Přednáška II. Vztah pravděpodobnosti, statistiky a biostatistiky Statistika vychází z pravděpodobnosti Podmíněná pravděpodobnost, Bayesův vzorec Senzitivita, specificita, prediktivní hodnoty Frekventistická a Bayesovská statistika INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Opakování - klíčové principy biostatistiky Zkreslení Významnost Spolehlivost Srovnatelnost Tomáš Pavlík IBA CIMI Biostatistika Opakování - příčina a důsledek Příklad: Farmaceutická společnost se snaží o kategorizaci nového přípravku proti běžné rýmě. Jako důkaz účinnosti přípravku provedla společnost experiment, kdy byl její přípravek podán velkému množství pacientů s rýmou. S potěšením pak firma reportovala Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, že 90 % pacientů se po 10 dnech užívání cítilo lépe. SÚKL přesto přípravek neschválil. * Proč? Tomáš Pavlík Biostatistika Statistika, biostatistika a analýza dat Statistika ■ Primárně je zaměřena na vývoj metod a algoritmů pro řešení teoretických problémů. ■ Nicméně i statistika je vždy primárně motivována reálnými problémy. ■ Vychází z teorie pravděpodobnosti. Biostatistika ■ Propojení znalosti statistických metod a dané problematiky v řešení biologických a klinických úloh. ■ Na prvním místě není teoretický vývoj, ale aplikace. Analýza dat ■ Velmi obecná oblast bez jasné definice. ■ Prostupuje různými odvětvími. ■ Zahrnuje komplexní postupy hodnocení dat (čištění, kódování). ■ Nemusí být založena na statistice. Tomáš Pavlík Biostatistika Biostatistika vychází ze statistiky Biostatistika je aplikace statistických metod v řešení biologických a klinických problémů. Snahou je získat z pozorovaných dat užitečnou informaci. V popředí zájmu je pozorovaná variabilita mezi studovanými subjekty, kterou chceme vysvětlit. Tomáš Pavlík Biostatistika Statistický pohled na problém Cílová populace - chceme postihnout konkrétní problém. Získáme experimentální vzorek cílové populace (pozorování), která převedeme na číselné vyjádření (data). Vzorek by měl být reprezentativní a náhodný. Předpokládáme pravděpodobnostní chování (model) tohoto vzorku (tedy i cílové populace). Konkrétní problém vyjádříme ve vybraném modelu jako hypotézu. Zhodnotíme hypotézu na základě vybraného modelu a pozorovaných dat. Tomáš Pavlík Biostatistika Statistika vychází z pravděpodobnosti •^Teorie pravděpodobnosti se zabývá modelováním náhody. - Lze nějak ale vyjádřit, co je to náhoda? mu Tomáš Pavlík JUL_ | IUI | Biostatistika Statistika vychází z pravděpodobnosti Teorie pravděpodobnosti se zabývá modelováním náhody. Lze nějak ale vyjádřit, co je to náhoda? Objektivní nepředvídatelnost? Nedostatek informací? Tomáš Pavlík Biostatistika Statistika vychází z pravděpodobnosti Teorie pravděpodobnosti se zabývá modelováním náhody. Lze nějak ale vyjádřit, co je to náhoda? Objektivní nepředvídatelnost? Nedostatek informací? "Chance is only ignorance of the connections between phenomena." Pierre Simon de Laplace Tomáš Pavlík Biostatistika Statistika vs. pravděpodobnost Statistika Pravděpodobnost Statistika vs. pravděpodobnost Statistika Cílem statistiky je získání informace o cílové populaci na základě pozorovaného experimentálního vzorku. Pravděpodobnost V teorii pravděpodobnosti se ptáme na pravděpodobnost získání konkrétního výsledku, máme-li danou strukturu cílové populace. Značení * Základní prostor (Q) - množina všech možných výsledků experimentu Elementární jev (co) - konkrétní výsledek experimentu * Náhodný jev (A) - podmnožina základního prostoru Množina všech jevů (A) - množina (všech) podmnožin základního prostoru - 0 představuje jev nemožný, Q zase jev jistý ■* Množinové operace mají v teorii pravděpodobnosti svůj význam: l.w e A - jev A nastane, když nastane co 2.0) £ A - jev A nenastane, když nastane co 3. Ad B - nastání jevu A implikuje nastání jevu B A.AnB - nastání jevu A a zároveň jevu B 5. Au B - nastání jevu A nebo jevu B 6. A n B = 0 - jevy A a B se navzájem vylučují, jsou disjunktní 7. Ac - nastání jevu opačného k jevu A mu Tomáš Pavlík irK ilMJ ^ Biostatistika * BA \í,„a ^ Příklad - hod kostkou ■* Jak vypadá základní prostor Tomáš Pavlík Biostatistika Příklad - hod kostkou *; Jak vypadá základní prostor: Q = {1, 2, 3, 4, 5, 6} ^Jaké jsou elementární jevy příznivé jevu A, padne liché číslo mu /"""V Tomáš Pavlík JUL fj^j i Biostatistika Příklad - hod kostkou ■ Jak vypadá základní prostor: Q = {1, 2, 3, 4, 5, 6} * Jaké jsou elementární jevy příznivé jevu A, padne liché číslo: A = {1, 3, 5} ■ ^ Uvažujme A = {1, 3, 5}, B = {4, 5, 6}. Jak vypadá Ar\B AuB A Tomáš Pavlík Biostatistika Příklad - hod kostkou ■ Jak vypadá základní prostor: Q = {1, 2, 3, 4, 5, 6} * Jaké jsou elementární jevy příznivé jevu A, padne liché číslo: A = {1, 3, 5} ■ ^ Uvažujme A = {1, 3, 5}, B = {4, 5, 6}. Jak vypadá Ac\B ={5} AkjB ={1,3,4,5,6} Ä = {2, 4, 6} Tomáš Pavlík Biostatistika DeMorganova pravidla \.(AnB)c = AcuBc 2.(AuB)c =AcnBc Příklad: Uvažujme opět hod kostkou a jevy A = {1, 3, 5} a B = {4, 5, 6}. \.(Ar>Bf= {l, 2,3,4,6} = {2,4,6}u {l, 2,3}=AC u Bc 2. (AkjBJ = {2} = {2,4,6}n{l, 2,3}=^c Tomáš Pavlík Biostatistika Pravděpodobnost Pravděpodobnost lze definovat jako funkci, která přiřazuje náhodnému jevu reálné číslo mezi 0 a 1. Je to tedy funkce P: A -> [0,1]. Musí platit následující: l.P(^) = 0,P(O) = l 2JcQ^>0< P(A) < 1 3.AnB = ý=>P(AvB) = P(A) + P{B) Tomáš Pavlík Biostatistika Definice pravděpodobnosti - Klasická definice pravděpodobnosti: předpokládáme, že Oje konečná a všechny co jsou stejně pravděpodobné. Pak AqQ=> p{A) = A Q kde |A| je počet prvků množiny A (počet elementárních jevů jevu A). * Axiomatická definice pravděpodobnosti: Q je libovolná množina elementárních jevů, A' je množina měřitelných jevů (A' je podmnožina A). Funkce P: A' -> [0,1], která splňuje 1. P(Q) = l 2. AVA2e Q: Ax n A] = , V/ * j => P(U-=14) = Zl/W) se nazývá pravděpodobnost. Trojice (Q, A', P) se nazývá pravděpodobnostní prostor. Tnmáš Pavlík j IBA Definice pravděpodobnosti - najděte rozdíly - Klasická definice pravděpodobnosti: předpokládáme, že Oje konečná a všechny co jsou stejně pravděpodobné. Pak AqQ=> p{A) = A Q kde |A| je počet prvků množiny A (počet elementárních jevů jevu A). * Axiomatická definice pravděpodobnosti: Q je libovolná množina elementárních jevů, A' je množina měřitelných jevů (A' je podmnožina A). Funkce P: A' -> [0,1], která splňuje 1. P(Q) = l 2. AVA2e Q: Ax n AJ = , V/ * j => P(U-=14) = Zl/W) se nazývá pravděpodobnost. Trojice (Q, A', P) se nazývá pravděpodobnostní prostor. Tnmáš Pavlík j IBA Co to znamená? ■* Axiomatická definice připouští i nespočetný základní prostor, tedy nespočetnou množinu elementárních jevů. Příklady: hod kostkou x měření výšky lidské postavy * Axiomatická definice připouští různou pravděpodobnost různých elementárních jevů. ■* Příklady: hod kostkou x měření výšky lidské postavy Tomáš Pavlík Biostatistika Nezávislost jevů Dva jevy/A a B jsou nezávislé právě tehdy, když platí P(Ac\B) = P(A)P(B) Jsou-li dva jevy A a B nezávislé, pak i Ac je nezávislé na B A je nezávislé na Bc Ac\e nezávislé na Bc Tomáš Pavlík Biostatistika Nezávislost jevů Dva jevy A a B jsou nezávislé právě tehdy, když platí P(AnB) = P(A)P(B) Jsou-li dva jevy A a B nezávislé, pak i Ac je nezávislé na B A je nezávislé na Bc Ac\e nezávislé na Bc * Příklad: Uvažujme opět hod kostkou a jevy>A = {1, 3, 5} a B = {4, 5, 6}. P(AnB) = l/6*l/4 = P(A)P(B) - Jevy/4 a B tedy nejsou nezávislé. Tomáš Pavlík ll^Jj Biostatistika Podmíněná pravděpodobnost - Máme-li jev B s pravděpodobností P(B) > 0, pak podmíněnou pravděpodobnost jevu A za podmínky nastoupení jevu B definujeme jako P(B) Pro nezávislé jevy A a B platí P(A\B)=P{A^BKp{A) Tomáš Pavlík Biostatistika Podmíněná pravděpodobnost Tomáš Pavlík Biostatistika Podmíněná pravděpodobnost Příklad: Osoba X má všechny typické příznaky chřipky Pravděpodobnost, že se jedná o klasickou chřipku je 0,7 (jev A), prasečí chřipku 0,2 (jev B), ptačí chřipku 0,05 (jev C) a dosud neznámou formu 0,05 (jev D). Diagnostický test prokázal, že klasická chřipka to není. Jaká je nyní pravděpodobnost, že se jedná o novou formu chřipky? Tomáš Pavlík Biostatistika Podmíněná pravděpodobnost Příklad: Osoba X má všechny typické příznaky chřipky. Pravděpodobnost, že se jedná o klasickou chřipku je 0,7 (jev A), prasečí chřipku 0,2 (jev B), ptačí chřipku 0,05 (jev C) a dosud neznámou formu 0,05 (jev D). Diagnostický test prokázal, že klasická chřipka to není. Jaká je nyní pravděpodobnost, že se jedná o novou formu chřipky? Řešení: P{D\AC) P(DnAc) P{D) 0,05 = 0,167 P(AC) P(AC) 0,3 Tomáš Pavlík imi Biostatistika Celková pravděpodobnost a Bayesův vzorec 1 - Můžeme-li rozdělit základní prostor na k po dvou disjunktních podmnožin (H„ i = 1,k), pro které zároveň platí, že jejich sjednocení je celý základní prostor (tzv. systém hypotéz), pak pravděpodobnost jevu A lze získat jako k Dále platí P(A) = TP(A I #,)/>(#,) Vzorec pro celkovou ^ v 1 lJ v lJ pravděpodobnost i=\ PiAnHj) P{A\HI)P{Hj) P(Hj | A) = — = —k — Bayesův vzorec P(A) '^jP{A\Hi)P(Hi) i=\ JUL. ll^Jj Biostatistika Počasia celková pravděpodobnost Co má počasí společného s pravděpodobností? Tomáš Pavlík Biostatistika Počasia celková pravděpodobnost Co má počasí společného s pravděpodobností? U každého jevu [a) se můžeme ptát na jeho pravděpodobnost za slunečného počasí, za deště, za bouřky, atd. Celkovou pravděpodobnost jevu a potom můžeme získat jako součet přes tyto možnosti. Tyto stavy lze chápat jako výchozí hypotézy ovlivňující výsledek, přičemž vždy nastává (platí) pouze jeden z těchto stavů (hypotéz). Pokud pozorujeme jev A, můžeme se zpětně ptát na platnost těchto hypotéz (s použitím Bayesova vzorce). H0 m Hi ÍJĚL H2 H3 4 A H4 Tomáš Pavlík 4jJa" lIMIl Biostatistika IBA X,, ^ Celková pravděpodobnost-jiný příklad Populaci můžeme rozdělit dle věku na tři skupiny: děti (H0), dospělé v produktivním věku (H^ a dospělé v postproduktivním věku (H2), přičemž známe rozdělení populace, tedy známe P(H0), P(H^) a P(H2). Cl Hl H2 A Označme jev A: stane se úraz. "^Známe-li pravděpodobnost úrazu u dítěte, P(A\H0), u dospělého v produktivním věku, P(A | h-l), a u dospělého v postproduktivním věku, P(A \ H2), jsme schopni pomocí vzorce pro celkovou pravděpodobnost spočítat P(A). Tomáš Pavlík Biostatistika Bayesův vzorec Příklad: Uvažujme populaci mužů nekuřáků ve věku 50 - 60 let, u kterých sledujeme výskyt chronického kašle (jev>A). Dle stavu plic můžeme muže zjednodušeně rozdělit na zdravé (jev HJ, nemocné plicním karcinomem (jev H2) a nemocné sarkoidózou (jev Hs). Pravděpodobnosti výskytu jednotlivých plicních onemocnění jsou známé, navíc známe i pravděpodobnosti výskytu chronického kašle dle stavu plic: P(HJ = 0,991, P(H2) = 0,001, P(H3) = 0,008 P(A\H1)=0/002/ P(A\H2)=0,900, P(A\HS)=0,950 * Zajímá nás, s jakou pravděpodobností bude u pacienta s chronickým kašlem při podrobnějším vyšetření diagnostikován karcinom plic. Tomáš Pavlík Biostatistika Bayesův vzorec ■* Příklad: Uvažujme populaci mužů nekuřáků ve věku 50 - 60 let, u kterých sledujeme výskyt chronického kašle (jev A). Dle stavu plic můžeme muže zjednodušeně rozdělit na zd ravé (jev H-jJ, nemocné plicním karcinomem (jev H2) a nemocné sarkoidózou (jev H3). Pravděpodobnosti výskytu jednotlivých plicních onemocnění jsou známé, navíc známe i pravděpodobnosti výskytu chronického kašle dle stavu plic: P(HX) = 0,991, P(H2) = 0,001, P(H3) = 0,008 PfAlHj^OOZ, P(A|H2)=0,900, P(A| H3)=0,950 ■* Zajímá nás, s jakou pravděpodobností bude u pacienta s chronickým kašlem při podrobnějším vyšetření diagnostikován karcinom plic. Řešení: P(H21 A) = P(AnH2) P(A\H2)P(H2) P(A) 2/ _ ± K11 I ±±2J± \±±2 i=\ P(H21 A) =_0'900x0'°01_= 0,086 2 0,002x0,991 + 0,900x0,001 + 0,950x0,008 Tomáš Pavlík Biostatistika Význam podmíněné pravděpodobnosti v biostatistice Princip podmíněné pravděpodobnosti je v biostatistice velmi častý - máme systém hypotéz (nejčastěji dvou) o vlastnostech cílové populace a pozorovaná data. Na jejich základě pak rozhodujeme o platnosti stanovených hypotéz. Přímé použití podmíněné pravděpodobnosti lze demonstrovat na příkladu binárních diagnostických testů: * Osoba ve skutečnosti má (jev H) nebo nemá (jev Hc) sledované onemocnění. ■* Diagnostický test u dané osoby indikuje přítomnost (jev>A+) nebo nepřítomnost (jev A) sledovaného onemocnění. Nás zajímají diagnostické schopnosti testu. Tomáš Pavlík Biostatistika Senzitivita, specificita Skutečnost - přítomnost nemoci Ano (H) Ne (Hc) Výsledek Pozitivní (A+) T U diagnostického testu Negativní (A") v W * Senzitivita testu: schopnost testu rozpoznat skutečně nemocné osoby, tedy pravděpodobnost, že test bude pozitivní, když je osoba skutečně nemocná. * Senzitivita testu = P(A+ \ H) = T / (T + V). * Specificita testu: schopnost testu rozpoznat osoby bez nemoci, tedy pravděpodobnost, že test bude negativní, když osoba není nemocná. * Specificita testu = P{A\HC) = W / (U + W). Tomáš Pavlík Biostatistika Pozitivní a negativní prediktivní hodnota Skutečnost - přítomnost nemoci Ano(H) Ne (Hc) Výsledek diagnostického testu Pozitivní (A+) T U Negativní (A") V W * Prediktivní hodnota pozitivního testu: pravděpodobnost, že osoba je skutečně nemocná, když je test pozitivní. ^ Prediktivní hodnota pozitivního testu = P(H\A+) = J/ (T + U). * Prediktivní hodnota negativního testu: pravděpodobnost, že osoba není nemocná, když je test negativní. * Prediktivní hodnota negativního testu = P{HC\A) = W / (V + W). Tomáš Pavlík imi Biostatistika Shrnutí Skutečnost - přítomnost nemoci Ano (H) Ne (Hc) Výsledek Pozitivní (A+) diagnostického testu Negativní (A) T U V W T +V I Senzitivita testu u + w I Specificita testu T+ U V +W Prediktivní hodnota pozitivního testu Prediktivní hodnota negativního testu Tomáš Pavlík Biostatistika Senzitivita, specificita * Příklad: Zajímá nás přesnost vyšetření jater ultrazvukem, tedy schopnost vyšetření UTZ identifikovat maligní ložisko v pacientových játrech. Přesnost je vztažena k histologickému ověření odebrané tkáně. Výsledky jsou dány tabulkou: _ Vyšetření UTZ Histologické ověření Maligní Benigní Celkem Maligní 32 2 34 Benigní 3 24 27 Celkem 35 26 61 L- Senzitivita testu = P(A+ \H) = ? * Specificita testu = P{A\HC) = ? Tomáš Pavlík Biostatistika Senzitivita, specificita * Příklad: Zajímá nás přesnost vyšetření jater ultrazvukem, tedy schopnost vyšetření UTZ identifikovat maligní ložisko v pacientových játrech. Přesnost je vztažena k histologickému ověření odebrané tkáně. Výsledky jsou dány tabulkou: _ Vyšetření UTZ Histologické ověření Maligní Benigní Celkem Maligní 32 2 34 Benigní 3 24 27 Celkem 35 26 61 * Senzitivita testu = P{A+ \ H) = 32 / 35 = 91,4 % (IS = 75,8 - 97,8) * Specificita testu = P(A~ | Hc) = 24/26 = 92,3 % (IS = 73,4 - 98,7) Tomáš Pavlík Biostatistika Bayesův vzorec pro výpočet prediktivních hodnot Obě prediktivní hodnoty testu lze vypočítat s pomocí charakteristik testu, senzitivity a specificity, a celkové prevalence onemocnění v cílové populaci. Senzitivitatestu P(A+\H) Specificitatestu P(A~\HC) Prevalence P{H) Prediktivní hodnota p^ff | ^ _ P(A+1 H)P(H) pozitivního testu P(A+\H)P(H) +P(A+\HC)P(HC) Prediktivní hodnota nízjCl P{A~ \ HC)P{HC) ,. r\rí\A) —- negativního testu | HC)P(HC) + P(A~ \ H)P(H) Tomáš Pavlík Biostatistika Pozitivní a negativní prediktivní hodnota ,; Příklad: Zajímají nás pozitivní a negativní prediktivní hodnoty diagnostického testu na HIV pozitivitu, u kterého výrobce garantuje 98% senzitivitu a 99% specificitu. 1. Uvažujme jihoafrickou zemi s prevalencí HIV pozitivních cca 20 %: P(A+|H) = 0,98; P(A| Hc) = 0,99; P(H) = 0,2. Tomáš Pavlík Biostatistika Pozitivní a negativní prediktivní hodnota ,; Příklad: Zajímají nás pozitivní a negativní prediktivní hodnoty diagnostického testu na HIV pozitivitu, u kterého výrobce garantuje 98% senzitivitu a 99% specificitu. 1. Uvažujme jihoafrickou zemi s prevalencí HIV pozitivních cca 20 %: P(A+1H) = 0,98; P(A"| Hc) = 0,99; P(H) = 0,2. Prediktivní hodnota pozitivního testu P(H | A*) =_P{A+ 1 H)P{H)_=_°'98X0'20_= 96,1% P(A+1 H)P(H) + P(A+1 Hc )P(HC) 0,98 x 0,20 + (1 - 0,99) x (1 - 0,20) Prediktivní hodnota negativního testu pm<\A-\-_P(A-\H')P(H')___0,99 x (1-0,20)__995% P(A-\HC)P(HC) + P(A-\H)P(H) 0,99 x (1 - 0,20)+ (1-0,98) x 0,20 Tomáš Pavlík faX lIMIl Biostatistika Pozitivní a negativní prediktivní hodnota ' Příklad: Zajímají nás pozitivní a negativní prediktivní hodnoty diagnostického testu na HIV pozitivitu, u kterého výrobce garantuje 98% senzitivitu a 99% specificitu. 2. Uvažujme evropskou zemi s prevalencí HIV pozitivních cca 0,2 %: P(A+|H) = 0,98; P(A| Hc) = 0,99; P(H) = 0,002. Tomáš Pavlík Biostatistika Pozitivní a negativní prediktivní hodnota ,; Příklad: Zajímají nás pozitivní a negativní prediktivní hodnoty diagnostického testu na HIV pozitivitu, u kterého výrobce garantuje 98% senzitivitu a 99% specificitu. 2. Uvažujme evropskou zemi s prevalencí HIV pozitivních cca 0,2 %: P(A+1H) = 0,98; P(A"| Hc) = 0,99; P(H) = 0,002. Prediktivní hodnota pozitivního testu P(H| A*) =_P^\H)P(H)_=_0.98x0,002_= P(A+1 H)P(H) + P(A+\ Hc )P(HC) 0,98 x 0,002 + (1 - 0,99) x (1 - 0,002) Prediktivní hodnota negativního testu Pm<\A-)-_P(A~1 H°)PiHC)_-_0,99x(l-0,002)_ P(A-\HC)P(HC) + P(A-\H)P(H) 0,99 x (1-0,002)+ (1-0,98) x 0,002 Tomáš Pavlík faX lIMIl Biostatistika Dva směry statistiky * Ve statistice existují dva hlavní filozofické směry: frekventistický a Bayesovský. Liší se v pohledu na pravděpodobnostní chování neznámých hodnot, které se snažíme odhadnout. Frekventistická statistika: všechny neznámé hodnoty považujeme za konstantní (parametry). Na základě dat se snažíme tuto hodnotu „lokalizovat". •^Bayesovská statistika: všechny neznámé hodnoty mají pravděpodobnostní chování (rozdělení pravděpodobnosti). Na základě dat se snažíme toto pravděpodobnostní chování „upřesnit". Tomáš Pavlík Biostatistika Frekventistická statistika * Neznámou charakteristiku cílové populace (konstantu) se snažíme odhadnout pouze na základě pozorovaných dat. Důležitý je předpoklad reprezentativnosti vzorku - pracujeme pouze s daty jako obrazem neznámé charakteristiky. Bude-li špatný vzorek, bude špatný i odhad (výsledky mohou být velmi odlišné od známých hodnot). Často pracuje s asymptotickým chováním, kdy velikost vzorku jde do nekonečna; řada odhadů a testů je odvozena právě pro tyto situace. n«cc 0.3 n 0.2 ■ 0.1 ■ 0.3 n 0.2 ■ 0.1 ■ 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Tomáš Pavlík IBA ML Biostatistika Bayesovská statistika Neznámá charakteristika cílové populace má pravděpodobnostní chování, které se snažíme pomocí pozorovaných dat upřesnit. P(H | A) = P{A ^^{H) * P(A | H)P(H) Předpoklad reprezentativnosti vzorku je stále důležitý, ale již nepracujeme pouze s daty - pracujeme i s tzv. apriorní pravděpodobností, P(H), což je náš vstupní předpoklad o chování neznámé charakteristiky. ,; Nevýhodou je neznalost apriorní pravděpodobnosti. Tomáš Pavlík Biostatistika Reklama na další týdny Středem zájmu statistiky a biostatistiky je tzv. náhodná veličina. Poděkování... Rozvoj studijního oboru „Matematická biologie'' PřF MU Brno je finančně podporován prostředky projektu ESF č. CZ.1.07/2.2.00/07.0318 „Víceoborová inovace studia Matematické biologie" a státním rozpočtem České republiky 18f k BH pnSt t^í čími ^^^^fc i soclalnl ^^^^^^^ MINISTERSTVO ŠKOLSTVÍ. OP Vzdělávání 'J-^iJr^ ^0 M fond V ČR EVROPSKÁ UNIE mládeže A tělovýchovy pro konkurenceschopnost 4ííA p*" INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Tomáš Pavlík Biostatistika