Základy klinické onkologie
Nádory CNS
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Primární nádory CNS
Primární nádory CNS
• primární maligní mozkové nádory tvoří 2 % všech nádorů dospělých,
asi 20 % všech nádorů dětí
• avšak poměrně vyšší morbidita a mortalita
• WHO klasifikace: skupiny na základě tkáňového původu
• v diagnostice hraje nyní rozhodující roli strukturální vyšetření CNS : CT
mozku a magnetická rezonance mozku
• léčba se odvíjí od histologické diagnózy
• zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či
lymfomy CNS ) chirurgická resekce
• adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u
pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory
• současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba)
ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru
Supratentoriálně
Infratentoriálně
Gradus I
Gradus IV
Pavelka, Štěrba, Zitterbart, Kepák 2006
Dospělí :
• gliomy (40–50 % všech nádorů mozku)
• meningiomy (12–15 %)
• sekundární mozkové nádory (15–20 %)
Distribuce gliomů dospělého věku
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Děti :
relativní četnost nádorů CNS u dětí
(data KDO FN Brno)
Embryonální nádory
Gliomy nízkého stupně
malignity
Gliomy vysokého stupně
malignity
Nádory mozkového kmene
Ependymomy
Kraniofaryngeom
Ostatní
• Etiologie většiny nádorů CNS není známa a vyskytují se jako sporadická
onemocnění
• Za jediný prokázaný zevní etiologický faktor je považována expozice
ionizujícímu záření (děti léčené ve 40. a 50. letech minulého století
radioterapií pro tinea capitis trpěly postradiačními gliomy a meningeomy)
• u dětí léčených radioterapií na neurokranium se setkáváme se
sekundárními malignitami CNS (např. po léčbě pro akutní lymfoblastickou
leukémii či nehodgkinský lymfom, s latencí 5 – 25 let).
• Méně než 10 % nádorů mozku či míchy se vyskytuje u pacientů
s hereditárním syndromem se známou spojitostí s výskytem nádorů CNS
Etiologie
Syndrom Gen Nádor CNS
Neurofibromatóza
typu 1
NF1
(neurofibro
min)
gliomy optické dráhy, low–grade
astrocytomy v diencephalon,
hemisférách či infratentoriálně
Neurofibromatóza
typu 2
NF2
(merlin)
schwannom, meningeom,
ependymom
Tuberózní skleróza TSC1,
TSC2
subependymální velkobuněčný
astrocytom
von Hippel–Lindau VHL hemangioblastomy (mozeček,
mícha, retina)
Gorlinův syndrom
(syndrom
bazocelulárního
névu)
PTCH meduloblastom
Turcotův syndrom APC,
MLH1,
PMS2
meduloblastom, glioblastom
Li–Fraumeni TP53 astrocytomy, karcinom
choroidálního plexu,
meduloblastom
Neurofibromatóza typu 1 (NF1)
Nejznámější z fakomatóz (neuro-kutánních syndromů, ř. fakos – čočka)
Dominantně dědičné multisystémové onemocnění, které je ve familiární i
sporadické formě podmíněno mutací genu pro neurofibromin (lokalizován na
17q11.2, jde o GTPase activating protein, GAP, zahrnutý v signální dráze
onkoproteinu ras) de novo mutace v 50%
Vedle specifických kožních změn („café au lait“ skvrny), případných změn na
skeletu a hamartogenních změn na duhovce (Lischovy noduly), bývá NF–1 spojena
se zvýšeným výskytem nádorů
Kromě benigního periferního či plexiformního neurofibromu, feochromocytomu
a maligního schwannomu se setkáváme rovněž s nádory CNS. Nejtypičtější je
postižení low–grade astrocytomem v oblasti optické dráhy
U dětí s NF–1 nalézáme ve vysoké prevalenci při MR mozku hyperintenzní léze v T2
váženém obraze, považovány za „hamartogenní“ a nikoliv nádorové postižení.
Klinické projevy nádorů CNS
Celkové příznaky jsou dány zvýšením intrakraniálního tlaku, jež je způsoben
progresivním růstem nádoru v prostoru limitovaném kostěnou lebeční schránkou.
Místní příznaky jsou vyvolány lokalizací nádoru v jednotlivých částech mozku.
• Bolest hlavy
• Syndrom intrakraniální
hypertenze
• Parézy (obrny)
• Křeče
• Ataxie
Malé dítě:
• Opoždění vývoje
• Ztráta vývojových
milníků
• Makrocefalie
• Stejné příznaky má nádor zhoubný i
nezhoubný ve stejné lokalizaci
• Nejlepší screening = kvalitní neurologické
vyšetření: většina pacientů s bolestmi hlavy
a mozkovým nádorem má klinicky
abnormní neurologický nález
Klinické projevy nádorů CNS
Syndrom nitrolební hypertenze
• Dospělí
+ bolest hlavy
+ ranní zvracení
+ městnavá papila
+ diplopie
+/- neurotopický nález
• Kojenci, batolata
+ kompensatorní
makrocefalie
+ rozšíření žilní kresby
+ nespecifická irritabilita
+ opožďování vývoje
Léčba nádorů CNS
V klinické praxi je vhodné léčebnou strategii nových případů nádorů
CNS a jejich recidiv řešit v rámci multidisciplinárních komisí za
účasti
neurochirurga, radioterapeuta, onkologa, neuroradiologa, neurologa
a neuropatologa
• léčba se odvíjí od histologické diagnózy
• zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či
lymfomy CNS) chirurgická resekce
• adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u
pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory
• současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba)
ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru
Multiformní glioblastom
- nejčastější maligní nádor CNS dospělých
- u mladých mužů je maligní primární nádor CNS 2 nejčastější
příčinou úmrtí ve věkové skupině 20 – 39 let
- medián věku při dg. je 64 let
adultní glioblastomy (WHO grade IV) u starších pacientů , bez předchozí
evidence prekurzorové léze : = primarní , resp. „de novo“ glioblastomy :
EGFR amplifice /overexprese
PTEN mutace
u mladších pacientů : často „sekundární glioblastom“ = pomalá progrese
z gr. II astrocytomu (difuzního) či WHO gr. III (anaplastického astrocytomu)
p53 mutace
amplifikace a overexprese PDGFR-α vedou typicky k sekundárním
glioblastomům
Převzato z Fadrus et al.
Standard léčby :
radioterapie konkomitantně (společně)
s podáním temozolomidu (TMZ),
následně temozolomid blokově
Adapted from Hashizume at al, AJP, 2000,156(4), 1363
Normal quiescent endothelium
Tumor endothelium with
lumen less sprouts
Tumor vessel trabeculations
Konerding et al Br. J. Cancer 2001
Blood vessels in human colon
Vasculature in human colorectal cancer
capillary
viable cuff of
cancer cells
necrosis
Tumors are angiogenic and angiogenesis-dependent (Folkman 1971)
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Děti :
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
• low–grade astrocytomy (WHO gr. 1 a WHO gr. 2):
• – 30–40 % primárních nádorů CNS u dětí; nejčastější jsou low–grade
astrocytomy mozečku, tvoří 20–35 % všech nádorů zadní jámy dětí;
supratentoriální nádory postihují především optické dráhy,
hypothalamus, hemisféry; astrocytomy míchy tvoří méně než v 5 %
případů primárních nádorů CNS dětí
• – chirurgická resekce je první metodou volby a 5–leté celkové přežití je
95–100 % u kompletně resekovaných nádorů
• – u inkompletně resekovaných asymptomatických nádorů je dítě obvykle
pouze pečlivě sledováno a další léčebná intervence je indikována v čase
klinické nebo rentgenologické progrese
• – supratentoriální středočárové, thalamické či diencefalické nádory
převažují u dětí pod 5 let věku, jsou povětšinou radikálně
neresekovatelné a symptomatické, tyto děti mohou profitovat
z chemoterapeutických režimů (vinkristin/karboplatina/temozolomid;
vinblastin), 5–letý EFS je cca 30–40 %
• – postižení optické dráhy nalézáme u dětí s NF–1
• – radioterapie musí být velmi uvážlivě zvažována (rizika její pozdí toxicity,
ev. i její přispění ke konverzi v high–grade nádor), mohou z ní profitovat
starší, symptomatické děti s inoperabilními nádory v hlubokých
strukturách CNS
• 6,5 letá dívka, přichází na ambulanci LPPP,
anamnéza bolestí hlavy asi 4 měsíční, viděna
před měsícem spádovým dětským neurologem,
bez ložiskového nálezu, vydávkován Peritol
• nyní hlava bolí denně, spavější, po ránu zvrací,
točení hlavy
• oční negativní
• neurologie: bez pyramidových a patol.
cerebelárních jevů, na končetinách normotonus,
normální neurol. nález
• pro celkovou deterioraci v čase domluveno CT
mozku nativně
6,5 x 5 cm, komorový
systém bez dilatace
radikální chirurgická resekce
pilocytární astrocytom gr 1
adjuvantní léčba není indikována
sledování ambulantně
• 4-letá dívka, půl roku pozorují rodiče natáčení
hlavy, zhoršený visus, zvracela snad přechodně
při viroinfektu
• oční- myopie, oční pozadí negativní, dopor.
kontroly
• při kontrole již nystagmus, neurologické
vyšetření popisuje svalovou hypotonii,
indikováno CT mozku
nádor dolního kmene se solidní a
cysticou porcí, která prominuje do
mostomozečkového koutu vlevo
V-P shunt
parciální resekční výkon v druhé době
fibrilární astrocytom gr 2
adjuvantní léčba chemoterapií
VCR/karboplatina/temozolomid
(pro symptomatické/progredující LGG)
• opakovaná alergická reakce na karboplatinu
• proto přechod na podávání vinblastinu 1x týdnu (až 52
týdnů léčby)
• indukční chemoterapií částeční zmenšení nádoru (PR),
na udržovací léčbě již bez další velikostní změny, cílem
je stabilizace nemoci low dose chemoterapíí
• 2,5 letá dívka, pozoruje předměty zblízka,
mamince se zdá, že „kmitá očima“
• vyloučena krátkozrakost, dg rotatorický
nystagmus, patologický VEP svědčí pro
lézi zrakové dráhy či nemožnost fixace,
EEG norma
• oční pozadí v normě
• hraniční makrocefalie
• doporučeno MR
objemný nádor přední
a střední jámy lební
postuhující chiasma
opticum, vs
optochiasmatický
gliom, nebioptován
V-P shunt při ICH
léčba low dose
chemoterapií
indukcí dosaženo PR
stabilní nemoc na
udržovací léčbě
biopsie (malfunkce VP
shuntu): pilocytický
astocytom, gr 1
Kombinace léčebných modalit
2.
17,6%
1.
44,4%
4.
11,1%
5.
6,5%
6.
2,8%
7.
1,9%
8.
1,9%
10.
0.0%
11.
1.0%
3.
11,1%
9.
1,9%
LGG, KDO, 108 pacientů
1. Pouze resekce
2. Resekce + chemoterapie
3. Resekce + Chemo + XRT
4. Follow-up pouze
5. Resekce + XRT
6. Chemoterapie
7.
Resekce + XRT +
gamanůž
8. Resekce + Chemo + gama
9. Resekce + gamanůž
10. XRT
11. Nepřesná data
3-year OS = 97.8%, 5-year OS = 96.2%
3-year EFS = 87.6%, 5-year EFS = 83.8%
Přežití [měsíce]
Cumulativeproportionofsurviving
0 60 120 180 240
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Overall survival
Event-free survival
LGG, KDO, 108 pacientů
1. Pilocytický astrocytom
2. Fibrillární astrocytom
3. Oligodendrogliom
4. Pilocytický / Fibrilární astrocytom
5. Subependymální obrovskobuněčný a.
6. Oligoastrocytom
7. Gliomy optiku
8. Gemistocytický astrocytom
9. Protoplasmický astrocytom
10. Desmoplastický astrocytom
11. Astrocytoma (bez bližší specifikace)
12. Gangliogliom
13.
Fibrillární / Pilocytický / Protoplasmický a.
(smíšený typ)
14. neznámo (nebioptováno)
Histologické subtypy
1.
46,3%
2.
20,4%
14.
12,0%
4.
2,8%
5.
2,8%
6.
1,9%
7.
1,9%
8.
1,9%
10.
0,9%
11.
0,9%
12.
0,9%
13.
0,9%
3.
5,6%
9.
0,9%
Populace pacientů II (N=108)
Rozsah resekce
38,9%
1,9%
9,3%
22,2%
12,0%
15,7%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1 2 3 4 5 6
Lokalizace
Populace pacientů IV (N=108)
1. Kompletní resekce
2. Téměř kompletní resekce
3. Subtotální resekce
4. Částečná resekce
5. Biopsie
6.
Nejednoznačně
specifikováno
25,0%
28,7%
18,5%
10,2% 10,2%
7,4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1 2 3 4 5 6
1. Hemisféry
2. Mozeček/zadní jáma
3. Thalamus, střední mozek
4. Mícha
5. Hypothalamus, optický trakt
6.
Lokálně pokročilý,
metastatický
Kombinace léčebných modalit
2.
17,6%
1.
44,4%
4.
11,1%
5.
6,5%
6.
2,8%
7.
1,9%
8.
1,9%
10.
0.0%
11.
1.0%
3.
11,1%
9.
1,9%
Populace pacientů V (N=108)
1. Pouze resekce
2. Resekce + chemoterapie
3. Resekce + Chemo + XRT
4. Follow-up pouze
5. Resekce + XRT
6. Chemoterapie
7.
Resekce + XRT +
gamanůž
8. Resekce + Chemo + gama
9. Resekce + gamanůž
10. XRT
11. Nepřesná data
Přežití bez události (EFS) dle rozsahu resekce
Median EFS for total and near-total category : cannot be estimated
Median EFS for subtotal, partial and biopsy category : 77.4 months
Survival time [months]
Cumulativeproportionofsurviving
0 60 120 180 240
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Subtot., částečná resekce, biopsie
Kompletní a téměř kompl. resekce
p = 0.007
N = 44
N = 46
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Meduloblastom (WHO gr. 4):
– 15–20 % všech nádorů CNS dětí, vyrůstá z mozečku, tvoří až
40 % všech infratentoriálních nádorů CNS dětí
– maligní nádor embryonální histologie
– vrchol výskytu kolem 4. – 6. roku života
– možnost leptomeningeálního šíření (M+ onemocnění) u
přibližně třetiny případů
– vzácně i extraneurální metastázy (<2 % případů, postižení
skeletu, kostní dřeně, jater, plic)
– standardní riziko(SR): dítě straší tří let po totální či „téměř“
totální resekci a bez metastatického postižení
– vysoké riziko: pacient nesplňující všechna kritéria pro
onemocnění standardního rizika
– 5–leté bezpříznakové přežití (EFS): SR–meduloblastom 70–82
%, HR–meduloblastom: 30–63 %
MEDULOBLASTOM
Biologické
vlastnosti
Histologie
Věk
(Chang et al., 1969)
M0: bez metastáz
M1: mikroskopická
diseminace
M2: makroskopické
intrakraniální mts
M3: makroskopické
spinální mts
M4: extraneurální mts
Residuální
nádor
M0 / M+
standardní riziko (SR)
pacient starší 3 let,
bez přítomnosti mts
radikální resekce
resp. reziduum<1,5 cm2
vysoké riziko (HR)
pacient nesplňující výše uvedená
kritéria
SR – meduloblastom: COG A9961, Regimen A
8x
CSI 23.4 Gy
Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8
RT post. fossa
54Gy, CSI 36 Gy +
TMZ 90mg/m2 D1-
D42
0 2 - 3 4 10 14 16 20 24 28 32
4 cycles HD- CHT + ASCT
weeks
** 13-cis RA (Roaccutane), neuroblastoma-like
**
HR – medulloblastoma:
St Jude Medulloblastoma-96, modified
Gajjar A et al. Lancet Oncol 2006; 7: 813-20
SR – meduloblastom: CCG A9961
CSI 23.4 Gy
Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8
Ototoxicita
nefrotoxicita
periferní polyneuropatie …
Redukce vs. intensifikace ???
Biologick
é
vlastnosti
?
Snaha identifikovat
biologické znaky s
prognostickým či
prediktivním významem
(biomarkery)Histologi
e
Věk M0 /
M+Residuální
nádor
WHO 2007
Klasická varianta
Desmoplastický MB
(Extenzivní nodularita)
Velkobuněčný MB/těžká difuzní
anaplasie
Anaplasie
Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-8
SR MBL: 5y OS 89% versus 75% (P .005)
• rodina protoonkogenů MYC přispívá k tumorigenezi svým zapojením v
signálních drahách regulujících proliferaci, diferenciaci a apoptózu
• Friedman HS et al. poprvé identifikoval c-myc amplifikaci u buněčné linie
MB D341 v roce 1988
• následovala další pozorování c-myc and N-myc amplifikovaných MB
(Rasheed BK et al. 1991, Badiali M et al 1991, Tomlinson FH et al 1994,
Bruggers CS et al. 1998, Jay V et al 1999, Kučerová H et al 2000, Gilhuis
HJ et al 2000).
• pravděpodobně existuje associace mezi LC/A fenotypem MB a
MYCC/MYCN amplifikací (Eberhart CG et al 2002, Lamont JM et al 2004).
• jednotlivá pozorování (Badiali, Tomlinson, Jay) a analýzy souborů pacientů
(Scheurlen WG et al 1998, Aldosari N et al 2002, Lamont JM et al. 2004
Neben K 2004 ) popisují klinickou agresivitu MYC amplifikovaných
nádorů
Amplifikace MYCC (c-myc), MYCN (N-myc)
4/77 (5,2 %)
„double-minutes“ „homogeneously
staining regions“
n= 260
MYCC/MYCN
considered
amplified,
when more
than 10% of
tumor cells
exhibited:
(i) more than
8 signals of
the probe
(ii)
innumerable
clusters
11/260 (4%) 17/260 (7%)
WNT signální dráha
jaderná akumulace beta-cateninu
cca ¼ případů vykazuje jadernou
akulumaci
dvě a více nezávislých studií:
• velkobuněčný MB / těžká anaplasie (LC/A)
• MYC (c-myc, N-myc) amplifikace
• Jaderná akumulace beta-cateninu
• Desmoplasie (děti pod 3 roky)
PNET4 Biological Markers
HIT-Series (n=173 in total analysis)
Follow-up (years) for EFS calc
8,006,004,002,000,00
Kum.Überleben
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
not favorable-zensiert
favorable-zensiert
not favorable
1
Profile_5 (favourable =
no residual >1.5, not
LCA, bCAT accum, no
myc PCR ampl)
Überlebensfunktionen
Favorable (0/12): 5 yr EFS 100%:
- no LCA
- ß-catenin +
- no myc amplif (PCR)
- no residual TU > 1.5
Non favorable (22/85): 5 yr EFS
70%
p=0.055
Rutkowski et al.
Koncept vznikající Phase II studie, SIOP-E (Rutkowski et al.)
PACIENTI KLINICKY STANDARDNÍHO RIZIKA
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Nízké
riziko (PNET-5 draft)
Redukce
Vysoké riziko (PNET-6 draft)
Intensifikace
Radioterapie
(CSI 23,4Gy, IF, no VCR)
Radioterapie Chemoterapie
Chemoterapie
(redukce)
±Chemoterapie
> 3 ROKY
M0Bez
rezidua,
<1.5cm2
OP
RT 54 Gy (inv. field)
23,4 Gy CSA (no VCR)
ABABABPNET 5:
A: Cisplatin 70 mg/m2 day 1, CCNU 75 mg/m2 day 1, VCR 1.5 mg/m2
days 1, 8 and 15
B: Cyclophosphamide (2 x 1000 mg/m2 days1-2), VCR 1.5 mg/m2 (day 1)
Interval after cycle A: 6 weeks, after cycle B: 3 weeks
=> total duration of chemo: 27 weeks (PNET5)
PNET4 PNET5
cDDP 560 mg/m2 210 mg/m2
CCNU 600 mg/m2 225 mg/m2
VCR 45 mg/m2
(incl 6x with RT)
13.5 mg/m2
CPM - 6 g/m2
Kritéria příznivého
biologického profilu splní
cca 10 % všech
meduloblastomů standardního
rizika
Nativní tkáň nádoru
Zhodnocení patologem
ODDĚLENÍ TKÁNĚ
PRO BIOLOGICKÉ
STUDIE
Definitivní histologie
 Sterilní odběr
reprezentativního vzorku tkáně
do kultivačního média
Kultivace tkáně pro metafázní
analýzy
G-banding, SKY
 Zamražení tkáně v tekutém
dusíku a následné uchování
při -86oC
FISH
Zahájení léčby do 3(4) týdnů od dg !
Operace
Logistika: CENTRÁLNÍ REVIEW , SPOLEČNÉ LABORATORNÍ POSTUPY-SOP
beta-catenin IHC
LC/A
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
5 letý chlapec s 10 denní historií ataxie, strabismu l.
dx., poruchy řeči a polykání
Difuzní gliomy mozkového kmene
• – difúzní pontinní gliomy, 8 % nádorů
CNS dětí, representují 80 % všech
pediatrických tumorů mozkového kmene,
inoperabilní, léčba se zahajuje na
základě typického nálezu na MRI
• medián přežití do progrese činí cca 6
měsíců, méně než 10 % dětí přežívá dva
roky od diagnózy
1leté OS = 71,4%, 2leté OS = 31,7%
Medián PFS: 10,3 měsíců, 1leté PFS = 35,7%, 2leté PFS = 0,0%
Čas přežití (měsíce)
Podílžijícíchpacientů
Celkové přežití (OS)
Přežití bez známek
progrese (PFS)
Celkové přežití (OS) a přežití bez známek progrese (PFS)
0 12 24 36 48
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
• kraniofaryngeom– 6–9 % primárních nádorů CNS
dětí– bimodální věková distribuce, v dětství mezi 5–
10 rokem, v dospělosti mezi 50–65 rokem věku
• nádor vyrůstá v selární a supraselární oblasti –
histologicky benigní nádor, ale maligní svojí
lokalizací a růstem (destrukce okolních struktur)–
• terapie neurochirurgickou resekcí (agresivní
chirurgický přístup by však neměl být volen pro svoji
morbiditu), u inkompletně resekovaných následuje
radioterapie– neuroendokrinní poruchy u
intraselárního postižení, oční ´poruchy u
prechiasmatického postižení
9letý chlapec, 3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstové
retardace, diabetes insipidus
Poškození kritických struktur CNS
nádorem nebo nežádoucím následkem
neurochirurgického či
radioterapeutického zákroku.
Poškození endokrinní
Poškození zrakové
Poškození hypotalamické
Porucha růstu předchází
diagnosu KF
Parciální/kompletní
hypopituitarismus
Diabetes insipidus
Hypotalamické poruchy:
Hyperfagie a nekontrolovaná obesita,
Poruchy žízně a regulace vody,
Poruchy chování a emocí, Poruchy
neuropsychologické a kognitivní
Porucha termoregulace
Poruchy spánku
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Závěr
• Nádory CNS nejsou časté, ale jsou nejčastější
skupinou solidních nádorů u dětí, u dospělých
jsou spjaty s významnou mortalitou a morbiditou
• Musí na ně býti pamatováno v diferenciální
diagnostice bolestí hlavy, především horší-li
se v čase, či vždy, je-li nově přítomen
patologický neurologický nález
• I nepatrné odchylky mohou být důležité (!)
• “člověk spíše nepřehlédne to, po čem
aktivně pátrá“
Závěr
• Léčebné výsledky nejsou tak špatné, za jaké
bývají obecně považovány
• Nutná je mezioborová spolupráce, „neuroonkologický
tým“
• Optimální je diagnostika a léčba v
onkologických centrech (efektivní
diagnostika, včetně molekulárně-genetického
vyšetření nádoru, což samo o sobě může mít
pro léčebný a prognostický dopad)
Závěr
• Astrocytomy nízkého stupně malignity jsou v
případě radikálního odstranění nádoru
prognosticky příznivým onemocněním
• Pacienti s high-grade astrocytomy mají
prognózu špatnou a jsou popřípadě kandidáty
experimentální terapie
• Děti s meduloblastomem, ependymomem či
intrakraniálním germinálním nádorem CNS
mají za použití multimodální léčby více jak
70% šanci na dlouhodobé přežití
• Kvalita přežití je jedním z cílů,
především v pediatrické onkologii