Základy klinické onkologie 03 – Protinádorová chemoterapie (bez cílené léčby) Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Historické poznámky 1. století Pedanius Dioscorides (cca 40-90) „De Materia Medica „ extrakt z COLCHICUM AUTUMNALE L. – ocún jesenní jeho užitím „ nádor dále neprodukuje hnis“ 1938 A. P. Dustin: alkaloid kolchicin rostliny rodu Catharantus, dříve Vinca Catharanthus roseus (barvínek růžový) – mikrotubulární jedy klinicky užívány cytostatika vinkristin, vinblastin Historické poznámky 1786 Thomas Fowler „Fowlerův roztok“ KH2AsO4 1 % roztok předepisován k léčbě řady nemocí 1865 Heinrich Lissauer: Fowlerův roztok užit k léčbě leukémie (CML) byl užíván až do 30. let 20. století (současnost: As2O3 (TRISENOX) v léčbě akutní promyelocytární leukémie (APL), užíván k léčbě relapsů) 1. a 2. světová válka : bojové plyny Yperit (hořčičný plyn) : Bis(2-chlorethyl)sulfid (= sulfidický yperit) 1. použití Němci v první světové válce v roce 1917 - u belgického města Ypres, potlačení fyziologické krvetvorby (=hematopoézy) jeho účinkem známo již od roku 1919 Dusíkaté yperity: HN1: Bis(2-chlorethyl)ethylamin (= nitrogen mustard) HN2: Bis(2chlorethyl)methylamin (= mustin, Mustargen) HN3: Tris(2-chlorethyl)amin -> mechanismus: nespecifická alkylační činidla DNA Fludarabin Taxol 2-Chlorodeoxyadenosin Amsacrin Mitoxantron Pentostatin Carboplatin Ifosamid/Mesna Etoposid Estramustin Streptozotocin Aminoglutethimid Tamoxifen Cisplatin Bleomycin Doxorubicin Teniposid Dacarbazin Asparaginasa Hexamethylmelamin Daunorubicin Cytarabin Procarbazin Lomustin Hydroxyurea Melphalan Carmustin Vincristin Vinblastin Mitotan Cyclophosphamid 5-Fluorodeoxyuridin 5-Fluorouracil Mitomycin C Busulfan Dactinomycin 6-Thioguanin Thio-TEPA Chlorambucil 6-Mercaptopurin Methotrexat Prednison Aminopterin Dusíkatý yperit 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Rok zavedení do klinické praxe (převzato z: Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY) PODÍL SAMOSTATNĚ PODÁVANÉ CHEMOTERAPIE NA LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ nemocní s lokalizovaným onemocněním nemocní s metastazujícím onemocněním vyléčitelní lokálními metodami (chirurgie, radioterapie) nevyléčitelní lokálními metodami citliví k léčbě cytostatiky necitliví k léčbě cytostatiky CHEMOTERAPIE léčebná adjuvantní Nemocní s metastazujícím onemocněním CHEMOTERAPIE Paliativní (= prodlužující život) Kurativní (= léčebná, vedoucí potencielně k úzdravě) Adjuvantní (navazuje na lokální léčbu, většinou chirurgií) Nemocní s lokalizovaným onemocněním (modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY) Konvenční cytostatika / chemoterapeutika Cílená biologická léčba (targeted therapy) Východiska pro konvenční cytostatickou léčbu: • Proliferující nádorové buňky jsou obvykle více citlivé k obecným proapoptotickým stimulům než buňky zdravých tkání (mitotické jedy, genotoxické látky, antimetabolity) . • Zásahy jsou však málo specifické a ve vysoké míře postihují i zdravé tkáně, především ty s vysokou proliferační aktivitou (sliznice gastrointestinálního traktu - mukozitida, hematopoéza - cytopenie ) • Buněčný cyklus normálních proliferujících buněk bývá kratší ve srovnání s nádorovými  rychlejší regenerace zdravých tkání • Opakování chemoterapie v pravidelných cyklech, po regeneraci normální tkáně (normální hodnoty v krevním obraze, zhojené sliznice, cykly povětšinou á 21 či 28 dní = maximum tolerated dose (MTD) –režimy. Růst nádoru počet b. 103 106 109 1012 hmotnost 1 ug 1 mg 1 g 1 kg růstnádoru neovaskularizace, možnost prvních metastáz rtg. dg., klinická dg. letální hranice počet zdvojení: 10 20 30 40 modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Ch Ch Ch Ch letální hranice Relaps / recidiva remise Imunoterapie (?) vyléčení 10 0 čas c 10 2 10 4 10 6 10 8 10 10 10 12 Ch Ch c početnádorovýchbuněk Hranice detekovatelnosti Klinicky (10e9) a zobrazovacími metodami (10e8) Oblast detekovatelná Molekulárně genet. metodami - minimální zbytková nemoc (MRD) Progrese na léčbě modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY Principy protinádorové chemoterapie • kombinace s jiným druhem terapie (chirurgie, ozařování) – Neoadjuvantní – podání chemoterapie před radikálním operačním výkonem – Adjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě , k likvidaci zbytkové populace buněk nádoru • kombinace cytostatik s různým mechanizmem účinku a toxicitou – dávku limitující toxicita odlišného druhu Příklad multimodálního protokolu zahrnujícího konvenční (poly)chemoterapii : Přehled nejčastějších nežádoucích účinků Akutní – hematologická toxicita – pancytopenie = anémie, leukopenie, trombocytopenie , z toho plynoucí infekční a krvácivé komplikace – alopecie – ztráta buněk vlasových folikulů (alopecie) – mukositida , tyflitida = gastrointestinální toxicita na sliznicích – nauzea, zvracení, nechutenství – akutní nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita Pozdní – nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita – Poruchy plodnosti – mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze = sekundární malignity Citlivost nádorových buněk k chemoterapii je ovlivněna: – místem zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení – fází buněčného cyklu, ve které se většina nádorových buněk nachází – růstovou frakcí nádoru = poměr proliferujících a neproliferujících (klidové buňky G0 + buňky bez schopnosti růstu) buněk nádoru – přirozenou rezistencí nádorových buněk vůči chemoterapii – schopností vyvinout rezistenci při opakované expozici (získaná rezistence) Rezistence nádorových buněk • primární chemorezistence vs chemosenzitivita • sekundární rezistence - získaná při opakované expozici Mechanismy získané rezistence +T = zvýšená koncentrace cílové struktury transport do buňky aktivita enzymu bioaktivace ↑aktivita enzymu ↑ bioinaktivace aktivní metabolit neúčinný metabolit eflux (vícečetná rezistence) C T- cílová struktura +T -amplifikace genu T rychlá reparace poškození defekt cílové strukturyC C C C - cytostatikum dle Chládek, Protinádorová chemoterapie RŮZNÁ CITLIVOST ZHOUBNÝCH NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ K CHEMOTERAPII I. skupina II. skupina III. skupina IV. skupina lymfoblastická leukémie Burkittův nádor Hodgkinova choroba NHL s vysokým stupněm malignity Wilmsův nádor testikulární nádory choriokarcinom (postgestační) embryonální rhabdomyosarkom retinoblastom akutní myeloidní leukémie NHL s nízkým stupněm malignity mnohočetný myelom neuroblastom bronchogenní karcinom (malobuněčný) karcinom prsu karcinom endometria karcinom kůry nadledvin inzulinom osteosarkom karcinomy orofaciální oblasti karcinomy trávicího ústrojí low grade gliální nádory CNS maligní melanom karcinoid Low grade sarkomy měkkých tkání karcinom močového Měchýře karcinom prostaty Adenokarcinom ledviny Grawitzův nádor karcinom jícnu bronchogenní karcinom (nemalobuněčný) karcinom pankreatu hepatocelulární karcinom karcinom žlučníku karcinom štítné žlázy Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY, modifikováno Mechanizmy cytostatického účinku • inhibice enzymů nutných pro syntézu nukleových kyselin • inkorporace falešných nukleotidů do nukleových kyselin • přímé poškození struktury již hotových nukleových kyselin • blokáda topoizomeráz I a II • poškození funkce mikrotubulárního systému • kombinované účinky Selektivita účinku podle místa zásahu do buněčného cyklu  fázově specifický účinek (většina cytostatik) - pomalejší úbytek proliferujících buněk  fázově nespecifický účinek: cy. účinkuje kdykoli během buněčného cyklu (G1-M, např. většina alkylancií)- rychlejší úbytek proliferujících buněk  cytostatika účinkující i na buňky ve fázi proliferačního klidu (G1M+G0): deriváty nitrózomočoviny, busulfan (výrazné NÚ) DNA RNA Transcription Translation Protein tubulin Replication Purines De Novo Synthesis Salvage Pathway CMP dCMP dUMP dTMP FH2 FH4 Cytarabine Methotrexate Fluoroucil Mercaptopurine Thioguanine Dactinomycin Doxorubicin Daunomycin Idarubicin Etoposide Tenoposide Cyclophosphamide Ifosphamide Carboplatin Cisplatin Dacarbazine Asparaginase Vincristine VinblastineMerino, Basics of Pediatric Oncology 1) Antimetabolity – inhibují syntézu nebo metabolickou přeměnu purinových a pyrimidinových bazí – působí jako falešné nukleotidy – inhibují tvorbu DNA, RNA, popř. proteinů a tím dělení buněk – účinkují především v S-fázi buněčného dělení • antagonisté (analoga) kyseliny listové (folátů) = antifoláty • antagonisté (analoga) purinů • antagonisté (analoga) pyrimidinů Antagonisté kyseliny listové (anti-foláty) • Metotrexát – inhibicí dihydrofolátreduktázy blokuje tvorbu redukovaných folátů potřebných pro syntézu purinů a pyrimidinů (snížená sy. DNA, RNA) – inhibicí thymidylátsyntetázy blokuje tvorbu thymidylátu (snížená sy. DNA) – snížená sy proteinů (tetrahydrofolát je potřebný pro sy serinu a methioninu) • Novější antifoláty: pemetrexed (derivát s inhibičním účinkem vůči rozšířenému spektru folát-dependentních enzymů) Metotrexát • metotrexát: druhé cytostatikum zavedené do klinické praxe Mechanizmus cytostatického účinku metotrexátu Metotrexát • indikace: v minulosti součást mnoha protokolů, v současnosti např. ALL, NH-lymfomy, osteosarkom • nízké dávky MTX per os v kombinaci s merkaptopurinem udržovací fáze terapie ALL • nízké dávky jednou týdně (p.o., i.m., s.c.) imunosupresivum v léčbě autoimunitních onemocnění Analoga purinů/purinových nukleotidů arabinosa-5-P F fludarabin (analog adenozinu) Metabolismus 6-merkaptopurinu falešný nukleotid Nemocní s neaktivním enzymem thiopurinmethyltransferáza (TPMT) (příčina = genetický polymorfizmus) mají projevy vystupňované toxicity (myelosuprese). Genetický test na TPMT nebo stanovení aktivity TPMT v erytrocytech mohou být provedeny před léčbou. metabolická inaktivace metabolická aktivace Chládek, Protinádorová chemoterapie Analogy pyrimidinů 5- floururacil cytozinarabinozid (cytarabin, Ara-C) gemcitabin kapecitabin 2) Alkylující cytostatika • první účinná cytostatika v klinické praxi • kovalentně se váží na nukleofilní centra v molekulách nukleových kyselin a proteinů • fázově nespecifický účinek • genotoxické látky: riziko sekundárních malignit AT C G CG G AT G C Alkylující cytostatika: chemicky různorodé látky cyklofosfamid ifosfamid melfalan thiotepa busulfan karmustin dakarbazin cisplatina karboplatina • alkylaminy • oxazafosforiny • platinové deriváty • deriváty nitrózomočoviny • estery sulfonových kyselin • aj. 3) Interkalační látky • Antracyklinová antibiotika - doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin • Deriváty antrachinonu - mitoxantron • Deriváty akridinu – amsakrin, aktinomycin D 4) Inhibitory topoizomeráz • DNA-topoizomerázy jsou jaderné enzymy, které ovlivňují topologii DNA při replikaci • deriváty kamptotecinu irinotekan a topotekan inhibují topoizomerázu I • deriváty epipodofylotoxinu etopozid a tenipozid inhibují topoizomerázu II 5) Inhibitory mitózy mitotické jedy, ruší funkci dělícího vřeténka: – vinkové alkaloidy (Madagascar periwinkle,Vinca rosea): vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin se váží na tubulin a zabraňují jeho polymerizaci do mikrotubulů – terpenoidy tisu (taxany): paklitaxel, docetaxel stabilizují polymery mikrotubulů a zabraňují separaci chromozomů při anafázi