PATOFYZIOLOGIE ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU M6R. PETRA LINHARTOVÁ Endokrinní systém • řecky: endon - uvnitř, krinein - vylučovat • vznik hormonů, žlázy z vnitrní sekrecí • koordinuje funkci buněk v rámci tkáně 1/1/ I \S / I ✓ I. .11. • Feromony. signalizace mezi organismy \ • Hormony: signalizace mezi buňkami ľabolismus, odezvu i ■ i istu a reprodukce jedince \ dlouhodobého charakteru lem minut až hodin • Kódování do signálu • Přenos signálu - hmota nebo energie • Příjem signálu • Dekódování informace • Sekrece hormonu specializovanými b. • Transport hormonu krví • Vazba na vzdálený receptor • Vyvolání odpovědi • lokální komunikace • signální molekuly difundují k cílovým receptorům • příklad: cytokiny - autokrinně - receptory na téže buňce - parakrinně - receptory na sousedních buňkách Receptory Receptory vážou specifické ligandy signální molekuly rozpoznávající cílové b. Třídy membránových receptoru Ligandem řízený kanál Receptory s enzymatickou aktivitou & - proteiny Integriny Povrchové receptory • aktivace enzymů a biochemických pochodů = akutní účinky -» změna konformace (aktivní vs. neaktivní) - otevření kanálu, kovalentní modifikace nebo degradace receptoru (down-regulation) Intracelulární receptory • ovlivnění genové exprese = pozdní účinky^ trofické (buněčný růst a buněčné dělení), genomové (syntéza nových proteinů - př. Receptor (up-regulation) Endokrinní regulace běžně na základě zpětné vazby = odpověď buňky na signál (hormon) zpětně ovlivňuje zdroj signálu (endokrinní žlázu) pozitivní zpětná vazba - např. působen oxytocinu při porodu - dojde k odpovědi zesilující původní signál negativní zpětná vazba - např. hormony SZ a hypofyzární thyreotropin původní signál odpovědí ztlumen konfigurační změny enzymu (alosterické mechanismy) útlum nebo stimulace enzymu změna množství substrátu Jednoduchá Jednoduchá Jednoduchá endokrinní neurohormonální neuroendokrinní dráha dráha dráha Pathway Example Pathway Example Pathway Example y Blood o S vessel Stimulus Suckling Sensory neuron Hypothalamus/ posterior pituitary Neurosecretory cell Blood vessel Posterior pituitary secretes oxytocin [ (■) Response Smooth muscle in breast Milk release Stimulus I Hypothalamic neurohormone | T released in response to ^Sensory neural and neuron Hypothalamus hormonal signals Neurosecretory cell s\ Hypothalamus secretes prolactin-Blood releasing vessel hormone (■) fcfl Anterior pituitary • secretes » prolactin (») Endocrine cell if e o * Blood nanismus) 2. hyperfunkční syndromy pubertas preacox • předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH • pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře nad ledvin nebo gonádách, jedná se o pseudopubertas praecox Neurohypofýza 1. hypofunkční syndromy centrální diabetes insipidus • nedostatek vasopresinu - narušení hospodaření těla s vodou - polyurie • centrální Dl - při poškození >85% ADH - produkujících neuronů (PVN a SON) nebo neurohypofýzy = j ADH • renální Dl - z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo aquaporin-2 = | ADH - těhotenský Dl - placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH) 2. hyperfunkční syndromy syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův syndrom) • vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi Adenohypofýza 1. hypofunkč ní stavy Hypopitutarismus pokles činnosti gonád, štítne žlázy a nadledvin v dětství hypofýzami nanismus vzniká úrazem, hemoragií, ischemií - nekróza hypofýzy Hypofyzární koma - např. Sheehanův syndrom v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní nekróze 2. hyperf unkční stavy nejč. benigní nádory (adenomy) - prolaktinom, STH nebo ACTH produkující adenom, ostatní vzácně Hyperpitutarismus - gigantismus a akromegalie adenom produkují 6H v dětství gigantismus v dospělosti akromegalie Cushingova choroba ISSI nadprodukce ACTH v důsledku adenomu ^^^^fc^^^^^M projevem je: zvýšená chuť k jídlu, obezita, deprese, HT, DM, hyperglykémie, osteoporóza. • Zvýšení metabolické aktivity tkání -zvýšení aktivity Na+/K+ ATPázy, zvýšení spotřeby 02 a zvýšení produkce tepla • Pozitivní vliv na růst a vyzrávání tkání • Zvýšení lipolýzy a resorpce glycidu z GIT • Zvýšení exprese adrenergních receptoru např. na myokardu • V prenatálním vývoji důležitá při vývoji skeletu (STH), nervového systému Štítna žláza Euf unkČní struma zvětšení SZ příčina: tyreotoxikóza, záněttumor nedostatek hormonů SZ díky enz. defektům, nedostatek substrátu pro tvorbu hormonu (jód)... prostá struma 1. Hypofunkce zpomalení MTB, růstu kostí, hyperlipidémie a kardiomyopatie Kretenismus v dětství (i plod i utero) - deficit jódu, v dospělosti myxedém Hashimotova tyreoitida autoimunitnní defekt fce supresorových T lymf, Th lymf pak stimuluji B lýmf k tvorbě protilátek (Tg Ab, TPO Ab, TSH-R (block) Ab) proti antigenům SZ Lymf uvolňují cytokiny, rozvoj zánětu a destrukce SZ 2. Hyperfunkce Hypertyreóza (tyreotoxikóza) - např. Graves-Basedowova nemoc autoimunitnní tvorba abnormálního stimulátoru (TSH-R(stim)Ab), který se váže na TSH receptory a aktivuje adenylácyklázu, což vyvolává hypersekreci tyreoidních hormonů u mladších žen (5:1) Příštítná tělíska Čtyři tělíska v „rozích" štítné žlázy • Produkuje PTH (peptid) • Regulace hladiny ionizovaného Ca - reaguje na nízké hladiny • PTH ovlivňuje b. - ledvin - zvýšení reabsorpce prof iltrovaného Ca2+, snížení reabsorpce PO4-, zvýšení tvorby vitaminu D3 - kostí - uvolnění mobilizovaného Ca2+, aktivace osteoklastů - střev - zvýšená absorpce Ca2+ Příštítná tělíska Primární poruchy - poruchy vlastní žlázy Sekundární poruchy - způsobené změnami koncentrace vápenatých iontů v důsledku jiných chorob Poruchy reaktivity tkání pseudohypoparatyreoidismus 1. Hypofunkce Hypoparatyreóza způsobuje hyperfosfatémii a hypokalcémii (s tím je spojena tetanie), psychické poruchy primární - chirurgické odstranění, autoimunitnní poškození sekundární - např. zvýšený příjem nebo zvýšená produkce vitaminu D (tlumí sekreci PTH a zvyšuje uvolňování kalcia z kostí) 2. Hyperfunkce Hyperparatyreóza primární - příčinou je hyperplazie neb adenom, hyperkalciurie, úbytek kostní hmoty sekundární - příčinou je porucha , kt. snižuje koncentraci ionizovaného kalcia v plazmě a tk. moku, hypovitaminóza vit. D, chronické selhání ledvin (nedostatečné vylučování fosfátů) - osteodystrof ie, hyperfosfatémie Kura nadledvin steroidogeneze tři zóny Olomerulosa (zevní) mineralkortikoidy - aldosteron, angiotensin Fascikulata (střední) glukokortikoidy, ACTH Retikularis (vnitřní) androgeny, ACTH různá enzymová výbava enzymové defekty Kůra nadledvin 1. Hypofunkce Hypokortikalismus primární Addisonova choroba (autoimunnitní) destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu - při postupné destrukci kůry nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu, adrenální insuf icience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90% žlázy je snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů - život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) symptomy. slabost (|K) anorexie, hypotenze (jNa) nausea, průjem nebo konstipace (|Ca) zvracení, hypoglykemie, bolest břicha (lymfocytóza), ztráta váhy hyperpigmentace Adrenokortikální krize Hypofunkce s dostatečnou produkcí mineralokortikoidů sekundární - způsobena nedostatečnou stimulací nadledvin ACTH Kůra nadledvin 2. Hyperfunkce Hyperkortikal ismus Cushingův syndrom tumor kůry nadledvin Hyperaldosteronismus Primární - Connův syndrom - tumor Sekundární - zvýšená sekrece reninu juxtaglomerulárním aparátem ledviny (|RAAS a | ACTH) Tercinární - snížené odbourávání aldosteronu - jaterní onemocnění • projevy: retence Na+ (HT), ztráty K+ (únava, malátnost, alkalóza - výměna K+/H+) Androgenitální syndrom vrozený (AR) defekt enzymů metabolizmu glukokortikoidů (v 95% případů deficit 21-hydroxylázy) kompenzatorní | ACTH stimuluje produkci androgenů (ĎHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron (virilizace u dívek a nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců) Dřeň nadledvin Produkuje katecholaminy - adrenalin, noradrenalin a dopamin - adrenalin : noradrenalin 4:1 Efekty na periferní tkáně jsou dány typem receptoru al |Ca2+ a2 i cAMP p>l-3 T cAMP Dřeň nadledvin Hypofunkce syndrom způsobený nedostatečnou funkcí dřeně nadledvin není znám syndrom necitlivosti k hypoglykémii - po opakovaných hypoglykémiích způsobených spatnou inzulínovou léčbou 2. Hyperfunkce Feochromocytom • nádor produkující hormony (noradrenalin a adrenalin) často paroxysmální sekrece Projevem je HT, pocity úzkosti, tachykardie (záchvatovitá), bolesti hlavy, hyperglykemie Langerhansovy ostrůvky v pankreatu Langerhansovy ostrůvky obsahují několik typů buněk: alfa-buňky - tvoří glukagon, látku zvyšující hladinu cukru v krvi beta-buňky - tvoří inzulín, látku snižující hladinu cukru v krvi gama a delta- buňky - tvoří somatostatin, ten ovlivňuje vylučování hormonů inzulínu a glukagonu 1. Hypofunkce - snížený účinek inzulínu IDDM ztráta produkce inzulínu po redukci L. b. - genetická predispozice, virová infekce, chemické a toxické látky, kravské mléko (do 4 . měsíců věku dítěte) autoimunitnní - destrukce beta b. vyvolána hlavně T lymf, ale i protilátky (ICA = islet cell antibodies, IAA = insulin antibodies) NIDDM MODY - u mladých jedinců, AD genetický defekt beta b. Gestační diabetes - antiinzulinový efekt choriového somatotropinu (placentami laktogen), progesteronu a kortizolu 2. Hyperfunkce Inzulínom nebo iatrogenně hypoglykémie a poruchy CNS Reprodukční systém spermatogeneze - regulována FSH a testosteronem Leydigovy b. produkují testosteron - sek. pohlavní znaky Hypogonadismus - př. Klienefelterův syndrom - XYY - pravý hermafroditismus asymetrické zvětšení mléčné žlázy u muže zvýšením hladiny estrogenů uvolňovaných z nádoru regulováno hypofyzárními gonadotropiny, LH a FSH, které jsou řízeny hypotalamovým gonadoliberinem Syndrom poly cystických ovarií - produkce t produkce LH a | FSH —► zvýšená produkce ovariálních androgenů —► hirsutismus a narušení zrání folikulů ovaria, kt. se mění v cysty Steroidní - progesteron - nidace blastocysty Proteinové - hCG - produkován plodem nebo při nádorovém onemocnění