PREVENCE A TERAPIE
PREVENCE
► Primární prevence
Cíl – odstraňovat nebo omezovat možné příčiny vzniku onemocnění
Na základě nových poznatků o patogenezi onemocnění, výsledky
epidemiologických studií (migrační studie, způsob života, stravovací návyky,
socioekomické poměry)
Rizikové faktory zevního prostředí ( kouření, alkohol,záření, způsob výživy,
obezita)
Protektivní faktory (Vláknina, vitamíny, flavonoidy atd.)
► Sekundární prevence
Vyhledávání a sledování rizikových jedinců nebo skupin obyvatelstva –
preventivní prohlídky, samovyšetřování
Screening (vyhledávání, depistáž) – vyhledávání časného a léčitelného stadia
onemocnění
► Terciární prevence
Sledování nemocných s vyléčeným onemocněním s cílem včas odhalit recidivu
nebo relaps onemocnění
► Chemoprevence
Použití farmakologických nebo přirozených látek k inhibici již započatého
onemocnění (retinoidy, deltanoidy, antiestrogeny, nesteroidní antiflogistika)
Scharlau D et al., Mutat Res 2009, 682:39
PREVENCE A TERAPIE
Primární prevence – inhibuje iniciaci buněk redukcí toxicity nebo indukcí detoxifikace
Sekundární prevence - redukuje přeměnu iniciovaných buněk v preneoplastické supresí
proliferace nebo indukcí diferenciace nebo apoptózy
Terapie – se zaměřuje na omezení rozvoje onemocnění do progresivního stadia
Preventivní opatření u nádorů kolorekta
Brzká detekce Chemoprevence
Životní styl
Výživa
NSAIDs-aspirin,
ibuprofen, sulindac,
COX-2 inhibitory,
celecoxib
Vitamin E,
calcium, folát
Fyzická aktivita, nízkotuková
dieta, vláknina, antioxidanta
Vytypování rizikových skupin, screening
Genetická predispozice
Hormony
Metabolický profil
fyzická aktivita a tělesná hmotnost (BMI)
ovlivňuje hladinu hormonů
vytypování skupin s malým a velkým rizikem
polymorfismus aktivačních a metabolizujících enzymů
Schéma vývoje cílové terapie
TESTOVACÍ KASKÁDA
Primární biochemický screening
Sekundární testy na buněčné úrovni
Testy buněčné selektivity
Primární in vivo testy
Sekundární in vivo testy
Preklinický a klinický vývoj
Ideální požadavky pro testování cílových agens u lidí
Testování Podmínky Koncové body
Preklinické Vědecké odůvodnění Formulace kvalitního výrobního postupu
Počáteční formulace Důkaz cílových účinků
Důkaz protinádorového působení Reakce xenoimplantátu
Využití pro lidské nádory Přímé měření cíle
Nepřímé měření cíle
Farmakokinetické testy
Preklinická toxikologie
Bezpečná počáteční dávka
Fáze I Formulace kvalitního výrobního postupu Farmakokinetiky
Farmakokinetické testy Přímé potlačení cíle
Měření cílových účinků Nepřímé potlačení cíle
Bezpečná počáteční dávka Toxicita
Maximálně tolerovaná dávka pro klasickou
toxicitu
Minimální účinná dávka
Fáze II Doporučené dávkování Důkaz odpovědi nádoru
Test cílového účinku Důkaz molekulárních účinků
Profil toxicity Přímé/nepřímé cílové měření
Důkaz cílového účinku Další měření efektivity
Změny v nádorových markerech
Čas pro progresi choroby
Fáze II/III Důkaz cílových účinků Zlepšený čas pro progresi choroby
Potrvzení bezpečnosti Snížení metastáz
Účinná dávka Odpověď nádoru
Rozšířený profil toxicity Zlepšení přežití
Zvýšená kvalita života
Ekonomická uskutečnitelnost
TERAPIE
CHIRURGIE
OZAŘOVÁNÍ
CHEMOTERAPIE
BIOLOGICKÁ TERAPIE
Chemoterapeutické látky
► platinové deriváty
►antimetabolity (metotrexat, fluorouracil)
►inhibitory topoizomeráz (doxorubicin, etoposid)
►alkylační činidla (cyklofosfamid)
►rostlinné alkaloidy (vinblastin, paclitaxel)
TERAPIE NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ
Podpůrná (symptomatická ) léčba
Nemá za cíl smrt nádorových buněk, ale usiluje o co nejlepší kvalitu života
nemocných (zmírnění obtíží vyvolaných nádorem a léčbou)
Paliativní léčba – komplexní podpůrná léčba u pacientů s pokročilým
nevyléčitelným onemocněním
Kurativní léčba – cílem je vyléčení nemocného
Nekurativní léčba – cílem je zabíjet nádorové buňky, ale nemá ambice vyhubit
všechny (pokročilé onemocnění, rezistence na léčbu atd.)
Adjuvantní léčebné postupy –chemo- nebo radio-terapie – u těch nádorů, kde
je předpokládána přítomnost mikrometastáz nutná chemosenzitivita nádoru
Neoadjuvantní postupy – předoperační léčba s cílem zmenšit primární nádor
před chirurgickým výkonem
Nové terapeutické přístupy
Cílem je přímo a cíleně zasáhnout do klíčových mechanismů karcinogeneze
na buněčné úrovni (targeted therapy).
Často v kombinaci s konvenčními léčebnými postupy
Biologická terapie - hledání nových přístupů na základě poznání mechanismů
►Stimulace obranných mechanismů hostitele včetně specifických a
nespecifických imunologických přístupů (imunoterapie)
Buněčná terapie – nespecifická, specifická (protinádorové vakcíny)
► Strategie cílené přímo na změnu nádorového růstu a diferenciace - využití
růstových faktorů, genetické inženýrství - ovlivnění klíčových genů
(cykloterapie – bun. cyklus)
►anti-angio-terapie – cílená proti neovaskularizaci
Zásahy do různých fází rozvoje
nádorového onemocnění
Různé typy chemoterapeutických látek a jejich cíle
Antimetabolity– analogy přirozených látek blokující jejich biochem. působení v organizmu (metotrexát
– analog kys. listové, blokuje tvorbu adeninu a guaninu)
Inhibitory topoizomeráz – blokují syntézu DNA (doxorubicin)
Alkylační činidla – tvoří chemické můstky v DNA a narušují její normální strukturu – bez účinné
reparace vede ke smrti buňky (cyklofosfamid)
Rostlinné alkaloidy – zabraňují buněčnému dělení vazbou na tubulin (vinblastin, paclitaxel, docetaxel)
Nové směry vývoje protinádorové léčby
Cílem je přímo a cíleně zasáhnout do klíčových mechanismů karcinogeneze na
buněčné úrovni (targeted therapy).
Často v kombinaci s konvenčními léčebnými postupy.
► Diferenciační terapie (kyselina all-trans retinová, vitamin D3)
► Inhibitory přenosu signálů v buňkách (inhibitory tyrozinových kináz či jiných kináz –
např. MAP kináz
► Inhibice molekul zapojených v buněčném cyklu Inhibitory cyklin-dependentních kináz
► Inhibice receptorů pro růstové faktory a hormony (anti-EFGR terapie – monoklonální
protilátky s vazbou na receptor epidermálního růstového faktoru (EGF), vakcína proti
receptoru nebo ligandu
Imunoterapie
intervence do imunitních mechanizmů s cílem obnovit nebo modifikovat funkce
imunitního systému (substituční, supresivní nebo stimulační, aktivní vs. pasivní,
specifická a nespecifická)
Buněčná imunoterapie – podání buněk imunitního systému s protinádorovou
aktivitou – cílené zasažení nádorové tkáně a překonání tolerance a imunosuprese
vyvolané nádorem.
Nádorové antigeny – vznik nových antigenů, kterými se nádorové buňky liší od
normálních – terč pro imunitní reakci
Nespecifická buněčná imunoterapie – posílení protinádorové imunity nezávisle na
specifických nádorových antigenech
Specifická buněčná imunoterapie – adoptivní imunoterapie využívající specifický
převod buněk (TIL)
Protinádorové vakcíny – navozují specifickou imunitní odpověď proti nádorovým
buňkám v prim. nádoru i metastázách
Dendritické buňky
klinicky orientovaný onkologický výzkum využívající metod buněčné a molekulární
biologie.
Hledání nových léčebných postupů a léčiv směrovaných na klíčové genetické
změny umožňující transformaci normální somatické buňky v nádorovou.
Jsou to především
► poruchy buněčného cyklu,
► poruchy v aktivitě/množství receptorů pro růstové faktory,
► exprese protiapoptických faktorů a
► nesmrtelnost nádorových buněk vázaná či nevázaná na expresi telomerázy.
Chromozomální a genetická analýza nádorových buněk je důležitým faktorem pro
prognózu a individualizaci léčby. Problémem jsou zvláště solidní nádory, kde jsou
cytogenetické znalosti minimální např. ve srovnání s hematologickými malignitami.
V praxi se jedná o stanovení ploidity DNA, chemosensitivity in vitro, cytogenetické
a genetické vyšetření atd.
PREDIKTIVNÍ ONKOLOGIE
studium procesů související se vznikem a rozvojem chorob, a to na
úrovni nukleových kyselin a proteinů, respektive jiných molekul, které
jsou jimi regulovány.
Využívá technik molekulární biologie a výsledky jsou dávány do
kontextu s nálezy dalších biomedicínských oborů.
Umožňuje odhalovat počátky nemoci a nahlédnout až na genovou
úroveň.
Zpětně přispívá k vývoji nových léčebných přístupů.
MOLEKULÁRNÍ PATOLOGIE
Transplantace
Autotransplantace
Před plánovanou radio- či
chemoterapií nádorů
(nehemopoetických).
Odběr zdravé kostní dřeně nebo
krve – izolace kmenových
buněk či progenitorů (někdy s
podporou příslušných růst.
faktorů). Po léčbě zpětná
transplantace pro obnovu
krvetvorby.
Transplantace od vhodného
dárce – u hemopoetických
malignit.
Využití transplantace tkáňově specifických kmenových buněk
Možnost kultivace in vitro. Hemopoetické kmen. buňky z kostní dřeně (rekonstituce poškozené
krvetvorby), epiteliální kmen. buňky (popáleniny, poškození kůže), dopaminergní neurony odvozené
z embryonálních kmen. buněk (Parkinsonova choroba).
Kombinovaná terapie