Základy klinické onkologie 04 – Úvod do problematiky cílené léčby v onkologii Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Konvenční cytostatika (chemoterapeutika) Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010 Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010 dle Adam, Z. et al., Remedia 2005 Teoretická východiska cílené léčby (targeted therapy) monoklonální protilátky (MoAb) „small drugs“ V reálném životě neexistuje ideální cílené terapeutikum …. Emil Adolf von Behring (1854-1917) • jeden ze zakladatelů imunologie a sérologie, objevitel séra proti záškrtu (1890) • 1901: první nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu Paul Ehrlich (1854- 1915) Seitenkettentheorie (1897) • „toxiny a antitoxiny“ jako chemické substance • koncept "magic bullet„ • autoimunita jako “horror autotoxicus” • Nobelova cena v roce 1908 Gerald Edelman and Rodney Porter objev chemické struktury protilátek (1961-1969) (Nobelova cena , 1972) Jerne, Koehler, and Milstein hybridomová technologie (1975) (Nobelova cena , 1984) Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, výrobce Janssen-Cilag) Myší monoklonální protilátka anti-CD3 --> deplece T-lymfocytů 1986 - schválení U.S. Food and Drug Administration (FDA) k léčbě nemocných s akutní rejekcí transplantátů ledvin, srdce nebo jater rituximab (Mabthera, fy Roche) -anti-CD20 chimerická IgG1 MoAb - 1997: 1. schválená MoAb k terapii maligních onemocnění (B-NHL) -CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a na více než 90 % buněk B-NHL - po vazbě nedochází k internalizaci komplexu Udržovací léčba rituximabem v léčbě NHL • Protilátka – imunoglobulin sekretovaný B-buňkou • Antigen (antibody generator) – substance vedoucí k vyvolání specifické imunitní odpovědi • Monoklonální protilátky (mAbs) – imunoglobuliny sekretované B-buňkou, mají identické paratopy • Epitop – oblast antigenu rozeznávaná protilátkou • Paratop – oblast protilátky vázající epitop • 2 identické lehké řetězce (~220 AK) – Variabilní doména VL – Konstantní doména: CL • 2 identické lehké řetězce (~440 AK) – Variable domain: VH – 3 konstatní domény: CH1, CH2, CH3 • Kovalentní , disulfidická vazba mezi cysteinovými zbytky Tvorba neutralizačních protilátek při aplikaci: human anti-mouse antibody, HAMA; není optimální vazba imunokompetent ních buněk na myší Fc fragment (ADCC) Proto KONJUGÁTY: anti-CD20 ibritumomab tiuxetan (konjugát s 90Ytrium, beta zářič) (Zevalin) tositumomab (Bexxar) (konjugát s 131-I, beta i gama zářič) anti-EGFR panitumumab (Vectibix) anti-CD20 ofatumumab (Arzerra) Pozn. Phase 2 studie ve FN Brno, u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) Myší, chimerické, humanizované a čistě lidské MoAb Klener et al. 2010 Klener et al. 2010 Modifikováno z: Sobotková, M., Bartůňková J., Remedia, 2008 (bispecifická protilátka)myš WHO Drug Information Vol 23, No. 3, 2009 International Nonproprietary Names: Nomenclature for monoclonal antibodies monospecific antibodies: fragment antigen-binding, F(ab')2 fragment, Fab' fragment, single-chain variable fragment, di-scFv, single domain antibody) bispecific antibodies : trifunctional antibody, chemically linked F(ab')2, bi-specific Tcell engager) Monospecifické protilátky: Bispecifické protilátky Mechanismus účinku MoAbs ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity (= buňkami zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách) CDC: complement dependent cytotoxicity Přímý cytostatický účinek protilátek Pozn. : Engineered Fc properties and applications http://www.invivogen.com/ Pozn. ADEPT : Antibody-directed enzyme prodrug therapy Blood. 2010 November 11; 116(19): 3705–3714 Příklad bispecifické trifunkční protilátky: catumaxomab (Removab) EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule (CD326) Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů Rituximab (Mabthera, Rituxan) : • Chimerická myší-lidská anti-CD20 MoAb • 1997 - 1. schválení MoAb k terapii maligních onemocnění • Mechanismus účinku komplexní povahy • CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a u zralých Bhematoonkologických malignit (B-CLL, Burkittův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), v rámci klinických zkoušek v mnoha dalších indikacích, a to jak hematoonkologických ( např. lymfomy plášťové zóny (mantel cell lymfoma) tak neonkologických indikacích např. refrakterní = na léčbu špatně reagující = ITP či AIHA (autoimunitní trombocytopenie či autoimunitní hemolytická anémie) Rituximab v léčbě maligního lymfomů Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií (CVP, CHOP), dále pro léčbu CD20 pozitivního difúzního B-velkobuněčného lymfomu v kombinaci s chemoterapií CHOP (celkem 8 dávek) nebo v kombinaci s chemoterapií (ICE, ESHAP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu. Dále pak pro udržovací léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii i v relapsu onemocnění pro nemocné, u kterých indukční terapií bylo dosaženo minimálně parciální remise nebo lepší klinické odpovědi. Po indukční léčbě 1. linie je rituximab podáván 1× za 2 měsíce po dobu 2 let (tedy 12 dávek), po indukční terapii relapsu folikulárního lymfomu pak 1× za 3 měsíce po dobu 2 let (tedy 8 dávek). Další indikací je monoterapie folikulárního lymfomu v relapsu onemocnění. Podání rituximabu v registrovaných indikacích je možné ve zdravotnických zařízeních se zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče a Komplexní onkologická centra. Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do progrese či celkového přežití u dalších CD20 pozitivních lymfoproliferativních chorob: lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom, MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy a chronická B-lymfatická leukémie. Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické péče (CIHP). Nežádoucí účinky rituximabu: Relativně časté, zřídka však závažné Během a bezprostředně po aplikaci léků- horečka, třes, hypotenze, bronchospazmus, angioedém … Riziko reaktivace chronické hepatitidy B, proto před nasazením léku vždy vyšetření sérologické vyšetření na HBV Vzácně těžká alergické reakce , srdeční zástava, syndrom akutní lýzy nádoru Imunosuprese: Deplece B-lymfocytů v délce měsíců ( fyziologických i autoreaktivních ), repopulace cca v 9-12 měsíci po iniciální depleci Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů Ofatumumab (Arzerra) : • čistě lidská anti-CD20 MoAb • odlišný epitop než rituximab • stálejší vazba na receptor, ADCC stejné intenzity jako rituximab, ale intenzivnější indukce CDC • téměř neindukuju tvorba autoprotilátek HAHA • statut orphan drug k léčbě chronické lymfatické leukémie (CLL) • klinické studie u nehodgkinských lymfomů (NHL) Veltuzumab : humanizovaná anti-CD20 MoAb IgG1 stejný epitop jako rituximab subkutánní podání Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů Alembuzumab (MabCampath): • humanizovaná anti-CD52 MoAb • povrchový glykoprotein přítomný u maligních i normálních T- a Blymfocytů, ale též monocytů/makrofágů • deplece CD4+ i CD8+ T-lymfocytů • vysoké riziko oportunních infekcí (CMV, herpesvirosy, Pneumocystis jiroveci) • léčba chronické lymfatické leukémie (CLL) • četné NÚ včetně pancytopenie, těžké postinfuzní reakce, syndrom nádorového rozpadu Inhibice receptorových kináz a nereceptorových proteinů s kinázovou aktivitou Převzato z: Klener P., Klener P. jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada, 2010. Protilátky proti receptorovým kinázám Protilátky proti receptorovým kinázám EGFR/ERBB/HER Cetuximab (Erbitux): chimerická IgG1 MoAb proti extracelulární doméně receptoru EGFR/ERBB1/HER1. 5 x vyšší afinita oproti přirozeným ligandům (EGF, TGFa) Přítomnost aktivačních mutací genu KRAS byla klinickými studiemi prokázána jako významná determinanta rezistence nádoru vůči působení anti-EGFR MoAb. Pouze u pacientů s tumory, jejichž buňky obsahují wt KRAS lze počítat s terapeutickým úspěchem. Indikace : karcinomy hlavy a krku, metastatický kolorektální karcinom Převzato z: Klener P., Klener P. jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada, 2010. bevacizumab (Avastin): neutralizační humanizovaná MoAb proti ligandu VEGF blokáda nádorové neuvaskularizace -- antiangiogenní léčba indikace : metastatický karcinom tlustého střeva, prsu , nemalobuněčný karcinom plic jiný než dlaždicového typu , karcinom ledviny klinické studie : multiformní glioblastom , karcinom pankreatu etc. transtuzumab (Herceptin): humanizovaná MoAb proti ERBB2/HER2/NEU zvýšená exprese u 10-30 % karcinomu prsu, dále u karcinomu ovaria, prostaty , endometria transtuzumab brání dimerizaci s ostatními členy ERBB Převzato z: Klener P., Klener P. jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada, 2010. Převzato z: Klener P., Klener P. jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada, 2010. Doporučená literatura k tématu: