Fyziologie působení farmak a toxických látek fL. aboratory rtokinetics Náplň předmětu: fL. aboratory rtokinetics fL. Náplň předmětu/sylabus: Základní přehled chemických látek, které mohou cíleně nebo náhodně narušovat normální fyziologické procesy - antropogenní organické polutanty, farmaka, sekundární metabolity (dietární látky a neantropogenní toxiny); typy expozice - půda, vzduch, sedimenty, voda, potravní řetězec. ^"Základní typy farmak, farmakokinetika, toxické efekty farmak - cytostatika, hormonální přípravky, neuroleptické látky. *~ Principy regulace metabolismu, transportu a akumulace cizorodých látek v těle, enzymy I. a II. fáze biotransformace, antiox. enzymy, enzymy III. fáze. *~ Základní typy toxických efektů cizorodých látek (genotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita, imunotoxicita, nádorová promoce, endokrinní disruoce). aboratory rtokinetics fL. Náplň předmětu: Deregulace signální transdukce cizorodými látkami. *" HLH/PAS rodina proteinů - HIF1a, Ah receptor a jeho signalizační dráha. *" Jaderné receptory (ER, AR, PR, GR, TR, RAR/RXR, CAR, PXR, PPAR) - jejich Ugandy, jejich úloha v regulaci metabolismu, fyziologické funkce zprostředkované modulací cílových genů. *~ Biosyntéza a metabolismus přirozených ligandů NR (steroidy, mastné kyseliny, lipidové mediátory); hormonální regulace biosyntézy. *~ Principy hormonální regulace a endokrinní disrupce - bezobratlí. *~ Endokrinní regulace a disrupce - obratlovci - ER, AR, PR, GR. *~ Endokrinní disrupce, regulace embryonálního a postnatálního vývoje - obratlovci - RAR, RXR, PPAR, TR. aboratory rtokinetics Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI - na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci: Externí stimuly endokrinní, parakrinní, autokrinní) ■------ „Receptory" Efektory, ^ ^ „zesilovače", | | regulační moduly ^ ^ Genová exprese Externí stimuly (cizorodé látky) Intracelulární receptory/ transkripční faktory (NHR, PAS,...) Produkty genové exprese (enzymy, cytokiny, růstové faktoi modulátory bun. cykly^—■---- Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence fL. aboratory rtokinetics laboratory yiokinetics (Hanahan, Weinberg, Cell, 2000) MM Přehled farmak a dalších cizorodých látek, které modulují fyziologické, celulární, biochemické a molekulárně biologické procesy KLASIFIKACE CIZORODÝCH LÁTEK PODLE PŮVODU: - přírodní látky (peptidy, biogenní aminy, alkaloidy, polyfenoly, xanthofyly aj. barviva, terpenoidy, bakteriální toxiny, mykotoxiny); - syntetická farmaka (farmaka vegetativního nervového systému, např. (3-blokátory nebo inhibitory AChE, analgetika, cytostatika atd.); - průmyslově produkované cizorodé látky (pesticidy, PCB, ftaláty, detergenty); - průmyslové kontaminanty prostředí (dioxiny, PAH) - anorganické látky KLASIFIKACE PODLE ÚČINKU - genotoxiny, tumorové promotéry - endokrinní disruptory - neurotoxické látky (inhibitory AChE, Ca2+, dopamin aj.) -imunomodulační látky - chemoprotektivní látky (antioxidanty, inhibitory enzymů signální transdukce, inhibitory CYP atd.) fL. aboratory rtokinetics Přírodní látky odvozené z biogenních aminů aboratory ^okinetics Alkaloidy opioidní receptory (analgetický a euforický efekt) CH=CH, ■N - Me chinin (ROMe) xanthiny (kofein, 1,3,7-trimethyl; theofylin, 1.3-diMe; theobromin, 3.7-diMe) Polyfenoly H N-C-C-O- R « CH,CH, - tamoxifen R s CHjCHjCl - lor«mi(cn aboratory ^okinetics Vvs Pru istentni organismech; lisruptory, arcinogeneze laboratory yiokinetics Polychlorované dibenzo-p-dioxiny, dibenzofurany a bifenyly Vysoce persist. AhR agonisté, "dioxinová" toxicita Cl Cl Cl Cl Cl Cl 2,3,7.8-telra-chlorodibenzodioxin (TCDD) cr v "o- v ^ci 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzofuran (TCDF) Cl Cl Vysoce persist, "non-dioxin-like" PCB kongener (neurotoxicita, agonista T4, antagonista GR Cl Cl 2,2,,4,4',6,6,-Hexachlorobiphenyl (Not coplanar) 3,4,5,3",4."-pentachJorbifenyl (PCB) laboratory yiokinetics Méně persistentní, metabolicky aktivovány na mutageny, působí však také tumor-promoční mechanismy (AhR aktivace, inhibice GJIC, proliferace buněk) 6 5 Antrach inon 1 -Methylpyren káva. 1 kaboratory ^^Eaytokineffics aboratory ^okinetics Peroxisomální proliferátory (do této skupiny patří jak léčiva, tak i průmyslové kontaminanty) VEI aboratory ^okinetics ersistentní jsou ěkteré metabolity 'residua"); jzné mechanismy >xicity (ER, arkotický účinek aj.) CH3 CH3-(CH2)3-C-(CH2 <~u >-f SO,Na CH3 CH3 Tetrapropylénbenzensulfonan sodný CH3-(CH2)-0-S03Na Alkylsulfonan sodný CH3-(CH2)15-N+ Br KS Cety I py ri d i um brom i d HO-(C H40)n-^^-F Polyglykolétery alkylovaných fenolů I _Alkylfenoly_ aboratory ^okinetics Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI - na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci: Externí stimuly endokrinní, parakrinní, autokrinní) .----" „Receptory" Efektory, ^ ^ „zesilovače", | | regulační moduly ^ ^ Genová exprese Externí stimuly (cizorodé látky) Intracelulární receptory/ transkripční faktory (NHR, PAS,...) Produkty genové exprese (enzymy, cytokiny, růstoyc modulátory byji^ByKríC!,.) Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence fL. ^■Kayt aboratory rtokinetics REGULACE BUNEČNÝCH PROCESU *~ Regulace tvorby aktivního enzymu: indukce/suprese biosyntézy (negat., pozitivní kontrola transkripce, mutace), regulace enzymové aktivity (allosterická regulace, de/fosforylace, zpětno-vazebná regulace produktem metabolismu), stabilizace a degradace proteinů, nespecifické mechanismy (ztráta energie -NAD(P)H, ATP). *~ Typy signalizace mezi buňkami (endokrinní, parakrinní, autokrinní, přímé komunikace - GJIC, „adherens junctions" aj.). Intracelulární signální transdukce (bun. povrchové receptory, aktivace enzymů - MAPK, lipázy, sekundární „messengery", transkripční faktory). *~ Extracelulární chemické stimuly: hormony, růstové faktory, cytokiny, xenobiotika, dietární PUFA atd. fL. ^^myt aboratory rtokinetics