Základy klinické onkologie Nádory u dětí Karel Zitterbart, Viera Bajčiová Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno V současnosti žije v České republice na 780 hemofiliků, z nichž 230 jsou hemofilici ve věku 0-18 let Na hemofilii se u dítěte s krvácivými projevy vždy myslí… •Nádory u dětí vzácné, ne vždy se na ně u dětí myslí („ raději nemyslet…“) avšak ročně onemocní v ČR nádorem cca 350 dětí nejčastější příčina úmrtí mezi nemocemi (po úrazech) v socio-ekonomicky vyspělých zemích Nádory u dětí častější než fenylketonurie apod. zdroj: www.hemofilici.cz, MUDr.Světlana Köhlerová, OKH, Dětská nemocnice Brno) ale : Zastoupení nádorů v dětském věku ALL CNS NÁDORY NEUROBLASTOMNHL WILMSŮV TUMOR HODGKINOVA CHOROBA AML RETINOBLASTOM OSTEOSARKOM EWINGŮV SARKOM OSTATNÍ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1960-63 1970-73 1974-76 1977-79 1980-82 1983-85 1986-88 1989-96 CNS tumory Wilmsův nádor Kostní tumory Rozdíly mezi dětskou onkologií a onkologií dospělých Dítě není zmenšený dospělý….. • Typy a distribuce jednotlivých nádorů – Zásadně odlišná u dětí a dospělých • Etiologie a biologie nádorového procesu – Histogeneze, doubling time.. • Filozofie a a organizace péče…..a výsledky – Cílem je vyléčit s minimem nežádoucích účinků – Paliace je spíše výjimečná.. – Velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni – koncentrace pacientů a vs. dostupnost péče. Z důvodů ekonomických i odborných – 1 centrum / 4 - 5 miliónů obyvatel. ALL NHL Wilms۱ Tumor Hodgkinova choroba Neuroblastom Nádory kostí, CNS Chemoterapie Radioterapie Operace EFSv% Rubin, Clinical oncology , Saunders 2001 CHT = základní léčebná modalita v dětské onkologii Ewingův sa, POG 9457 Meduloblastom kojenci kombinované režimy: lokální kontrola (operace, radioterapie) + polychemoterapie KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí Nádorová onemocnění dětí a mladistvých • jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech) • jsou život ohrožující nemocí • včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte a úspěšnosti léčby (klinické stadium), ale i její náročnosti. (finanční i klinické, i s ohledem na pozdní následky) Příznaky nádorových onemocnění u dětí Nádor jako náhodný, asymptomatický nález Nádor jako náhlá příhoda Nádor jako příčina nespecifických obtíží dítěte Nádor projevující se specifickými příznaky Náhlé příhody v onkologii • Mortalita v dětské onkologii: pokles z 85 na 15% za posledních 4 - 5 dekád • Syndrom akutní lýzy tumoru • Syndrom horní duté žíly • Syndrom ICH • Syndrom míšního útlaku (Spinal cord compression) • Syndrom inadekvátní sekrece ADH • Febrilní netropenie Podpůrná péče – často na JIP.. • Nezbytná podmínka aby pacient vůbec onkologickou léčbu přežil • Léčba důsledků růstu nádoru • Léčba důsledků imunosuprese • Nutriční podpora • Psychická a spirituální podpora • ……….. „Oncologic emergencies“ Postiženy mohou být všechny systémy a orgány.. • Způsobeny nádorem samotným i protinádorovou léčbou: –mechanicky - útlak vitálně důležitých struktur nádorem, invazivita dg a léčebných procesů –cytopenií –metabolickými, či hormonálními poruchami • Zpravidla kombinace příčin.. „Oncologic emergencies“ • Mohou být přítomny v okamžiku diagnosy nádorového onemocnění, event. se objevují v průběhu protinádorové léčby, či v době relapsu • Všechny „náhlé příhody“ jsou reverzibilní, jsou li včas rozpoznány a adekvátně léčeny. Náhlá příhoda jako projev nádorového růstu Nádor invazívní růst infiltratívní růst metabolické/paraneoplastické projevy obstrukce perforace výpotek tumor lysis sy hyperviskosní sy hyperkalcemie hypertenzní krize sy inadekvátní sekrece ADH sy superior v cava sy horního mediastina sy míšní komprese sy ICH ileus obstrukce moč. cest bronchiální obstrukce střevo perikardiální pleurální ascites Náhlá příhoda jako důsledek léčby nádoru chemoterapie RT Invazivita vyšetření a léčby Porušení kožní integrity Obtížné hojení ran CVK – infekce, trombosy, embolizace Stomie… myelosuprese Leukopenie Trombocytopenie Anemie Mucositida, ulcerace Imunosuprese „Oncologic emergencies“ • Metabolické komplikace – Tu lysis sy – Hyperkalcémie – Sy inadekvátní sekrece ADH • Hyperleukocytóza • Sy horní duté žíly/sy horního mediastina • Pleurální/perikardiální výpotek • Neurologické komplikace – Sy míšní komprese, poruchy vědomí • Náhlé příhody břišní (appendicitis, typhlitis, pankreatitis) • Infekční komplikace (nejčastěji febrilní neutropenie, oportunní infekce) Sy VCS/tracheální komprese: NHL Minimální invazivita !! “ Patients with a medistinal mass don’t tolerate sedation or surgical procedures very well.” NHL mediastina – sy VCS Cave řečiště VCS !! ? ? Masivní perikardiální výpotek, kolaps P síně Sy horní duté žíly – terapie Minimální invazivita: biopsie periferní LU v lokální anestezii (riziko ventilační podpory po CA), thorakoskopie, punkce KD, výpotku, markery (GCT) Přechodná ventilační podpora někdy nutná Prevence syndromu nádorového rozpadu Žilní přístup do dolních končetin… Kauzální terapie (po odběru materiálu z tu): nízké dávky kortikoidů a cyclo (NHL), cílená CHT (GCT, NBL) Mustargen, radioterapie: spíše dospělá onkologie Syndrom akutní lýzy nádoru I • kombinace metabolických abnormit v důsledku rychlého rozpadu maligních buněk a uvolnění původně intracelulárních komponent do plasmy • zejména. K, P, nukleové kyseliny - kyselina močová • důsledkem: hyperkalémie, hyperurikémie, hyperfosfatémie s hypokalcémií • neléčený: arytmie, renální selhání, křeče, koma, DIC, smrt. • výskyt: ALL, NHL. Spontánně, i jako důsledek terapie. Cave steroidy…. Syndrom lýzy nádoru II- léčba • Základem terapie je prevence • přísné monitorování bilance tekutin, pH moče v každé porci, zpravidla nutno zacévkovat • vážit alespoň 2 x d • monitoring elektrolytů, kyseliny močové, Ca, kreatinin á 6 - 8h • monitor ekg • léčba hyperkalémie • Rasburikasa – falešný pocit bezpečí ?? Hyperleukocytóza I • definice: WBC > 100 000 / mm3 • výrazné zvýšení viskozity krve, nádorová embolizace poškozující mikrocirkulaci • výskyt: 9 - 13% dětí s ALL a 5- 22% dětí s ANLL (AML), prakticky všechny děti s CML • hyperleukocytóza je spoluodpovědná za 23% mortality u AML a 5% u ALL • Lokální hypoxie – vysoká spotřeba O2 blasty. • příčiny smrti u hyperleukocytosy: IKK u trombózy, plicní krvácení, leukostáza s následnými poruchami mikrocirkulace (hlavně AML - blasty jsou větší), u ALL metabolické Hyperleukocytóza II • klinické příznaky: • CNS: poruchy vizu, zmatenost, poruchy vědomí, edém papil, abnormity na CT/MRI mozku (krvácení, leukemické infiltráty) • plicní: tachypnoe, dyspnoe, hypoxie (sy primární plicní leukostázy: triáda – respirační příznaky, hypoxie, infiltráty na rtg plic, riziko plicního krvácení) • genitourinární: oligurie, anurie, priapismus • prevence: společná se sy lýzy tu (hydratace !!), – dále: O2, transfuse podávat až při Hb < 60 - 65 g/l, • léčba: výměnná transfůze, leukaforéza (spíše až při hodnotách leuko > 300 000), LD RT CNS • Trombocyty nezvyšují viskozitu krve, substituovat ! Sy inadekvátní sekrece ADH I • ADH - způsobuje resorpci volné vody v tubulech • normálně je uvolňován z hypofýzy jako odpověď na hyperosmolaritu zachycenou osmoreceptory v hypotalamu a volum receptory v LA a aortě. • SIADH - masivní uvolnění ADH při absenci volumové deplece a vysoké osmolarity • způsobeno paraneoplasticky malignitou samotnou (leukémie, lymfomy, Ewing, CNS tu) event. léky (cytostatika, opiáty) event. trauma hlavy, infekce Sy inadekvátní sekrece ADH II • dg: hyponatremie, nízká sérová osmolarita, vysoká exkrece Na močí • dig dg: volumová deplece, insuficience nadledvinek, srdeční selhání • Léčba:restrikce tekutin (hrazení ztrát + 500ml FR/m2/ den), furosemid • rychlost korekce hyponatrémie: pouze 2mmol/hod (riziko centrální pontinní myelinolýzy) • Demeclocyline -inhibice působení ADH na tubuly Syndrom míšního útlaku (spinal cord compression) • podezření na útlak míšního kanálu náhlou příhodou, odklad léčby zpravidla působí trvalou invaliditu • rizikoví pacienti - všechny děti s nádory, zejm. NBL, sarkomy, lymfomy, CNS tu • mechanismus - hematogenní rozsev • drop meta u nádorů CNS (MBL) • přímá invaze cestou foramina intervertebralia (lymfomy, NBL) • kolaps obratle a jeho zhroucení při meta postižení (NBL, sarkomy, lymfomy) Syndrom míšního útlaku II • příznaky - bolesti v zádech lokalizované centrálně s iradiací bolestí, u malých dětí neobvyklá dráždivost, nervozita, změna pohybového stereotypu, bolestivost na poklep, poruchy cítívosti, změny motoriky • poruchy vyprazdňování • bolesti v zádech se zhoršujícími se neurologickými příznaky musí být považovány za SCC, než prokážeme, že tomu tak není ! • dg - MRI SCC - léčba • kolaps obratle - laminectomie, fixace • SCC vlivem vlastního tu: vysoké dávky kortikoidů, adekvátní chemoterapie • laminectomie zde jen vyjímečně, při selhání jiné léčby, event. při zhoršování navzdory terapii ! Infekce - významná příčina morbidity i mortality v onkologii • Onkologicky nemocní –významně snížená obranyschopnost. Příčiny komplexní, kombinace příčin – vlivem vlastního nádorového onemocnění – v souvislosti s protinádorovou léčbou • útlum kostní dřeně po chemoterapii a radioterapii • porušení fysiologických bariér, malnutrice Základní léčebná modalita v dětské onkologii – chemoterapie Cytostatika – nízký terapeutický index, užívány toxické dávky Pacienti jsou vystaveni riziku nekontrolovaného šíření infekce Febrilní neutropenie nejčastější manifestace infekce u onkologicky nemocných = náhlá příhoda v onkologii • horečka+neutropenie=febrilní neutropenie – závažný stav, často jediná manifestace systémové, potenciálně letální infekce, hrozba septického šoku • neutropenie = ANC < 500/mm 3 • febrilie : 1 T > 38,5 nebo 3 vzestupy > 38,0 během 24 h (cave rektální měření T !) FN: nejčastější manifestací infekce u onkologicky nemocných zásadní význam - neutrofilní granulocyty (Bodey a spol. 1966) - dramatický vzestup incidence infekcí při ANC < 500/mm 3 Příčiny horečky u neutropenických pacientů Infekční - endogenní, exogenní Neinfekční - pyretická reakce na léky, krevní deriváty Zásadní problém: odlišit na počátku episody (spolehlivě) • potenciálně letální systémová infekce • banální virový infekt či potransfusní reakce • Klinická ani mikrobiologická příčina FN není zřejmá u více než 50% dětí. – část- neinfekční příčiny horečky – většina - okultní infekce s nejasným zdrojem, neboť pacient je zavčas a adekvátně léčen 4 - 37% pacientů s horečkou a neutropenií má bakterémii ! – Med Pediatr Oncol Nov. 2003, (5) 436 - 443 Febrilní neutropenie – léčba • 1971 - Schimpff: koncepce empirické ATB terapie • 1979 - Pizzo - vysoké riziko recidivy infekce, jsou li antibiotika vysazena dříve než za 7 dní a před normalizací periferie • standardní postup léčby febrilní neutropenie: širokospektrá, baktericidní parenterální antibiotika v kombinaci, nasazovaná naslepo, na základě přítomnosti horečky a neutropenie, optimálně do 2h po vzniku horečky u neutropenického pacienta. Léčit do úpravy neutropenie, alespoň 7 dní • Pokles mortality FN z 60 – 80% v 60.l na cca 2 – 5 % • Úmrtí v CR či indukci = selhání podpůrné péče Aktuální trendy v léčbě FN – nová antibiotika x intenzivnější onkologické léčba – výborné výsledky x náklady standardní terapie FN • FN heterogenní sy. Trend: – Stratifikovat pacienty s různým stupněm rizika nepříznivého průběhu episody FN. (systémové infekce, septického šoku, změny atb...) – Cíl: individualizace terapie, odpovídající stupni rizika, časový faktor !! – část episod FN: double, triple infekce 5- 20 – ?? % • (AML.. HD ARA-C.. virid strept.. mykosy.. aspergilus, ) Tradiční hodnocení stupně rizika FN Nízké riziko Vysoké riziko Hloubka neutropenie (počet neutrofilů x10.9/ l nad 0,1 pod 0,1 Trvání neutropenie méně než 7 dní více než 14 dní Známky dřeňové regenerace přítomny nepřítomny Remise základního onemocnění dosažena nedosažena, nebo recidiva Klinické známky infekce (Somatitis, celulitida apod.) nepřítomny přítomny Krevní tlak normotenze hypotenze Celkový klinický stav bez alterace alterován, celková slabost, únavnost Třesavka nepřítomna přítomna Potřeba parenterální suplementace tekutin ne ano Typ základního nádorového onemocnění solidní nádor hematologická malignita, zejména AML Individualizace terapie • Step down strategie – – zkracování doby hospitalizace a léčby antibiotiky – ambulantní i.v. antibiotika – sekvenční léčba, event. pouze p.o. léčba • Výhody: zlepšení kvality života, snížení nákladů • Riziko: málo účinná terapie FN – spolehlivost pacienta a rodiny – dostupnost péče – nárůst resistence po empirické terapii a profylaxi (ESBL, VRE…) • pacienty nízkého rizika neléčit empiricky ? ! ? ! – (Freifeld NEJM 99: 9% + HK, Aquino,Cancer 2000 – 4% + HK, Mullen, Cancer 99: 5%) • Podmínkou individualizace – spolehlivá predikce rizika Prevence infekcí u onkologicky nemocných I Prevence akvizice nových mikrobů, ovlivnění endogenní flóry – handwashing + restrikce ve stravě (přirozená kontaminace ovoce a zeleniny K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa) – Izolační systémy –reversní izolace, totální protektivní izolace – význam pouze u alloBMT.. snad.. – Profylaktická antibiotika – PNC, vanco, colistin, chinolony, meronem - dekontaminace, selektivní dekontaminace GIT – redukce aerobní flory s ponecháním anaerobů – problém resistence a compliance – Profylaxe atb..nesnížila mortalitu, ale publikace stále..(Castagnola, Pediatr Infect Dis April 2003) Prevence infekcí u onkologicky nemocných II – Antifungální profylaxe – fluconazol význam pouze u pacientů po alloBMT, jinak velmi problematické – Antivirová profylaxe: acyklovir 250mg/m2 q 8h efektivní prevence reaktivace seropositivních osob, Ganciclovir – raději preemptivně, CMV PCR, viral load – Pneumocystová profylaxe – zcela zásadní, TMP-SMX u všech dětí. • Profylaxe neutropenie – G-CSF, GM-CSF - ano, ale... • Nejdůležitější: správná technika a dodržování umývání rukou –nezastupitelná role sester ! Co to znamená „časná diagnosa“ ? • Definice WHO: stanovení diagnosy tak, aby pacient nebyl vystaven vyššímu riziku mortality, ani morbidity • Na časnosti dg se podílí: • Doba od počátku symptomů k lékaři primární péče – faktory sociální, kulturní apod. (remote areas déle) • Doba od lékaře primární péče k dětskému onkologovi – faktory související se systémem zdravotní péče (středně velké nemocnice déle) • Doba od přijetí na dětskou onkologii do zahájení léčby – typ nádorového onemocnění Příznaky nádorových onemocnění u dětí Nádor jako náhodný, asymptomatický nález Nádor jako náhlá příhoda Nádor jako příčina nespecifických obtíží dítěte Nádor projevující se specifickými příznaky Nejčastější nespecifické příznaky nádorových onemocnění u dětí neprospívání, únava, malátnost hmotnostní úbytek, nechutenství nevysvětlitelné subfebrilie/febrilie, bledost oční příznaky, poruchy funkce hlavových nervů poruchy chování, změny povahy, změny nálad poruchy spánku poruchy, změny pohybového stereotypu Nadory u dětí - nízká incidence Dg v časných stadiích - velmi obtížná symptomatologie - nespecifická, snadno vysvětlitelná mnohem pravděpodobnějšími dg. Na onkologické dg se nemyslí (vzácné) na onkologickou dg. „raději ani nemyslet“ . . . . Hlavní nespecifické příznaky dětských nádorových onemocnění  bolest hlavy, ranní zvracení  lymfadenopatie  bolesti kostí, kloubů, horečky  vzedmuté břicho  zvětšení varlete u adolescentů  migréna, sinusitida/ mozkové nádory  infekce/ lymfom  infekce, trauma/ leukemie, kostní nádory, nbl, NHL  obstipace, renální cysta, plný močový měchýř/Wilms, hepatoblastom, NBL  Fysiologické dospívání, torse varlete/ germinální tu Bolesti kostí, kloubů, změna pohybového stereotypu  Diferenciální dg je velmi široká  Traumata, ortopedické stavy  Zánětlivé afekce  Infekční a postinfekční stavy  Různé další stavy – Polékové reakce – Neuropatické artropatie – Sickle cell disease – ….. – ….. – Malignity Bolesti kostí a kloubů, změna pohybového stereotypu - !  primární kostní nádory, leukemie, lymfomy, NBL, sarkomy  Bolesti kloubů a kostí 1/3 dětí s akutní leukemií/NHL, cave steroidy !! Bolesti kostí, kloubů u dětí s AL/NHL jsou výraznější, než by odpovídalo objektivnímu nálezu  90% dětí s Ewing sa a osteosarkomem - bolest jako vedoucí symptom při diagnose – interval mezi nástupem bolesti a dg 8 - 12 měsíců – bolesti zprvu intermitentní, postupně nárůst intenzity – cave - bolesti u Ewing sa mohou spontánně vymizet na řadu týdnů i měsíců ! Ewingův sarkom P femoru - patologická zlomenina Sarkomy kostí - KDO Brno, 1998 – 2005, 58/877 (6.6%) (OS) KDO 98-05, n=850 ES/PNET: 36, OS: 20 22/56 dětí s nádory kostí pokročilé, metastatické onemocnění! (40 %) USA, UK, Německo: 15 - 25% Hlavní nespecifické příznaky dětských nádorových onemocnění I  bolest hlavy, ranní zvracení  lymfadenopatie  bolesti kostí, kloubů, horečky  vzedmuté břicho  zvětšení varlete u adolescentů  migréna, sinusitida/ mozkové nádory  infekce/ lymfom  infekce, trauma/ leukemie, kostní nádory, nbl, NHL  obstipace, renální cysta, plný močový měchýř/Wilms, hepatoblastom, NBL  Fysiologické dospívání, torse varlete/ germinální tu Abdominální masa – Wilmsův nádor WAGR Abdominální masa – Wilmsův nádor DO NOT TOUCH technika ! Abdominální masa - NBL Hlavní specifické příznaky dětských nádorových onemocnění II  mediastinální masa  pancytopenie  krvácení  bledost, celková slabost  bělavý záblesk oka  infekce, cysta/lymfom, germinální tumory, neuroblastom  infekce/leukemie, aplastická anemie  poruchy koagulace, trombocytů /leukemie  leukemie, lymfomy  retinoblastom Hlavní příznaky dětských nádorových onemocnění III  chronický výtok z ucha  otok tváře a krku, rhinolalie  krvácení z genitálií u děvčátek, hematurie  otoky víček  otitis / rhabdomyosarkom  alergie /leukemie NHL  nefritida, poranění, germinální nádory, rhabdomyosarkom  nefritida/nbl, sarkomy Postižení orbit, oční příznaky: ne každý „ otok víček „ je nefritida …….. Neuroblastom AML Kožní příznaky Mycosis fungoides ALCL „Blueberry muffin baby“ „Blueberry muffin baby“ „Blueberry muffin baby“ Cave adolescenti, mladí dospělí - disimulace Aktivní sportovec, 16 let, maligní melanom Vyšetřovat celého pacienta… Cave adolescenti, mladí dospělí - disimulace ing., 24 let, de novo osteosarkom.. Nejčastější specifické příznaky Germinální nádory GONADÁLNÍ  chlapci: • nebolestivé tuhé zvětšování varlete • zarudnutí, otok, hydrokéla  dívky: • bolesti v podbřišku • hmatná rezistence, zvětšování objemu břicha, poruchy střevní pasáže  obě pohlaví - hormonálně aktivní nádory  předčasná puberta, feminizace, virilizace GCT pravého varlete s uzlinovými metastázami GCT pravého varlete Samovyšetřování varlat, preventivní prohlídky… formalita? Děti mladší 5 let – vše I-II klinické stádium, >15 let – vše pouze III-IV Screening solidních nádorů u dětí • Podmínky: K disposici máme efektivní screeningový test V případě časného záchytu je k disposici možnost časné intervence Časný záchyt zlepšuje léčebné výsledky a je tzv. „ Cost effective“  Wilms: Screening  Definování rizikové populace – – Všechny děti – 1/10,000 – Děti s aniridií – 1/80 – Beckwith-Wiedeman syndrome – 1/20 – Delece WT1 genu – 1/3 Wilms- náklady screeningu  Náklady na 1 nádor detekovaný screeningem  Všechny děti ve věku 0-7 let: incidence 1:10.000, 98 000 000 Kč  WAGR Syndrome 1:3.3, 32 000 Kč  BW/Hemi-Hypertropthy 1:20 – 200 000 Kč  Předpoklad: 350 bodů/ UZ, 4 UZ/rok, celkem 7 let  (Dle: Beckwith, J. Peds, March 1998)  Screening NBL ve věku 6 měsíců – totální fiasko… Trendy v dětské onkologii  Důraz na časnost diagnosy  Protokolární léčba, mezinárodní protokoly  Prediktivní onkologie (vše o nádoru)  Farmakogenetika (pokud možno vše o pacientovi – hostiteli)  Nové léčebné postupy: – Cílená, targeted terapie – Antiangiogenní léčba – Diferenciační terapie – Buněčná terapie Kooperativní klinické studie v dětské onkologii COG  = POG + CCG – USA, Kanada, Austrálie – Holandsko – Švýcarsko – Brno ?  Grant awards from NCI  Podmínky, pravidla: – Striktní podmínky členství – Protokoly (strict eligibility/exclusion criteria) – Platba za zařazené pacienty – Centrální kontroly patologie a radiologie Přesná odpověď na jasně formulovanou otázku Nejde o populační data – selekce pacientů SIOP  Zejména Evropa – Německo, Francie, UK, Itálie, Polsko, Maďarsko…  Financování – žádné, či nepravidelné  Podmínky, pravidla – Členství je formální, různá úroveň institucí a péče – Volná kriteria pro zařazení či vyřazení ze studie – Žádná platba za zařazení pacienta – Žádné systematické centrální hodnocení kvality, rtg, či patologie  Representativní populační data  biologické vlastnosti nádoru s významem v diferenciální diagnostice podobný histologický obraz „tumor z malých modrých, kulatých buněk“ (NBL, ES, RMS, NHL, malobuněčný OS, extrarenální monofázický WT, rhabdoidní tu..) prognóze pacienta predikci léčebné odpovědi přítomnost genu, míra jeho exprese, popř. typ mutace … je prognostickým znakem / prediktivním faktorem sledování průběhu léčby minimální reziduální nemoc (MRD) Laboratorní diagnostika v dětské onkologii Nativní tkáň nádoru Zhodnocení patologem Definitivní histologie  Sterilní odběr reprezentativního vzorku tkáně do kultivačního média Kultivace tkáně pro metafázní analýzy G-banding, SKY  Otisky tkáně na sklo cytologie FISH (event. z parafínových bločků)  Zamražení tkáně v tekutém dusíku a následné uchování při -70oC Tkáňová banka nádorového materiálu PCR (event. z parafínových bločků) CGH, FISH Operace O jaké jde vlastně onemocnění ? Nádory z malých tmavých kulatých buněk buněk dětského věku „Small round cell tumors of childhood“ esthesioneuroblastom Small cell osteosarkom RMS EWS/PNET Bifenotyp sarkom Patomorfologická diagnostika „základní kámen laboratorní diagnostiky“ Histochemie, cytochemie, imunohistochemie, elektronová mikroskopie, in situ hybridizace (FISH), PCR metody, další mol. gen. metody (FASAY) .. Nediferencované tumory mají často stejný morfologický obraz, ale odlišný imunofenotyp ! Imunohistochemicky lze prokazovat: antigeny buněčné membrány proliferační markery specifické receptory – hormonální, růstové faktory determinanty struktur cytoplasmy – cytoskelet… Patomorfologická diagnostika Imunohistochemie (solidní nádory, lymfomy): např. meduloblastom Synaptophysin (SYN) Neurofilament (NFP) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) Desmin, epithelial membrane antigen (EMA), smooth muscle actin: Negative in tumor cells. synaptofyzin neurofilamenta GFAP Imunofenotypizace – průtokový cytometr Imunocytochemie (leukémie, lymfomy): CD antigeny imunofenotyp Fenotyp leukémie Chromozomální aberace gen Výskyt Prognóza dle protokolu léčby – 5–ti letý EFS BFM 90 St. Jude 91 B–ALL, Burkitt–Type NHL t (8;14)(q24;q32) C–MYC 3% 88% (NHL BFM 86,90,95) 83,6% t (8;22)(q24;q11) C–MYC 3% t (2;8)(p12;q24) IgK 3% Ph1– positivní ALL t (9;22)(q34;q11) BCR/ABL 3% 33% 26,8% Pre–B–ALL t (1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 5% 93% 89,5% T–ALL t (11;14)(p13;q11) TTG1/TTG2 5–10% 68,6% T–ALL t (1;14)(p32;q11) TAL1/SCL/TCL5 pro B –ALL t (4;11)(q21;q23) AF4/MLL 4% 30% 26,7% common ALL t (12;21)(p13;q22) TEL/AML1 22% 95% 87,5% Common ALL hyperploidní > 50 25% 86% 88,3% Proměnlivé jsou translokace a delece 12. chromozómu DNA–aneuploidie se vyskytuje u 40% dětských ALL ALL Karyotyp Genetická změna Predominantní morfologický podtyp dle FAB Frekvence % t(8;21) (q22;q22) AML1–ETO M2, eozinofilie 12 – 15 11q23 abnormalita MLL přeskupení M4, M5 10 – 15 t(9;11) (p21–22;q23) MLL–AF9 M5 6 – 8 t(15;17) (q22;q12–22) PML–RARα M3, M3v 8 – 10 inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22] CBFβ–MYH11 M4 Eo 6 – 8 t(10;11)(p13;q21) AF10–CALM Diverzní 2 t( 6;9)(p23;q34) DEK–CAN M2, bazofilie 1 t(8;16) (p11;p13)/ inv(8) (p11q13) MOZ–CBP/TIF2 M4, M5 1 t(1;22) (p13;q13) RBM15–MKL1 M7 <1 t(3;5) (q25;q34) NPM–MFL1 M2 <1 t(9;22) (q34;q11) BCR–ABL M1 <1 t(11;20) (p15;q11) NUP98–TOP1 – <1 Monozomie 7, delece 7q Dysplazie 2 Trizomie 8 Diverzní 2 Trizomie 21 M7 2 Komplexní abnormality (≥ 3) Diverzní 10 – 15 Normální Diverzní 20 – 25 AML Burkittův lymfom: t(8;14)(q24;q32) ; t(2;8)(p12;q24) ; t(8;22)(q24;q11); t(8;14;18) .. translokace c-myc Anaplastický velkobuněčný lymfom: t(2;5)(p23;q35) .. NPM-ALK kinasa Folikulární lymfom: t(14;18) .. overexprese bcl-2 sarkomy Embryonální typy nádorů Hlavní typy embryonálních nádorů  Nefroblastom (Wilmsův nádor)  Retinoblastom  Neuroblastom  Meduloblastom  Hepatoblastom  Jiné (vzácné): pleuropulmonální blastom (PPB) WT HBL RBL NBL MBL ostatní nádory dětí SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes Neuroblastom  Nejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku  7-10% všech dětských nádorových onemocnění  15% úmrtí na nádorové onemocnění v dětství  Věk v době diagnózy: 40% do 1 roku 75% do 4 let věku 98% do 10 let věku medián: 18 měsíců  Incidence onemocnění neuroblastomem je cca 1:7000 živě narozených dětí  Incidence neuroblatomu zjištěná při autopsiích=pitvách dětí mladších 3 měsíců věku, kteří zemřeli z jiné příčiny, je 259 : 1 oproti klinickému manifestnímu výskytu NBL jiné nádory Neuroblastom  Prekurzorová buňka: primitivní adrenergní neuroblast neurální lišty  Dorsolaterální výběžky neurální lišty:  spinální ganglia  dorsální spinální nervové kořeny  chromafinní buňky Lokalizace  Primární tumor  dřeň nadledviny (35%)  paraspinální ganglia  dutina břišní (30%)  zadní mediastinum(20%) Etiologie  Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně) marihuana ?? alkohol v těhotenství léky , pohlavní hormony diuretika  Virové infekce – chronická inf. – MFV virus  Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství  Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA) Specifika neuroblastomu  Výrazná klinická a biologická variabilita onemocnění  Spontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů)  Spontánní maturace  Velmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx  Spontánní regrese onemocnění – 5-10% Klinické příznaky  Systémové příznaky: - únava, celková slabost, nechutenství - nepropívání, anemie, změny chování - teploty, bolesti kloubů a kostí  Paraneoplastické příznaky: - nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush - nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání) - „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami  Příznaky lokální  Spontánní regrese a apoptoza  Biochemické projevy: - VMA/HVA v moči - LDH, NSE, ferritin Neuroblastom příznaky z lokálního růstu primárního tumoru Diagnostika  Klinické vyšetření  Nádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči  Radiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI  MJBG scan  KD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a zahájení adekvátní léčby – biologické studie Biologické studie  Zisk genetického materiálu – NMYC  Amplifikace NMYC – 2p24  cca 20-25% pacientů  nezávislý negativní prediktivní faktor přežití  historie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci u dětí s nádory!!  mnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH  amplifikace – obvykle 50-150 kopií Prognostické faktory  Klinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4)  Věk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců)  NMYC amplifikace  Histologický subtyp  DNA index  del 11q , del 1p 36  17q gain – nově hodnocený faktor Přežití dle rizikových skupin ve FN Brno NBL nízké riziko NBL střední riziko NBL vysoké riziko Perinatální neuroblastom  Neuroblastom u dětí do 3 měsíců věku  Zvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně  Lokalizace – dřeň nadledviny  Diff. Dg. – krvácení do nadledviny  základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování  Očekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění – operace Nefroblastom (Wilmsův nádor)  incidence 1 : 10 000  tvoří až 87% nádorů ledvin  vrchol výskytu do 5 let (medián 3.5 roku), nad 10 let vzácný  5 – 10% bilaterální výskyt  výskyt většinou sporadický, pouze 1% má hereditární charakter Wilms jiné nádory mesobl.n. Wilms RCC Rhabdoid Clear cell Dospělí Adolescenti Děti Typy nádorů ledvin dle věku Wilmsův nádor <5 % 9% 87% RCC 85% 80% 2 – 4% Rhabdoid tumor 1 % 5% 2% Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5% Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2% Etiologie Syndrom Lokus Genetická léze Riziko WT WAGR 11p13 delece WT1 genu 30% Denys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90% genu Frasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké intron 9 Beckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5% Wiedemann ztráta imprintingu několika genů včetně IGF2,H19,p57 • většinou není známá • zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních anomálií a syndromů Klinické příznaky  Nejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová masa  Často náhodný nález  Celkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace  Méně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky: subfebrility únava obstipace, bolesti bříška  10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii ( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání nádoru do dutého systému ledviny  U 25% dětí se může objevit hypertenze Diagnostika  Anamnéza  Klinické vyšetření  Zobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler) CT bříška, rtg plic a CT plic + další vyšetření přo podezření na metastatický proces  Funkční vyšetření: DTPA ledvin  Laboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace) biochemické ( ionogram, renální testy, LDH) neexistuje žádný specifický nádorový marker  Histologické vyšetření + imunohistochemie  Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření Bilaterální Wilmsův nádor Léčba nádorů ledvin  Klasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika: 1. histologie ( přesné histologické určení) 2. věk pacienta 3. velikost nádoru 4. biologické charakteristiky nádoru  Léčebné modality: v kombinaci 1. chemoterapie 2. chirurgická léčba: nefrektomie heminefrektomie (v přísně indikovaných případech) 3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u: - neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru - postižení abdominálních lymfatických uzlin  Bilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího množství funkčního renálního parenchymu Hepatoblastom  Nejčastější maligní nádor jater u dětí:  Tvoří 1% nádorů u dětí  Incidence je 1.5 : 1 milion  80% nádorů jater u dětí < 15 let  vrchol výskytu pod 5 let věku HBL jiné nádory Etiologie  Příčiny (etiologie) : většinou neznámá  Asociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom - hemihypertrofie - familiární adenomatosní polyposa (FAP) - nízká porodní hmotnost (< 1000gr) Klinické příznaky Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti a lokalizaci metastáz a věku dítěte  Zvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem  Celkový stav dítěte nemusí být alterován  Nechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté  Žloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné  Příznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti Chemoterapie  CHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL  Hepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů  Neoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní * eradikace plicních metastáz * eradikace extrajaterní nemoci Prognóza hepatoblastomu  Faktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru 2. přítomnost extrajaterních metastáz 3. iniciální hladiny AFP 4. dynamika poklesu AFP 5. odpověď nádoru na chemoterapii 6. radikalita operačního zákroku  5 let přežívá > 85% dětí Retinoblastom  Nejčastější primární nádor oka  Původ v embryonální retině  Incidence 1: 20 000 živě narozených  Celosvětově stále 50% mortalita  Ve vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno  Příčinou 5% dětské slepoty RBL jiné nádory Etiologie  příčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1 genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two hits“ teorie, 1971)  jedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci – s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma) – de novo mutace na úrovni germinální buňky  dvě třetiny mají sporadickou formu 90% dětí má některý z následující příznaků:  leukokorie  strabismus  glaukom  ztráta visu 10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním celulitidou event. zánětem (Coats disease, toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“ Klinické příznaky a diagnostika Foto fundu s masivními nádorovými hmotami, a zastřením sklivce RB metastázami před léčbou Oční vyšetření v celk. anestezii – určení lokálního rozsahu choroby intraokulárně CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi postihující retinu, často se šířící do sklivce MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1, středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace mohou být hypointenzní v T1 i T2 ultranosonagrie stejného tumoru Cíle a způsoby léčby  Cíle léčby: 1. záchrana života 2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“) 3. minimalizace pozdních následků  Metody léčby: 1. enukleace 2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie thermoterapie laserová terapie radioaktivní plaky 3. zevní radioterapie 4. chemoterapie Vzácné embryonální typy nádorů  Pleuro-pulmonální blastom  Nediferencovaný blastom Embryonální nádory CNS  MBL -10-20% ze všech tumorů cNS, prototyp CNS embryon.nádorů  Pinealoblastom, PNET  Heredit. Příčiny – Turkotův sy, Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5% dětí s MBL Embr.CNS jiné nádory WHO 2000 klasifikace embryon.CNS nádorů  Medulloepitheliom  Ependymoblastom  Medulloblastom: desmoplastický MBL velkobuněčný MBL medullomyoblastom melanotický MBL  Supratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom)  Neuroblastom  Ganglioneuroblastom  Atypický teratoid/rhabdoid tumor Nádorová onemocnění dětí a mladistvých - závěr  jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech)  jsou život ohrožující nemocí  včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte, úspěšnosti léčby, i o její náročnosti.  Biologie dětských nádorů nedává druhou šanci napravit chybu  Dítě by se mělo léčit tam, kde mu může být poskytnuta adekvátní péče 24/7/365  Klíčem k úspěchu je multidisciplinární a multiinstitucionální spolupráce s důrazem na prospěch pro pacienta, nikoli pro instituci, či jednotlivce….