Mezioborové přehledy Karcinom prsu - problém i v 21. století MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN v Motole a 2. LF UK v Praze Práce shrnuje současné poznatky z epidemiologie a etiologie karcinomu prsu, zdůrazňuje rizikové faktory sporadického i hereditarního karcinomu prsu. Popisuje histopatologické typy karcinomu prsu a podrobně se zabývá imunohistochemickou klasifikací. V práci jsou dále uvedeny diagnostické postupy, nezbytné pro stanovení stadia onemocnění. Uvedený terapeutický plán vychází z určené míry rizika onemocnění, které je stanoveno ze stadia onemocnění a z dalších prognostických a prediktivních faktorů, které práce vyjmenovává. V neposlední řadě je zdůrazněn význam prevence pro včasný záchyt karcinomu prsu. Klíčová slova: karcinom prsu, prognostické a prediktivní faktory, terapeutický plán, prevence. Breast cancer -the major problem also in the 21. century The paper summarised current knowledge from epidemiology and aetiology of breast cancer, emphasized risk factors of sporadic and hereditary cancer. Different types of histology and imunohistological classification are described. Baseline diagnostic procedures for staging of the disease are reviewed. Treatment strategy based on different risk factors reflecting the stage of the disease, prognostic and predictive factor is featured. The importance of the prevention is highlighted for early detection of breast cancer. Key words: breast cancer, prognostic and predictive factors, treatment strategy, prevention. Interní Med. 2010; 12(1): 26-32 Nádorová onemocnění jsou zcela nepochybně jedním z nejzávažnějších problémů í v 21. století. Svědčí o tom především neustálý nárůst počtu nemocných, kteří jsou postiženi tímto onemocněním. Problémje celosvětový a je velmi aktuální i vČeské republice, kde na některý z druhů maligních nádorů v průběhu života onemocní každý třetí a zemře každý čtvrtý z nás. Karcinom prsu představuje v České republice dle posledních údajů z roku 2005 21 % všech nádorů a je u žen nejčetnější malignitou. V roce 2005 bylo diagnostikováno 5533 nádorů, u žen to je 105,4 nádorů na 100 tisíc žen. Incidence karcinomu prsu stále meziročně stoupá a stoupá s věkem potenciálních pacientek (1). Prognóza onemocnění je závislá na stadiu onemocnění. I objemnější nádor prsu, který nemá postiženy uzliny ve svodné lymfatické oblasti, má pětileté přežití 82%. Jsou-li však postiženy lymfatické uzliny ve svodné lymfatické oblasti (axile), pětileté přežití významně klesá (nádor do 5 cm a postižení do 3 uzlin jen 73%, postižení více než 3 uzlin dokonce pouze 45%). Pacientky s metastatickou chorobou mají medián přežití 24 měsíců. Rozdíl je v přežití u žen pouze s kostními metastázami, kdeje lepší než s viscerálními metastázami, které se terapeuticky zvládají hůře. Avšak i když nemocná přežívá 5 let bez progrese, není ještě vyléčena, protože u tohoto onemocnění může vzniknout i pozdní progrese choroby po 10 až 20 letech. Rozdílnou prognózu mají také ženy, které byly postiženy tímto onemocněním před menopauzou a po menopauze. Mladší ženy především do 35 let věku jsou vysoce rizikové a jejich prognóza je velmi nejistá. V posledních letech se podařilo díky funkčnímu skríningu zachytit více nemocných v I. a II. klinickém stadiu, což je pro prognózu velmi podstatné (1). Pro prognózu nemocných má stěžejní význam správná volba léčebného postupu, adekvátní jejich patologickému nálezu a rozsahu onemocnění. Pro stanovení správného léčebného postupu je na prvním místě nezbytná perfektní diagnostika, která zahrnuje klinické vyšetření, zobrazovací metody, laboratorní vyšetrenia histopatologické vyšetření včetně imu-nohistochemické charakteristiky onemocnění. Na základě jmenovaných diagnostických metod jsou stanoveny prognostické faktory, které určují a volí správnou léčebnou taktiku pro konkrétní nemocnou. Tato léčebná strategie je určena na základě výsledků multicentrických randomizo-vaných studií provedených a analyzovaných na tisících pacientek. Teprve splnění těchto podmínek může být zárukou, že volba terapeutického postupu bude optimální pro nemocnou a bude prevencí nežádoucího over-treatment, či naopak nedostatečné léčby (graf 1) (1). Etiologie a rizikové faktory Rizikové faktory, které ovlivňují vznik karcinomu prsu, zahrnují genetické, hormonální a nutriční příčiny. Nádory prsu, které jsou výsledkem dědičných genetických vad, jsou hereditární karcinomy, které vznikají v 5-7%. Z nich nej-početnější skupinou jsou karcinomy prsu, které Graf 1. Vývoj incidence a mortality onemocnění karcinomem prsu v letech 1977-2005 > 40 - I I I I incidence mortalita Idr 3JC at Ú2 IS :r Nco^O'-fNfn'Ťin\£3Nco(?0'-fNM^Ln\ONooaiO'-(Mfn^un NNNCOODa)aDa)ODCOODCOCO^^(Ti^(Ti^ai^(Ti^OOOOOO t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— t— fN fN fN fN fN fN Analyzovaná data: N(inc) = 116 923, N(mor) = 50 148 http://www.svod.cz Interní medicína pro praxi | 2010; 12(1) | www.internimedicina.cz Mezioborové přehledy se vyvinuly na základě mutace supresorových genů BRCA-1 a BRCA-2 s autosomálně dominantní dědičností. Míra rizika vzniku karcinomu prsu u nositelky mutace BRCA-1 je velmi vysoká, představuje 56-85% riziko vzniku onemocnění. Hereditarní karcinom prsu je často oboustranný a postihuje mladé ženy do 35 let. Přítomnost mutace BRCA-1 genu, který je lokalizovaný na 17q21 chromozomu, je odpovědna i za další malignity - karcinom vaječníku a karcinom tlustého střeva a karcinom prostaty u mužů. Vznik karcinomu vaječníku u nositelky mutace je v 15-45% (2, 3). BRCA-2 gen je lokalizovaný na I3q12 chromozomu, jeho mutace zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu u žen i u mužů, dále je odpovědna za vyšší riziko vzniku karcinomu vaječníku, pankreatu a melanom (2,3). Velmi častý výskyt mutace BRCA je zaznamenán u židovské populace Ashkenazi (4). Mutace supresorového genu p53 umístěného na 17p13 chromozomu způsobuje Li-Fraumeni syndrom, který je spojen s výskytem více typů malignit - sarkomy měkkých tkání, nádory mozku, leukémie, lymfomy, adrenokor-tikální karcinomy a mezi nimi i karcinomu prsu. Jedná se o autosomálně dědičné onemocnění, nositel má 50% riziko vzniku malignity. Cowdenův syndrom je autosomálně dědičné onemocnění vyvolané mutacíPTEN genu na lOq chromozomu, při kterém vznikají nádory prsu, tlustého střeva, štítné žlázy a nádory pojivové tkáně. u Lynchova syndromu II. typu, autosomálně dědičného onemocnění, hereditárního nonpo-lypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC), s mutací reparačních genů na chromozomech 2p, 3p nebo 7p může být nositelka postižena karcinomem prsu vedle nádorů tlustého střeva, vaječníku, žlučových cest, žaludku, melanomu a dělohy (4, 5). Peutzův-Jeghersův syndrom, dominantně dědičné onemocnění především gastrointesti-nálního traktu s tvorbou polypů, které malig-nizují, vzniká mutací genu STK 11. Dále vznikají četněji malignity čípku děložního, vaječníku a varlat. Ataxia telangiectatica - recesivně dědičné onemocněnízpůsobené mutacígenu ATM -je spojené hlavně s dětskými nádory (lymfomy, leukémie). V dospělosti se projevuje nádory prsu, žaludku, mozku a dělohy (tabulka 1). Genetické změny jsou příčinou i familiárních karcinomů prsu, kde je v jedné rodině postiženo více žen jak ve vertikální, tak i horizontální linii. Zde není identifikována jednoznačná genetická změna, která je původem výskytu tohoto typu karcinomu prsu. Tabulka 1. Mutace genů spojené s vyšším výskytem maligních nádorů včetně prsu Mutovaný gen Chromozom Syndrom Nádory P53 17p13 J-Fraumeni ors, CNS, sarkomy, lymfomy, leukémie, adrenokortikální karcinomy BRCA-1 17q21 ors, vaječníky, tlusté střevo, prostata 3RCA-2 13q12 ors, vaječníky, melanom, pankreas PTE N 10q Cowdenův ors, tlusté střevo, štítná žláza, sarkomy Reparačnígeny 2p, 3p, 7p _ynchův II ors, tlusté střevo, děloha STK ľ 3eutzův-Jeghersův ors, nádory GIT, čípek děložní, vaječníky, varlata ATM Ataxia telangiectatica ors, žaludek, mozek, děloha, lymfomy, eukemie U 75-85% nemocných hovoříme o sporadickém karcinomu Karcinom prsu je tzv. hormon dependent-ním nádorem, tedy nádorem hormonálně závislým. Nejvýznamnější roli na vzniká růst nádoru prsu mají estrogeny-ženské pohlavní hormony, ndukují expresi růstových faktorů a onkogenů, jejichž produkty podněcují proliferaci buněk. Trvající vyšší estrogenní aktivita naruší rovnováhu mezi proliferačnía antiproliferační fyziologickou aktivitou působků ve prospěch prolifera-ce. Na procesu se pak podílí i další kancerogeny, které zasahují do genetické informace buňky a způsobují abnormality, vznikají i spontánní mutace. Ty někdy dokáže buňka sama opravit, ale pokud zůstanou, aktivují onkogeny (myc, ras, HER-2/neu) nebo inaktivují či alterují anti-onkogeny, tzv. recesivní onkogeny (p53, Rb). Na základě změny genotypu mění buňka fenotyp, stává se dysplastickou až nádorovou. Procesu napomáhají i změny stromatu, kde stimulované stromální buňky začnou produkovat proteoly-tické enzymy a angiogenní působky, které mají klíčovou úlohu v růstu a šíření nádoru (6). Mezi rizikové faktory, které mohou ovlivnit vzruksporadického karcinomu prsu, patří delší expozice estrogenům. Tomu odpovídá časný nástup menstruační aktivity a pozdní meno-pauza, pozdní první gravidita, krátká laktace a dlouhodobé užívání substituční léčby exogen-ními estrogeny. Více ohroženy jsou ženy, které nerodily (7). S rostoucím věkem roste i vyšší riziko vzniku karcinomu prsu. Na vzniku karcinomu prsu se mohou podílet i dietní faktory, kterými jsou alkohol, vysoký příjem tuků, nedostatek fyzické aktivity doprovázený váhovým nárůstem. Vyšší koncentraci estrogenů v plazmě v menopauze způsobuje konverze androgenních prekurzorů produkovaných nadledvinami pomocí aromatáz v tukové a jiné periferní tkáni. Rizikovým faktorem je i exogénni příjem estrogenních hormonů. Hormonálníantikoncepce byla hodnocena me- taanalýzou 54 studií, kde bylo zařazeno 53 297 žen s karcinomem prsu a 100239 žen kontrolní skupiny. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu bylo jednoznačné u žen, které užívaly antikoncepci, avšak jednalo se o kontraceptiva s vysokou a střední dávkou estrogenů, nikoli o antikoncepci s nízkým obsahem estrogenů. Horšíje situace u substitučníterapiežen po menopauze, pokud ženy užívají substituční léčbu déle než 5 let, riziko se výrazně zvyšuje až k45 %. Rizikem pro vznik karcinomu prsu je i přítomnost některých proliferujících benigních lézí- hyperplazií. vliv zevního prostředí je odpovědný za vznik karcinomu prsu. Především ionizujícízářenípřed 40. rokem věku, je-li prs v ozařovaném objemu pro léčbu zářením předchozího maligního onemocnění (6, 8, 9). Patologie Vzniku karcinomu prsu mohou předcházet premaligní změny, kterými jsou duktální hyper-plazie, atypická duktálnía lobulární hyperplazie. Z hyperplazií se vyvinou nejprve neinvazivní karcinomy, které se nazývají karcinomy „in situ". Vyrůstají z maligně transformovaných epitelo-vých buněk vývodů (duktální karcinom in situ, DCIS) a mohou vyrůstat i z epitelových buněk lalůčků (lobulární karcinom in situ, LCIS). Tabulka 2. WHO klasifikace karcinomu prsu ■ Duktální karcinom in situ ■ Fobulární karcinom in situ ■ Invazivní karcinomy ■ Invazivní duktální karcinom ■ Invazivní lobulární karcinom ■ Mucinózní karcinom ■ Medulární karcinom ■ Papilární karcinom ■ Tubulární karcinom Adenoidně cystický karcinom ■ Sekretorní (juvenilní) karcinom ■ Apokrinní karcinom Metaplastický karcinom (karcinom s metaplazií) ■ nflamatorní karcinom ■ Další ■ Pagetova choroba bradavky www.internimedicina.cz | 2010; 12(1) | Interní medicína pro praxi Mezioborové přehledy Invazivníkarcinomy se dále dělí na nej častější duktální (84%) a lobulární (15%) Podrobnější klasifikaci karcinomů prsu WHO ukazuje tabulka 2. Velmi agresivní formou karcinomu prsu je erysipeloidní (inflamatorní) karcinom patří mezi duktální karcinomy a je nediferencovaný. Infiltruje celý prs, kterýje zarudlý, bolestivý s postižením kůže, která má vzhled pomerančové kůry (peau ďorange). Roste velmi rychle a velmi záhy zakládá metastázy v uzlinách podpaží v dalších orgánech (10) (tabulka 2). Příznaky nemoci Karcinom prsu může být dlouho bez zjevných a výrazných příznaků. Přesto si může každá žena odhalit toto onemocnění sama při pravidelném samovyšetřování prsu. Příznaky, které by měly ženu přivést k vyšetření u odborného lékaře, jsou: změna tvaru a velikosti prsu, změna tvaru bradavky a její vtažení, ekzém bradavky, výtok z bradavky, změna charakteru kůže prsu a jejího zbarvení, bolesti prsu, hmatná bulka v prsu či podpaží. Celkové příznaky nemoci vyplývají až z přítomnosti vzdálených metastáz. Jsou to bolesti v kostech, nechutenství, hubnutí, teploty, dusnost. Specifickým projevem mohou být paraneoplastické příznaky kožní (dermatomyozitida, acanthosis nigricans). Některé iniciální nálezy nejsou při vyšetření pohmatem zjistitelné, proto je nutné vedle fyzikálního vyšetření prsů, krčních, nadklíčkových a axilárních uzlin i preventivní vyšetření pomocí zobrazovacích metod - ultrazvuku a rentgenu (mamografie). Stanovení diagnózy Základem je pečlivá anamnéza rodinná i osobní, která upozorní na možný genetický původ nemoci, dobu trvání nemoci a dynamiku růstu nádoru. Následuje fyzikální vyšetření, žena musí být vyšetřena kompletně se zaměřením na prsy. Pohledem lze zjistit již některé výše uvedené změny. Vyšetření má probíhat při vzpřímeném hrudníku i v leže. Následuje pohmat, kterým se vyšetří oba prsy ve všech kvadrantech. Pokud je hmatná rezistence, určí se její velikost, konzistence, pohyblivost proti spodine a kůži. Součástí palpace je i vyšetření uzlin v podpaží, nadklíčku a na krku. Nezbytnou součástí vyšetření jsou zobrazovací metody. Mamografie je rentgenologické vyšetření měkkým zářením ve dvou projekcích s cílem vyhledat nehmatnou patologickou změnu nebo zobrazit hmatnou rezistenci, stanovit její velikost a vztah k okolním strukturám. Pod mamografickou kontrolou lze provést odběr tkáně na histopatologické vyšetření. Ultrasonografické vyšetření prsů, uzlin podpažía nadklíčkůje doplňkovým vyšetřením. Má význam hlavně u mladých žen s hmatnou rezistencí, kde může být mamografie nepřehledná. I pod jeho kontrolou je též možné provést bioptické vyšetření, tj. odběr tkáně k dalšímu histopatologickému zhodnocení. Prs lze vyšetřit i pomocí magnetické rezonance k odhalení multifokálního postižení. Pomocí počítačové tomografie lze hodnotit vztah nádoru k okolí. Pozitronová emisní tomografie (PET) může odlišit nenádorový původ rezistence od nádorového Zobrazovací metody slouží i ke stanovení nálezu v ostatních orgánech, které mohou být postiženy metastázami. Plieni postižení hodnotí rentgenový snímek nebo počítačová tomografie, orgány dutiny břišní ultrazvuk nebo počítačová tomografie a stav skeletu scintigrafie kostí. Pro zhodnocení stavu nemocné před pravděpodobnou terapií je nutné biochemické vyšetření, jehož součástí je stanovení nádorových markerů CEA (karcinomembryonální antigén) a CA 15-3, které jsou zvýšeny u karcinomu prsu především generalizovaného do dalších orgánů. Markery se opakovaně vyšetřují ke sledování průběhu léčbya po jejím ukončení k stanovení možné progrese onemocnění. Hematologické vyšetření určí stav krve tvorby. Vyšetření koagulace je nutné před plánovaným chirurgickým výkonem diagnostickým terapeutickým. Získání materiálu k histopatologickému vyšetření Základním předpokladem stanovení diagnózy je získání tkáně pro histopatologické vyšetření. Odběr tkáně se provádí stereotakticky pod kontrolou mamografu nebo z volné ruky pod kontrolou ultrasonografu. Základní histopatologické vyšetření hod notí velikost nádoru, kdy by měla být měřena jen invazivní část mikroskopicky Musí být určen histologický typ nádoru, dále histologický grade - grade 1 dobře diferencovaný, grade 2 středně diferencovaný a grade 3 nízce diferencovaný. Dále se hodnotí přítomnost nvaze do lymfatických a krevních cév, kdy přítomnost invaze je nepříznivým prognostickým faktorem. Přítomnost perineurální propagace a nekróz v nádoru je opět pro pacienta nepříznivou. Dále se hodnotí radikalita chirurgického výkonu z hlediska dostatečnosti lemu zdravé tkáně v okolí extirpovaného nádoru. Imunohistochemické vyšetření Stanovení hormonálních receptoru -estrogenních a progesteronových Stanovují se v cytosolu a imunohistoche-micky vtkáňovém řezu. Imunohistochemickyse stanovuje procento buněk s nálezem receptoru pro estrogeny či progesterony. Pozitivní jsou nádory s více než 10% buněk s receptorem. Nádory s pozitivitou hormonálních receptoru jsou hormonálně dependentnía pozitivita určuje možnost léčby pomocí hormonální manipulace. Ukazatelé buněčné proliferace Ki-67 a PCNA Ki-67je jaderný proliferační marker- antigén, kterýje exprimován ve fázích G1, S, G2 a M, ale ne G0. Také PCNA (Proliferation cell nuclear antigén) je přítomen v jádrech buněk v S fázi buněčného cyklu. Stanovení zvýšené exprese onkogenu c-erb-B2 (ERBB2, HER-2/neu) na membránách nádorových buněk Zvýšená exprese vede k vyšší proliferační aktivitě nádoru, je známkou vyšší agresivity nádoru a představuje důležitý prognostický faktor, který ovlivňuje výběr léčebného přístupu. Je prokazatelná u 25-30% invazivních karcinomů, provádí se imunohistochemicky pomocí protilátek proti HER-2 proteinu (Herceptest). U nádorů s hraniční či nejednoznačnou pozitivitou se používá dále metoda FISH (fluorescenční in situ hybridizace), která stanoví zvýšený počet kopií (amplifikace) genu HER-2 koreluje se zvýšenou expresí proteinu ve většině případů. A právě tyto nádory jsou ndikovány i k terčové terapii protilátkou tra-stuzumab (Herceptin) - humanizovaná IgGI monoklonální protilátka (11). Stav lymfatických uzlin Pro stanovení stadia onemocnění, tedy míry pokročilosti onemocnění, je nutné znát, kolik uz-lin z celkového počtu odebraných a vyšetřených uzlin je infiltrováno nádorovými buňkami. V současné době je pozornost směřována k vyšetření sentinelových uzlin. Extirpace sen-tinelové uzliny je založena na předpokladu, že nádorové buňky se šíří lymfatickou cestou z primárního nádoru do spádové uzliny v příslušném regionu, kde se s vysokou pravděpodobností zachytí právě v této sentinelové uzlině. Pokud je tedy tato infiltrovaná nádorovými buňkamije míra rizika postižení ostatních uzlin v regionální oblasti vysoká. Interní medicína pro praxi | 2010; 12(1) | www.internimedicina.cz Mezioborové přehledy Stanovení stadia onemocnění -staging Stadium onemocnění se určuje podle klasifikace TNM (tumor, noduli, metastases), slouží ke stanovení morfologické diagnózy a je vodítkem k určení léčebné strategie (12) (tabulka 3). Základními vyšetřeními pro stanovení stadia onemocnění jsou vedle již zmiňovaného histologického vyšetření samotného nádoru, stanovení jeho velikosti, určení stavu uzlin ve stejnostranné axile i zobrazovací metody, které zhodnotí možnou přítomnost vzdálených metastáz, skiagram hrudníku, ultrasonografie jater a scintigrafie skeletu. Prognostické a prediktivní faktory Pro volbu správné léčebné strategie je nutné zhodnotit prognostické a prediktivní faktory a je možné i vyslovit prognostický odhad, který umožní předpovědět délku a kvalitu života nemocné. Prognostickými faktory jsou charakteristiky nádoru, které určují, jak velké riziko onemocnění představuje pro délku života nemocné dobu do progrese onemocnění. Prediktivním faktory jsou charakteristiky nádoru, které určují a označují terapeutický postup, který je pro dané onemocnění indikován. Např. přítomnost hormonálních receptoru určuje možnost hormonální léčby, vysoká exprese onkogenu c-erb B-2je indikací pro léčbu trastuzumabem. Významnými faktory jsou: ■ Velikost nádoru, se zvětšujícím se rozměrem stoupá riziko generalizace a zhoršuje se délka přežití. ■ Počet postižených axilárních uzlin z celkového počtu vyšetřených, negativním faktorem jsou jizvíce než 3 uzliny s metastázou, podmínkou je dostatečný počet axilárních vyšetřených uzlin, který by měl být nejméně 10. ■ Klinické stadium, přítomnost vzdálených metastáz významně zhoršuje délku přežití. ■ Věk a vztah k menopauze, mladší ženy jsou rizikovější a především ženy v premenopau-ze mají horší prognózu. ■ Přítomnost hormonálních receptoru es-trogenových a progesteronových v nádorových buňkách - důležitý prognostický faktor, který určuje tím lepší prognózu, čím vyšší procento buněk nádoru je nositelem hormonálního receptoru. ■ Míra malignity - grading, čím méně diferencovaný nádor, tím horší prognóza. ■ Rychlý růst nádoru - špatná prognóza. ■ Šíření cévami (angioinvaze, lymfangioinva-ze) - špatná prognóza. Tabulka 3. Stadium onemocnění karcinomu prsu Stadium Tumor T Uzliny N Metastázy M 0 Tis NO MO T1 NO MO IA TO V MO T1 N1 MO T2 NO MO IB T2 NI' MO T3 NO MO IIA TO N2 MO T1 N2 MO T2 N2 MO T3 N1 MO T3 N2 MO IIB T4 NO M' T4 N1 MO T4 N2 MO ne Jakékoli T N3 MO IV Jakékoli T Jakékoli N M1 ■ Zvýšená exprese onkogenu c-erb B-2 na membránách nádorových buněk představuje horší prognózu. ■ Histologickýtyp nádoru, horší prognózu má nflamatorní karcinom, lepší má tubulární, mucinózní, adenoidně cystický. ■ Aneuploidie je známkou horší prognózy. ■ Přítomnost většího množství buněk v S fázi svědčí o proliferačníaktivitěa je negativním prognostickým znakem. ■ Exprese proteinu p53, deregulace a amplifi-kace cyklinu D1 svědčí o horší prognóze. ■ Pozitivita markerů CEA a CA 15-3 svědčí pro pravděpodobnou generalizaci. Terapie Základem pro správně zvolený léčebný postup je odpovídající erudice a racionální volba multidisciplinárního týmu, který se intenzivně zabývá problematikou karcinomu prsu. Do týmu patří lékaři, kteří hodnotí zobrazovací metody, patolog, klinický onkológ, radiote-rapeuta chirurg. Od počátku léčby by mělo být pamatováno i na rehabilitaci a psychosociální problematiku. Chirurgická léčba Odnětí nádoru chirurgickou cestou je metodou, která byla prováděna již v 19. století. Výkon byl původně velmi radikální, se zásahem do svaloviny stěny hrudní a doplněný exenteracíaxily a byl pro nemocnou zdrojem četný funkčních důsledků (operace dle Halstedta). V současné době se provádí modifikovaná radikálnímastektomie dle Pateyho, která je doplněna axilární lymfadenektomií, kdy požadavkem je odstranění a histopatologické vyšetření alespoň 10 uzlin. Některá chirurgická pracoviště provádí, jak bylo uvedeno, extirpaci tzv. sentinelové uzliny Prostá mastektomie je indikována jako sanační výkon u lokálně pokročilých nálezů, především tam, kde je nemocná ohrožena krvácením nádoru. V posledních letech se zavedl nový typ operace, kterému se říká záchovná, prs šetřící operace. Patří sem kvadrantektomie, která představuje odstranění příslušného kvadrantu s nádorem. Dále pak lumpektomie, která je odstraněním samotného nádoru s minimálně jednocentimetrovým okrajem zdravé tkáně. ndikace tohoto výkonu je podmíněna přesnými indikačními kritérii aje zde nutná společná ndikace chirurga a onkológa. Pacientky, které měly modifikovaný radikální výkon, mohou po dvou až pěti letech podstoupit rekonstrukční plastickou operaci, pokud jsou bez projevů základního onemocnění. Rekonstrukční výkon se provádí náhradou žlázového tělesa vlastní tkání ze stěny břišní nebo zad nebo se používají syntetické implantáty. U žen s pozitivitou BRCA-1 a BRCA-2je indikována profylaktická bilaterální mastektomie a ovarektomie (10,13-15). Rádioterapie Ačkoli karcinom prsu nepatří mezi ra-diosenzitivní nádory, jsou v terapeutickém algoritmu indikace, kdy je radioterapiejedno-značným přínosem pro prognózu nemocné. Zdrojem záření musí být kvalitní ozařovač pro teleterapii (lineární urychlovač) s přesným plánovacím systémem, který umožňuje třídimenzionální zobrazení ozařovaného objemu. Adjuvantnírádioterapie (léčba předpo kládané mikroskopické lokoregionální choroby po předchozím chirurgickém výkonu). Jednoznačnou indikací je lokoregionální akti-noterapie prsu, axilya nadklíčku vždy pozáchov-ném chirurgickém výkonu. Aplikuje se zevním ozářením teleteradioterapiís doplněním dávky na místo původního ložiska zevním ozářením nebo pomocí brachyradioterapie (ozařování na krátkou vzdálenost), pomocí aplikace inter-sticiálních jehel. Další indikací je lokoregionální aktinoterapie na stěnu hrudní, axilu a nadklíček po mastektomii (10,15). Interní medicína pro praxi | 2010; 12(1) | www.internimedicina.cz Mezioborové přehledy Chemoterapie Karcinom prsu je systémovým onemocněním, a protoje dominantní léčebnou metodou tohoto onemocnění systémová léčba, kterou je chemoterapie. Chemoterapie v adjuvanci (léčba předpokládané systémové mikroskopické choroby) je ndikována zpravidla jako kombinace 2 nebo 3 cytostatik. Paliativní chemoterapie pokročilého onemocnění může být také kombinovaná, ale zvláště u starších, předléčených a polymor-bidních nemocných se indikuje monoterapie. Účinných režimů cytostatických kombinací existuje celá řada, jsou určovány na základě výsledků klinických studií a poté jsou doporučovány pro adjuvantní či paliativní režimy léčby. Adjuvantnichemoterapie -léčba zbytkové choroby je indikována po předchozí operaci. Je indikována u nemocných s nepříznivými prognostickými faktory, které byly výše jmenovány. Neoadjuvantnichemoterapie je i nd i ková na u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním nikoli neoperabilním s cílem zmenšit lokálně nádor, umožnit event. záchovný operační výkon nebo zlepšit operabilitu. Paliativní chemoterapie je indikována u generalizovaného onemocnění do dalších orgánů. Jejím cílem je především zachování dobré kvality života. Cytostatika, která se podávají v adjuvanci, neoadjuvanci i paliaci v kombinacích, jsou cyk-lofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, doxorubi-cin, vinorelbin, paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, kapecitabin, cisplatina, karboplatina (10,15,16). Hormonoterapie Je metodou, která je též aplikována jako systémová léčba v neoadjuvanci, adjuvanci a paliaci. Základním předpokladem indikace je přítomnost hormonálních receptoru v nádorových buňkách ve vyšetřené nádorové tkán (10,15,17). Terčová terapie - biologická léčba u karcinomu prsu V posledních letech bylo identifikováno velké množství molekul, jejichž cílené ovlivnění může představovat nový způsob léčby - cílené, biologické terapie, odlišné od necílené klasické chemoterapie mechanizmem účinku a toxickým profilem. Nejdéle používanou cílenou léčbou je hormonální terapie. Biologickou léčbou může být ovlivněno nejen chování nádorových buněk, ale může zasáhnout i nádorové mikroprostředí, jež je stěžejní pro buněčnou proliferaci, přežívání a metastazování. Herceptin® (trastuzumab, protilátka proti HER-2 receptoru) byl první schválenou cílenou monoklonální protilátkou pro léčbu solidních nádorů vůbec. HER-2 je receptorem z rodiny EGFR (17,18,20). U 20-30% karcinomů je gen pro tento receptor amplifikován, což vyvolává zvýšenou expresi membránového proteinu. Tento stav je provázen kratším přežitím, časnými relapsya zvýšeným počtem infiltrovaných lymfatických uzlin u karcinomu prsu. Jednoznačně zvýšená exprese HER-2 představuje horší prognostický faktor. Bývá často provázena vyšším histologickým gradem a nepřítomností hormonálních receptoru. V současné době je Herceptin indikován pro léčbu karcinomu prsu v adjuvanci i paliaci. Podmínkou je vysoká exprese HER-2 receptoru. Lapatinib (Tyverb), nová malá molekula působící jako intracelulární duální inhibitor ErbBI a ErbB2, je schválen pro léčbu pokročilých karcinomů prsů po selháníterapie trastuzumabem. Podmínkou indikace je opět vysoká exprese HER-2 receptoru (11,17, 21). Další molekulou pro léčbu karcinomu prsuje bevacizumab (Avastin), monoklonální protilátka inhibující VEGF (vascular endothelial growth factor). Nádorové ložisko si tvoří vlastní cévy. Pokud se podaří tento proces zastavit, nádor není schopen dále růst, protože má nedostatek kyslíku a živin (8,17, 21, 22). Biologická léčba otvírá slibné možnosti protinádorové terapie se specifičtějším mechanizmem účinku a s nižší toxicitou ve srovnání s cytostatickou léčbou. Kombinace léčebných modalit a léčba relapsu Všechnyjmenované léčebné přístupy - chirurgický, rádioterapie, chemoterapie, hormonoterapie, terčová terapie - jsou vzájemně kombinovány a postupně vyčerpávány podle míry pokročilosti a rizikovosti onemocnění u každé nemocné. Správné využívání všech léčebných Graf 2. Zastoupení klinických stadií - vývoj v čase modalita jejich správná sekvence opět vyplývá z výsledků multicentrických klinických studií. Česká onkologická společnost vydává každoročně standardy léčebného postupu u maligních onemocnění, a tedy i u karcinomu prsu, navazující na světový a evropský standardní postup. Poslední vydání z července 2009 obsahuje aktuální postupy léčby, které vycházejí z klinického stadia onemocnění a zhodnocení prediktivních i prognostických faktorů karcinomu prsu. Komplikace po léčbě Kromě obvyklých komplikací onkologické léčby je nutné zmínit dvě nejvýznamnější typické pro karcinom prsu, kterými jsou algický syndrom a lymfedém stejnostranné horní končetiny. Algický syndrom se objevuje na postižené straně hrudníku a postihuje i rameno, nemocná má bolesti, pálení, zmrzlé rameno. Stav je nutné řešit od počátku, tedy již v průběhu léčby, fyzioterapeuticky. Zcela nežádoucí je absolutní klid stejnostranné končetiny nebo naopak její nepřiměřené zatěžování. Lymfedému stejnostranné horní končetiny je třeba předcházet od počátku terapie též intenzivní fyzioterapií, užitečné mohou být i pro-teolytické enzymy (Wobenzym) (23). Prevence, skríning Je nutné zdůraznit, že délka prežitia celková prognóza nemocné je jednoznačně závislá na včasnosti zahájení léčby a odhalení nemoci v jejím iniciálním stadiu. Protoje nezbytné věnovat pozornost prevenci, ve smyslu včasného záchytu onemocnenia sledování rizikových skupin žen. Přichází stále vysoké procento žen v pokročilých stadiích nemoci (ve III. a IV. klinickém stadiu až 40%). Situace se však poněkud zlepšuje a od poloviny 90. let se zvyšuje záchyt pacientek 100° 80°, ° 60°, 40°, 20°, V V T T T T T T T T T T T T T T T T V T T T-Y- NODfjiO'-rNrn'íLniuNcooiO'-rNrn^iri^Ncoc^ Analyzovaná data: N = 116 923 Zdroj dat: ÚZIS ČR T T T o t- rsi m ^j- in o o o o o o o o o o o o rsi rsi rsi rsi rsi rsi http://www.svod.cz www.internimedicina.cz | 2010; 12(1) | Interní medicína pro praxi Mezioborové přehledy v I. klinickém stadiu na úkor III. klinického stadia, zastoupení II. a IV. klinického stadia se nemění. Tuto pozitivnízměnu lze přičíst včasné diagnostice a skríningu (1) (graf 2). Možnost odhalení jednoduché preventivní metody vedoucí k eliminaci nebo alespoň snížení rizika vzniku karcinomu prsu všeobecně, u všech žen,je iluzorní. Karcinom prsu není pre-ventabilní tak, jak je známo u bronchogenníhc karcinomu nebo karcinomu močového měchý-ře, eliminací kouření nebo vyloučením expozice některých kancerogenů. Nejúčinnější zbraní je včasný záchyt karcinomu prsu. K včasném záchytu jednoznačně přispívá vědomí žen o možnosti nejjednodušší metody, a to samovyšetření prsů. Mělo by být prováděno druhý nebo třetí den po ukončení menstruace. Vyšetření však nenahrazuje skríning, nemůže odhalit nehmatné léze. Cílem skríningu je zachycení karcinomu prsu ve stadiu in situ. Skríning se provádí pomocí mamografie a vyžaduje dokonalou techniku vycvičený tým odborníků. V populaci žen, které prošly skríningem, se snižuje riziko úmrtí o více než 40%. Doporučení o provádění skríningu v České republice je ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví České republiky (částka 11, říjen 2002; novela z roku 2007, částka 2). Nárok na provedení ma-mografu má žena pojištěná v České republice ve věku nad 45 let s doporučením praktického lékaře nebo gynekologa. Vyšetření se cyklicky opakuje, frekvence je dána nálezem a mírou rizika onemocnění pro sledovanou. Karcinom prsu u mužů Vyskytuje se velmi vzácně, v roce 2005 bylo hlášeno 44 případů karcinomu prsu u mužů v České republice, to je 0,8 na 100 000 mužů (1). Je onemocněním starších mužů po 50. roce věku. Karcinom prsu u mužů je v 80% hormonálně závislý. Významným rizikovým faktorem je přísun estrogenů při porušejaterních funkcí nebo terapii karcinomu prostaty. Příznaky, diagnostika i terapie jsou obdobné jako u karcinomu prsu u žen. Literatura 1. Dušek t, Mužík J, Kubásek M, et al. Český národní webový portál: Epidemiologie nádorů (online). Masarykova Univerzita 2005 (cit. 2007 - 08 - 03). (Dostupný www: http// www.svod.cz). 2. Daly M. NCCN Practise guidelines: Genetics/Familiar High -risk cancer screening. Oncology. Huntington 1999; 13: 161-183. 3. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogenity and penetrance analysis of the BRCA-1 and BRCA-2 genes ir breast cancer families. Am J Hum Genet. 1998; 62: 676-689. 4. Kauf ND, Perez-Segura P, Robson ME, et al. Incidence of non-founder BRCA-1 and BRCA-2 mutations in high-risk Ashkenazi breast and ovarian cancer families. J Med Genet 2002; 39:611-614. 5. Prausová J, Kubáčková K, Hoch J. Několik poznámek k molekulární genetice kolorektálního karcinomu. Klinická onkológie 2000; 13 (5): 151-154. 6. Klener P. Klinická onkológie. Praha: Galén 2002:495-497 7. Koukoulis GN. Hormone replacement therapy and breast cancer risk. Ann NYAcat sci 2000;900:422-428. 8. Pazdur R.Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. The Oncology Group a Division of 5CP communications. INC. Oncology News International. 2003. 163-168. 9. Abrahámova J, Dušek t, a kol. Možnosti včasného záchytu rakoviny prsu. Praha: Grada Publishing Avicenum 2003:41-60. 10. Abrahámova J, Povýšil C, Horák J, etal. Atlas nádorů prsu Praha: Grada Publishing 2000:225-264 s. 11. Mrhalová M, Kubáčková K, Prausová J, Kodet R. ERBB2 u nemocných s karcinomy mléčné žlázy - přínos a úskalí pc 6 letech laboratorních zkušeností. VI. Motolské dny. Sborník abstrakt. Praha 2004. 12. Kodet R, Prausová J. Klasifikace nádorů. In: Kouteckýa s pol Klinická onkológie I. Riopress 2004: 151-157 13. Eisen A, Weber BL. Prophylactic mastectomy for BRCA-1 and BRCA-2 mutation - Facts and controversy. New Engl, Med 2001; 345: 207-209. 14. Ewans AJ, Wilson ARM, Blarney RW, et al. Atlas of breast disease management. London 1998. W. B. Saunders. 15. Prausová J. Karcinom prsu. In: Klinická onkológie II. Kou-tecký I a kol. (v tisku). 16. Linke Z, Kubáčková K, Prausová J. Docetaxel v léčbě karcinomu prsu. Klinická onkológie 2000; 13, 1: 22-26. 17. Prausová J. Hormonální terapie. In: Klinická onkológie Kouteckýl a kol. Riopress 2004:192-194. 18. Klener P. Klinická onkológie. Praha: Galén 2002:47 s. 19. Prausová J, Kubáčková K. Cílená molekulární léčba - onkologická terapie pro 21. století. VI. Motolské dny. Sborník abstrakt. Praha 2004. 20. Průša R, Kukačka J, Prausová J, Pechová M. Audit of serurr HER-2/neu, CA 15-3 and CEA levels in 115 breast cancer patients. XIX. International Congress of Clinical Chemistry. Washington DC 2006. Abstract 05-A-314-AACC. 21. Stan kusová H, Kodet R, Kubáčková K, etal. Zvýšená exprese onkogenu HER-2 u nemocných s karcinomem prsu a její korelace s průběhem onemocnění. Brněnské onkologické dny 2003. Sborník abstrakt. 22. De Vita VT jr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles & Practice of Oncology -7th Edition. Li ppincott Williams SWilkins 2005: 129-137. 23. Wald M. Lymfedém - komplikace komplexní léčby karcinomu prsu. Onkológie 2009,1: 32-35 MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko-onkologické odděleni FN v Motole a 2. LF UK V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 Jana.prausova@fnmotol.cz Interní medicína pro praxi | 2010; 12(1) | www.internimedicina.cz