schopná získat až 90 % Podocnemy(i)s__ potřebného 02 rytmickým proplachováním kloaky okolní vodou. Želvy (Trionyx) při ponření, také intenzivně využívají příjem 02 z vody -j—^————-- přes ústní a hltanovou sliznici, v menší V míře také využívají kožní dýchání. i 1 Obecně, mnozí tetrapodi významnou Laticauda colubrina D) SAVCI - obecně velmi dobře vyvinuté plíce s nepostradatelnou funkcí pro dýchání - ventilace je zprostředkována pohybem žeber a bránice - u mnohých je plicní ventilace synchronizována s pohybem - klokani ~ pístový efekt při skocích - synchronizace s chůzí (různé poměry, 1:1,1:2,..) - netopýři s máváním křídly (1:1) - intenzita ventilace a perfúze není ve všech alveolech stejná horní (menší ventilace i perfúze) x dolní čast plic Schéma savčích plic -Trachea r Bronchiole Lidské plíce - 150 x 106 alveolu o průměru 150-300 |im - celková plocha alveolů = 80 m2 ~ 9 x 9 m E) PTÁCI - pravděpodobně nejúčinněji vyvinuté plíce s nepostradatelnou funkcí pro dýchání - v průběhu ventilace nemění svůj objem, ventilace je prováděna důmyslným systémem vzdušných vaků napojených na plíce a tracheu tyto vaky obklopují vnitřnosti a pronikají i do velkých dlouhých kostí (humerus, femur) - u plicník vaků se předpokládá i termoregulační funkce - plicní ventilace synchronizována s pohybem - s máváním křídly (1:1) 1 2 primární průdušnice (bronchi) 4 ventrální sekundární průdušnice (ventrobronchi - VB) 7-10 dorsálních sekundárních průdušnic (dorsobronchi - DB) VB a DB jsou spojeny množstvím kanálků (parabronchi - P) T - trachea; CAS - cervikální, IAS interclavikulární, AAS - anterio thorakální PAS - posteriol thorakální a ABAS - abdominální vzdušný vak Paleopulmo je vždy, neopulmo jen u pokročilejších řádů (např. emuové nemají), u Galliformes a Passeriformes tvoří až 25% objemu plic Mikroskopická struktura ptačích plic P - parabronchi, G - tkáň výměny plynů, A - vzdušné kapiláry, V - cévy, C - krevní kapiláry Posterior air sacs T - trachea, B - primárni bronchus, PAS - posteriární vzdušný vak, TAS - thoratický vzdušný vak, VB - ventrobronchus, DB - dorso bronchus Principy plieni ventilace Stabilizace alveolu - je potřeba vyrovnat tlak povrchového napětí vody ~> smáčedla / surfaktanty - dipalmityl-lecitin v kombinaci s proteiny Povrchové napětí vody a různých povrchových filmů povrchové napětí (mN / m) voda (0°C) 76,6 voda (20°C) 72,8 voda (40°C) 69,6 mýdlový roztok 25 10% butyl alkohol 26 povrchový film plynového měchýře karase 10-20 povrchový film plic kaprouna (Amia) 3,9 povrchový film plic bahníka (Lepidosiren) 1 povrchový film plic savců 1 -* Surface tension i N interpleural pressure Ventilace - ventilační objem - residuální objem - anatomický mrtvý prostor - fyziologický mrtvý prostor Parciální tlaky (kPa) plynů v různých částech plic člověka vzduch mrtvý prostor alveoly vydechovaný vzduch o2 21,1 19,8 13,8 15,9 co2 0,039 0,037 5,32 3,59 vodní páry 0,53 6,25 6,25 6,25 N2 79,3 74,8 75,6 75,2 celkem 101 101 101 101 Transalveolární výměna plynů - difúzni vzdálenost - plieni difúzni kapacita 02 Difúzni vzdálenosti mezi vnějším médiem a krví v kapilárách u různých vzduch dýchajících organismů difúzni vzdálenost (^m) tlamovec (Haplochromis) 0,31-2,0 keříčkovec (Saccobranchus) žábry 3,6 vzdušné vaky 1,6 pokožka 98,0 lezoun (Anabaš) žábry 10,0 nadžaberní dutina 0,21 labyrint 0,21 holub 0,1-1,4 vlaštovka 0,09 ťuhýk 0,17 potkan 0,13-0,26 člověk 0,36-2,5 rejsek 0,27 Plicní difůzní kapacita 02 (PDKQ2; ml / min kPa kg) keříčkovec (Saccobranchus) žábry 0,024 vzdušný vak 0,029 pokožka 0,003 lezoun (Anabaš) žábry 0,007 nadžaberní dutina 0,054 labyrint 0,229 skokan (Rana) 0,027 varan (Varanus) 0,072 ještěr (Tupinambis) 0,049 želva (Pseudemys) 0,066 želva (Testudo) 0,114 slepice 0,580 vrabec 70 špaček 48 myš (aktivní) 7,5 rejsek (aktivní) 11,2 člověk (v klidu) 0,3 člověk (aktivní) 3,59 Řízení respirace respirace ve vodě - větší kapacita vody pro C02 než pro 02 ~ parciální tlaky (p) C02 se mění jen málo -> receptory sensitivní zejména na změny parciálních tlaků 02 respirace na vzduchu - stejná kapacita vzduchu pro C02 a 02 ~ parciální tlaky se mění stejně - celkové množství 02 v krvi (díky vazbě na hemoglobin) se přiměřeně nemění s poklesem p02 a s poklesem rozpuštěného 02 -> receptory sensitivní zejména na změny parciálních tlaků C02 Schéma inspiraračního a respiračního centra v prodloužené míše obratlovců Chemical Control From cerebral cone x. limbic system, hypothalami (via CSFH+) (Via carotid and aortic bodies) Nonchemical Control mechanosenzory (pohybový aparát) senzory kašlání, polykání, zívání senzory nádechu / výdechu baroreceptory v cévách a plicích Respirator Center \ \ Expiratory center I I Inspiratory center - křížová aktivace / inhibice mezi expir. a inspir. centrem => základní dýchací rytmus - nadřazená centra Varolova mostu: apneustické - stimuluje inspirační neurony pneumotaxické - stimuluje expirační neurony - kombinace aktivací center Varolova mostu a prodloužené míchy => normální klidový respirační rytmus CSF - mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid) Změny v koncentraci C02 a 02 jako stimulant intenzity ventilace Ryby - intenzita ventilace v závislosti na koncentraci 02 a C02 ve vzduchu a ve vodě - senzitivita je druhově specifická a zdá se závislá na preferenci v zdroji O2 (vzduch x voda) - u Piabucina hyperkapnie ve vodě vede k omezení žaberní ventilace - u Neocaratodus hypoxie ve vodě stimuluje žaberní ventilaci, hyperkapnie ve vodě potlačuje žaberní ventilaci a stimuluje vzdušné dýchání 800 600 > 400 - 200 Protopterus -L _L 21 19 17 15 13 11 9 % 02 in water (open symbols) % 02 in air (closed symbols) Trichogaster Electrophorus Trichogaster Piabucina o Trichogaster ů Piabucina O Protopterus Electrophorus ——• Trichogaster todus I_L 4 6 8 10 % CO2 in water (open) % C02 in air (closed) Obojživelníci - receptory v aortě citlivé k hypoxii i hyperkapnii (shoda se savci) - zřejmě nemaji C02 receptory v plicích (na rozdíl od plazů a ptáků, ale napěťové receptory v plicích jsou citlivé k pC02 - podobně jako u vzduch dýchajících ryb je senzitivita k vodnímu / vzdušnému pC02 a 02 druhově specifická a zdá se závislá na preferenci v zdroji 02 (vzduch x voda) Plazi - pravděpodobně nemají chemoreceptory v aortě a krkavicích, ale mají C02 receptory v respiračním traktu - u některých je ventilace regulována zejména p02 u jiných pC02 - hypoxie nebo hyperkapnie často vede k útlumu aktivity / metabolismu Ptáci - pro regulaci ventilaci je významnější hyperkapnie než hypoxie - podobně jako u savců karotická a aortická tělíska - receptory v dýchacím traktu (parabronchi) citlivé jen na pC02 (při vysokém pC02 > 6.7 kPa snížení frekvence akčních potenciálů) Intenzita ventilace v závislosti na koncentraci 02 a C02 u plazů a ptáků Savci - primární regulátor respirace je změna pC02 - 2 základní typy receptoru 1) karotická a aortická tělíska - pravděpodobně původem z žaberních receptoru, - jsou citlivé na změny pC02, p02 a pH 2) centrální chemoreceptory respiračního centra v prodloužené míše - jsou citlivé na změnu koncentrace H+ (pH) v mozkomíšním moku (CSF), jeho pH je přímo úměrné koncentraci C02 v krvi díky pronikání C02 mozko-krevní bariérou, která je nepropustná pro H+ - citlivost k změně pC02 má adaptivní charakter ~ typicky u potápějících se nebo hrabavých druhů (bežnejšou vystaveni hypoxii a hyperkapnii) => citlivost na zvýšené množství C02 je snížena Intenzita ventilace v závislosti na koncentraci 02 a C02 u různých savců Potápění - zadržení dechu ~ zástava ventilace - hydrostatický tlak ovliňuje výměnu plynů - více 02 a N2 se ze vzduchu v plicích dostane do tělních tekutin - nebezpečí jejich rychlého uvolnění - Caissonova nemoc - vysoký p02 - toxicita a křeče - vysoký pN2 - narkotizace - hluboko se potápějící savci -> potopení s výdechem, kolaps alveolů => plyn jen v mrtvém prostoru plic (-nevstřebává se) - mořští hadi a mořské želvy - pravděpodobně snížena citlivost k toxickému působení 02 a narkotizaci N2 - nadbytečný N2 uvolňují kůží do prostředí - krev vracející se z těla do srdce vynechá plíce (bypass - neoddělený plicní oběh) Proporční zastoupení 02, N2 a C02 v organismu v závislosti na hloubce u potápěče s přístrojem hloubka (m) 0 50 100 500 vnější tlak (kPa) 101 202 1111 5151 p02(kPa) 21,1 42,4 233,5 1082,6 pN2(kPa) 79,8 159,7 878,3 4072,5 alveolárni pC02 (kPa) 5,32 5,32 5,32 5,35 02 v plasmě (ml/l) 4,4 8,8 48,3 223,9 N2 v tucích (ml/l) 53 106 582 2700 rozpustnost 02 v plasmě - 0,209 ml /1 kPa rozpustnost N2 v tucích - 0,67 ml /1 kPa Invazní obrat N2 (invasion rate) u velryby a žáby (organismy s kolapsem alveolů / plic) a potápěče s přístrojem v závislosti na hloubce ponoření Adaptace výhodné pro potápění u savců Větší transportní kapacita krve pro 02 - běžně: 17-22 % (ale i delfíni a lachtani) - tuleni: obecný 26-29%, Weddellův 29-36%, pruhovaný 34% - vorvaň malý: 32% Větší celkový objem krve -běžně: 60-110 ml/kg - tuleni obecný a pruhovaný 130-140 ml / kg - tuleň Weddellův, rypouš severní, vorvaň obrovský: 200-220 ml / kg =^> Zásoby kyslíku - člověk, kůň - 14-15 ml / kg - tuleni - 40-70 ml / kg Větší množství svalového myoglobinu (kosterní svaly) - člověk, kůň - 4-9 mg / g - tuleň obecný, Weddellův, rypouš severní - 50-55 mg / g - tuleň pruhovaný, plískavice saravacká - 70-80 mg / g Oběhový systém - zejména u potápějících se „bradykardie" na 5-20% (vazokonstrikce koronárních arterií, nižší nároky na srdce) - celkově omezený krevní průtok - řízeno sympatikem - proudění krve zejména do mozku > kosterních svalů > gastrointesticiálních orgánů => tkáně se rozdělují na aerobně a anaerobně metabolizující (obrat ATP x laktátu) Aerobní limit potápění (ALD, aerobic dive limit) - Na jak dlouho se může organismus potopit bez následného „kyslíkového dluhu" - Vázáno na limity pro metabolismus laktátu tuleň Weddellův - 20 minut lachtan medvědí a ušatý - 4-6 minut delfín skákavý - 4 minut rypouš sloní, vorvaň - 40-50 minut Důsledky ALD pro tuleně Weddellova potopení 6x15 minut, 4 minuty na hladině mezi ponory - total 114 minut, 90 minut pod vodou potopení 44 minut, 70 minut na hladině - total 114 minut, 44 minut pod vodou = V2 času Velké nadmořské výšky - pokles barometrického tlaku - pokles parciálních tlaků (poměrové zastoupení jednotlivých plynů se ale nemění) -> zvyšuje se dehydratační stres (- klesá teplota) - primárně hyperventilace - maximální možný přísun 02, alveolárni p02 se ale nemění - klesá alveolárni pC02 (normálně je pC02 závislé na produkci C02 a alveolárni ventilaci) => pokles alveolárního C02 = pokles krevního C02 = inhibice respirace - tento efekt je vyrovnáván metabolickou acidósou => zvýšení H+ (pokles pH) v CSF = stimulace ventilace Účinek nadmořské výšky na atmosférický tlak (AP), p02 a alveolárni (a) p02 a pC02 u člověka (kPa) výška(m) AP p02 pa02 PaC02 0 101 21,1 13,8 5,3 3100 70,6 14,6 8,9 4,8 6200 46 9,7 5,3 3,2 7100 normální strop 8848 33 6,9 4,0 1,5 9200 30 6,3 2,8 12300 19 3,9 1,1 14460 strop s doplňováním čistého 02 15400 12 2,4 0,1 20000 6 1,3 0 0 paco2 5,3 4,8 3,2 33 6,9 4,0 30 6,3 2,8 19 3,9 1,1 - Ve 20 km je vnější tlak vodních par vyrovnaný se saturačním tlakem vodních par v plicích => v plicích není místo pro 02, N2, C02 - "Nad 20 km, začne na povrchu plic voda vařit Výškové limity obratlovců výška (km) obojživelníci Salamandra 3 Telmatobius 3,8 Peru Eleutherodactylus 4,5 Peru Bufo 5 Hin lokalita 3 Alpy 3,8 Peru (Titicaca) 4,5 Peru (Andy) 5 Himaláje ryby pstruh pstruh Nemachilus 2,8 Alpy 3,8 Peru (Titicaca) 4,7 Himaláje plazi africký scink 4 Tanzanie (Kilimanjaro) Dipsosaurus dorsalis 4,9 Peru (Andy) ještěrky 5,5 Himaláje ptáci domácí drubez různé druhy sup bernešky savci křečík lidé lamy činčila Jak jelen Taruca 4 Asie, Amerika 4- 6,5 Skalisté hory, Andy 5- 6 Himaláje <8,8 Himaláje 4 USA (Skalisté hory) <4.5 Andy, Himaláje 4,8-5,4 Peru (Andy) 5 Peru (Andy) 5,8 Asie 6 Peru (Andy) Některé aspekty (relativního?) nedostatku kyslíku u člověka Choroby + vysoké nadmořské výšky Nedostatek kyslíku v plicích -> zvýšení krevního tlaku v plicích (plicnici) (globální plicní hypoxie, dlouhodobě => hypoxická plicní hypertenze) -> hypertrofie pravé srdeční komory -> selhání srdce - význam této adaptace není jasný - změna tlaku v plicnici stejná u bělochů, tibeťanů i andských indiánů - u ostatních savců různé schopnosti - limity ??? normoxie - dostatečné množství kyslíku hypoxie - snížené množství kyslíku -> specifická reakce anoxie - bez kyslíku -> specifická reakce Hypoxická plieni hypertenze Při poruše adaptace nebo nedostatečné adaptaci - "horská nemoc", otoky plic a mozku - přestavba struktury stěn plicních cév, jejich požkození - v důsledku hypoxie -> produkce kyslíkových radikálů a NO*) -> požkození buněk -> změna programu syntézy ECM, obalení cév pojivovou sítí -> podpora růstu buněk hladkého svalu, zesílení svalové vrstvy Reverze po adaptaci nebo při návratu do normoxie (reverze trvá měsíce) Vývojová x fyziologická adaptace Andští indiáni - 3500-4000 m.n.m.; 6 000 let Tibeťani - 4000-5500 m.n.m; 25 000-50 000 let Andsti indiáni x belosi z mzin - více hemoglobinu - větší dechové objemy - větší tlak krve v plicnici - potlačená reakce na nízký parciální tlak kyslíku Tibeťana x běloši z nížin - srovnatelné koncentrace hemoglobinu - nemají potlačenou reakci na nízký parciální tlak kyslíku - srovnatelný tlak krve v plicnici - koncentrace hemoglobinu a kyslíku je nižší než u adaptovaných lidí - větší přítok krve do placenty (v menší míře pozorováno i u andských indiánů - lepší genová výbava, viz. dále Srdce - embryonální a novorozenecké srdce je odolnější k hypoxii -> minimum infarktů (dodávka kyslíku jak v 8 000 m.n.m.) - podobně u obyvatel trvale žijících nad 3 500 m.n.m. - embryonálni srdce také více odolné k poklesu pH a k Ca2+ - exprese jiných izoforem některých proteinů, např. myozinu - efeckt tzv. FETAL GENE PROGRAM SWITCH - ektotermové mají odolnější srdce k hypoxii jak endotermové Zdá se, že jednou z klíčových rolí hrají mitochondrie - mohutný redox-oxidační aparát - embryonálni srdce jednoduché mitochondrie - velký podíl anaerobní glykolýzy pro zisk energie - dospělé srdce dva typy dobře vyvinutých mitochondrií (pod membránou a mezi fibrilami) - energie hlavně z (3-oxidace lipidů - souvislost s adaptací na vysokohorské podmínky není dosud známa Ischemická hypoxie - snížení průtoku krve (ischemická choroba, infarkt myokardu) Hypoxická (systémová) hypoxie - malý parciálni tlak kyslíku (některé vady a onemocnění srdce a plic, vysoké nadmořské výšky) Anemická hypoxie - poruchy v přenosu kyslíku (nedostatek hemoglobinu,...) Histotoxická hypoxie - snížení využití kyslíku v buňce (požkození respiračních enzymů, apod.) Hypoxie na molekulární úrovni - hypoxie vede k produkci reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) - ROS ovlivňují dráhy signální transdukce - ROS požkozují buněčné komponenty - ukládání lipofuscinu*) do svalů (myokard a hladká svalovina), hepatocytů, neuronů,... - hypoxie indukuje HIF (hypoxia inducible factor) Lidé nížin adaptovaní na 5 500 m.n.m. versus Tibeťan i - o 20% nižší hustota mitochondrií ve svalech - o 25% nižší oxidatívni enzymatická aktivita - aktivity glykolytických enzymů s minimálními změnami - Tibeťani 4x více glutathion-S-transferázy (isoenzym P1-1) => syntéza glutathionu - u Tibeťanů - zvýšená exprese A2-enoyl-CoA-hydratázy (oxidace mastných kyselin v mitochondriích) - méně tuku ve svalových vláknech - zvýšený metabolismus tuků - adaptace na vysokohorské prostředí ??? *)|_ipofuscin - hnědý pigment, vznik oxidací lipidů -> požkozování membrán Produkce a účinky ROS na buněčné úrovni Luis Covarrubias, et al.,2008. Developmental Biology 320:1 -11. Produkce ROS v mitochondriálním respirsčním řetězci Některé interakce ROS s intracelulárními signálními drahami Nejvýznamnější mechnaismy chránící proti ROS degradační enzymy - kataláza, superoxid dismutáza,... neenzymatické antioxidanty glutathion (y-glutamyl-cystinyl-glycine; GSH) GSH oxidace GSH reduktáza GSSG thioredoxiny (Trx1,2,3) a glutaredoxiny (Grx1,2) - malé proteiny s aktivním disulfidovou skupinou) - Trx reduktázy (3): Trx1 a TrxR1 - cytosol, nukleus Trx2 a TrxR2 - mitochondrie - Grx reduktázy (2): Grx2 a GrxR2 - mitochondrie, nukleus cylosol mPTP ■ outer membrane H inner membrane 02 FADH2 0* 1/202 H2° cycbphilin □ matrix SOD catalase 202 -> -► 2H2O + O2 GPxs 4GSH GSSG oxTRX rc^TRX H2O2 2H2O 4H2O Produkce a detoxikace ROS v mitochondriích (souhrn) Phenotype of mice homozygous for nail alleles of genes encoding antioxidant and prooxidant proteins* Phenotype Genotype Slage* Brief desc ript io n o f defect Reference Early developmental E9 Small size caused by abnormal cell death Brown et aL (2006] lethality ES.5 Embryo developmental delay and deficient cell growth Li et al. (2000) E5.5 Abundant cell death and expanded proamniotic cavity Xanthoudakis et aL (1996) E7.3 Failed to form well-organized embryonic structures VantetaL.2003; Imai et aL 2003 yGcsS- ES.5 Defects ingastrulation Shi et aL (2000] E5 Failure to hatch, proliferation affected on ICM cells Matsui et aL (1996) -E105 Anterior neural tube open Nonn et aL (2003) E9.5-10,5 Development retardation and reduced proliferation JakupogluelaL(2G05) El 3.5 Reduced size and dysplasia of cardiac tissue Conrad et aL(2004) Postnatal defects »dl~/~ 20 months Shorten life span probably due to the development of hepatocard nomas Elchuri et aL (2005) Sod1^-; Sod3 20 months Idem and increased oxidative damage SenlmanelaL(2C0G) 10 days Neurodegeneration and enlarged heart Lebovitz et aL (1996) 5od2^~; TgSadl 16 days Idem Co pin et aL (2000) Gpxr*-\ Gpxll- 3 months Growth retardation, intestine mucosal inflammation, and hypothermia Esworthy et aL (2001) 9 months Short life span, anemia and cancer Neumann et al. (2003) G weeks Anaemic and bigger spleen Lee et aL (2003) Infertility Adult female Reproductive performance affected causing postimplantation embryo death Matzuk etaL(199S) Viable CasT*- Frequently show increased sensitivity to oxidative stress in Ho el aL (2004) So- Rogers et aL (2004) Li et al. (2007) Prdx^i~ Wang et al. (2003) Nqx1~*~ Gavazziet aL (2006) Nox2~*~ Polkxt etaL( 1995) Nox3^~ PaffenholzetaL(2004) HIF - hypoxia inducible factor je součástí obecné odpovědi na hypoxii je konstitutivně exprimovaný přítomnost kyslíku indukuje ejho degradaci ° ■ ■ ■ ■ \[{íyj•] Ikí»]STI UM[3i%¥í171 ni indukuje buněnčnou proliferaci - indukce cyklinu D1 - indukce růstových faktorů indukuje angiogenezi -> VEGF dukuje erytropoézy -> EPi HIF Regulation of Transcription Proteasomal degradation ■ ( OH(P564) OH(P402) E2 OH(P564) PHD Hypoxic conditions VHL m Normal oxygen conditions Hypoxic conditions occur when the oxygen concentration falls below 5%. This can lead to several cellular and molecular changes, many of which are affected through the basic helix-loop-helix transcription factor HIF-1a. Three proteins have been identified ir vertebrates that respond to hypoxic conditions: H F-1a, HIF-2a and HIF-3a. Under normal oxygen conditions the HIF-1a protein is rapidly ubiquinitated and degraded. Under hypoxic conditions, the protein is stabilized, heterodimerizes with ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear trans locator), and translocates to the nucleus where it activates transcription from a number of hypoxia-resportsive genes, including VEGF, EPO, PDGF-p, etc. cJUN Transcription