Základy klinické onkologie Karcinom prsu Karel Zitterbart Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Epidemiologie • Nejčastější onemocnění zhoubným nádorem u žen • V roce 1999 diagnostikováno na světě 796 000 nových případů • Incidence roste o 1-2% za rok Epidemiologie • Spolu s nádory kůže patří k nejčastějším zhoubným novotvarům u žen • Epidemiologie: Incidence 66 / 100tis. žen r. 2008 • Mortalita 18 / 100tis. žen r. 2008 • absolutní incidence / absolutní mortalita v ČR 6500 / 1680 případů (r. 2007) • Incidence stoupající tendence, mortalita v posledních letech klesá • Největší výskyt u žen starších 45 let heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory  stage (axilární uzliny, vzdálené metastázy)  resekční linie při konzervativním výkonu  velikost / grade tumoru věk při dg.  histologický typ  biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ? Rizikové faktory • Silné - expozice ionizujícímu záření (m.Hodgkin, např. žena, léčená radioterapií pro m.H. má v 29% riziko, že onemocní ca prsu do 55 let věku – versus 3 % riziko ženy neléčené radioth.) • Věk prvního těhotenství (riziko stoupá s věkem prvního těhotenství) • Časný nástup menarché (před 12. rokem) • Pozdní nástup menopauzy (po 50. roce) • Rodinná anamnéza (u prvostupňových příbuzných ) • Slabé – • Hormonální substituční léčba (estrogen+progesteron), hormonální antikoncepce – výsledky nekonkluzivní, neprůkazné • Alkohol, zvýšený příjem tuků ve výživě, obezita Prausová J, 2010 BRCA1 Mutace BRCA1, BRCA2 • Zárodečná mutace v jedné poškozené alele BRCA1 nebo BRCA2 genu je dostatečná k vyvolání nádorové predispozice. • Náhodná somatická inaktivace standardní alely BRCA1 nebo BRCA2 genu pak způsobuje narušení reparačních procesů v postižené buňce, dochází ke kumulaci následných mutačních změn a může vyústit až v maligní zvrhnutí buňky Riziko nosičů mutace genu BRCA1 – 10x vyšší riziko ca prsu, 30x vyšší riziko vzniku ca ovaria než v běžné populaci, nádory v mladším věku, 4x vyšší riziko ca tlustého střeva, 3x vyšší riziko ca prostaty u mužů Riziko druhostranného nádoru prsu až 60% Riziko nosičů mutace BRCA2 - 4x zvýšené riziko nádorů tlustého střeva u obou pohlaví, 5x riziko nádorů žlučníku a žlučových cest, 3,5x slinivky, 2,5x žaludku, 2,5x melanomu a 4,5x zvýšené riziko nádorů prostaty u mužů. Vyšší je i riziko vzniku nádoru prsu u muže. BRCA1 BRCA2 Genetické testování • Ca prsu ve věku do 35 let • Ca prsu u muže jakéhokoliv věku • Duplicita- ca vaječníku a prsu • Bilaterální ca prsu ve věku do 50 let • Medulární ca do 50 let • Prognosticky nepříznivý typ s nepřítomností hormonálních receptorů (triple neg.- PR-, ER-, cerbB2 neg.) • Přítomnost tumoru u příbuzenstva – dva přímí příbuzní Zdravé nosičky mutace: • Samovyšetřeni prsů každy měsic, po skončeni menstruace • • U mužů je take vhodne si prsa pravidelně kontrolovat, předevšim u nosičů BRCA2 • mutace • • Celkovou prohlidku lekařem, onkologem, po půl roce včetně prohlidky prsů • pohmatem a kožni prohlidky • • Ultrazvuk prsů od 21 let po půl roce, magneticka resonance prsů po roce • • Mamografi e prsů od 30 let každoročně (kvalitu obrazu a možnost použiti posoudi lekař, radiodiagnostik, někdy je možne použiti mamografi e až v pozdějšim věku) • • V jakemkoliv věku je možne ke sniženi rizika onemocněni provest preventivni • odstraněni prsnich žlaz (mastektomii) a rekonstrukci prsů na plasticke chirurgii • • Gynekologicke vyšetřeni včetně transvaginalniho ultrazvuku po půl roce • • Od 35 do 40 let je vhodne provedeni preventivni gynekologicke operace • s odstraněnim vaječniků a vejcovodů (rozsah doporuči gynekolog) • • Vyšetřeni nadorovych markerů CEA, CA 15.3, CA 125 (u žen od 21 let), u mužů CEA • a PSA (od 40 let) • • Ultrazvuk všech břišnich organů každoročně • • Hemokult test ke zjištěni krve ve stolici od 40 let každoročně • • Kolonoskopie (vyšetřeni tlusteho střeva optickym přistrojem) od 40-45 let po 2-3 • letech • • U nosičů mutace v genu BRCA2 gastroskopie po 3 letech od 45 let • • U mužů od 45 let prohlidka prostaty urologem každoročně Pro ženy, které se již s nádorem prsu nebo ovaria léčily a jsou nosičkami mutace: • U žen po operaci nádoru prsu: • • Pravidelne celkove kontroly onkologem, včetně kožni kontroly • • Kontroly prsů po půl roce včetně ultrazvuku • • Mamografi e prsů po roce • • Vhodne je použiti magneticke resonance v prevenci karcinomu prsu každoročně • • Je možna preventivni mastektomie i druheho prsu a rekonstrukce obou prsů na • plasticke chirurgii (zda je tento zakrok vhodny urči onkolog dle celkoveho stavu) • • Kontroly nadorovych markerů dle určeni onkologa a gynekologa • • Gynekologicke kontroly včetně vaginalniho ultrazvuku po půl roce • • Po 35 roce vhodne provedeni preventivni gynekologicke operace, odstraněni • vaječniků a vejcovodů ( rozsah preventivni operace urči gynekolog) • • Hemokult test od 40 let každoročně • • Kolonoskopie od 40-45 let po 2-3 letech • • U nosičů mutace v genu BRCA2 gastroskopie (vyšetřeni žaludku optickym • přistrojem) po 3 letech od 45 let U žen po operaci nádoru vaječníků: • • Pravidelne celkove kontroly gynekologem, včetně kožnich kontrol • • Kontroly prsů onkologem po půl roce včetně ultrazvuku • • Mamografi e prsů po roce • • Vhodne je použiti magneticke resonance v prevenci karcinomu prsu každoročně • • Je možna preventivni mastektomie prsů a rekonstrukce na plasticke chirurgii • (zda je tento zakrok vhodny urči gynekolog a onkolog dle celkoveho stavu) • • Kontroly nadorovych markerů dle určeni onkologa a gynekologa • • Hemokult test od 40 let každoročně • • Kolonoskopie od 40-45 let po 2-3 letech • • U nosičů mutace v genu BRCA2 gastroskopie po 3 letech od 45 let Klinika • Hmatná bulka • Příznaky velmi nenápadné • Systémové příznaky u disseminace • Paraneoplastické projevy Diagnostika • Klinické vyšetření – palpačně hmatné ztužení v oblasti prsu, změna tvaru prsu, vtažení, peau d´orange, ulcerace, patologický výtok z bradavky, ekzematozní změny dvorce (m. Paget), hmatné lymfatické uzliny v podpaží a nadklíčku • Mammografie, UZ prsu a svodné lymfatické oblasti • Obligátní vyšetření- rtg plic, UZ jater, scintigrafie skeletu • MRI prsu, CT, PET, PET/CT Diagnostika • Předoperační tru-cut biopsie, core-cut biopsy • Stereotaktická vakuem asistovaná mammotomiecílená biopsie podezřelého ložiska mikrokalcifikací, není –li možná běžná biopsie jehlou, umožňuje také trvalou lokalizaci ložiska pomocí vložení kontrastního klipu – lokalizace při chirurgickém výkonu, RT • Peroperačně vyhledání sentinelové uzliny pomocí barviva aplikovaného do oblasti tumoru, resp. scintigraficky Patologie • Neinvazivní karcinomy - duktální karcinom in situ - lobulární karcinom in situ Invazivní karcinomy • Infiltrující lobulární – 10% • Infiltrující duktální – nejčastější 75%, - tubulární 5% dobrá prognoza - medulární 7% - mladší ženy, ER- mucinozní 3% - pomalu roste, velký - papilární 2% - multifokální, ER+ - komedonový – vysoký maligní potenciál Biologické chování invazivních karcinomů Lokální šíření, lymfatické, hematogenní • Uzliny • Plíce, játra, kosti, kůže, mozek, ovária Terapie • Chirurgická • Radioterapie • Chemoterapie • Hormonoterapie • Biologická léčba • Symptomatická léčba Léčba karcinomu prsu • v léčbě se uplatňuje multimodální přístup kombinace lokální (chirurgická léčba, radioterapie) a systémové terapie (chemoterapie, hormonální a biologická léčba) • léčebný postup je volen s ohledem na rozsah onemocnění, prediktivní a prognostické faktory, celkový stav pacientky a její přidružená onemocnění a také s ohledem na přání pacientky Chirurgická léčba • Biopsie, event. pod kontrolou sono, stereotaktická • Peroperační biopsie • Parciální ablace • Modifikovaná radikální ablace • Metastasektomie (plíce, játra, skelet) • Spondylochirurgie • Rekonstrukční chirurgie Chirurgická léčba • Parciální mastektomie • Totální mastektomie – klasická, kůži šetřící (pro pozdější rekonstrukci prsu) • Současně sentinel node biopsy, nebo disekce axily v rozsahu I. a II. etáže, min. 10 odebraných uzlin • Rekonstrukce prsu – okamžitá, či odložená dle preference pacientky a nutnosti následné RT, využití autologního tkáňového laloku či aloplastická rekonstrukce pomocí implantátů po předchozí tkáňové expanzi (postupné doplňování tekutiny do expandéru-zvýšení elasticity kůže) Vrabcová et al. Adjuvantní terapie • Radioterapie, chemoterapie dle stadia onemocnění, hormonální a biologická léčba • Adjuvantní radioterapie: zajišťuje lokální kontrolu, snižuje riziko vzniku lokálních recidiv onemocnění • Adjuvantní chemoterapie: systémová kontrola, u všech pacientů s postižením lymfatických uzlin, u tumorů vysokého gradingu G3 (agresivně rostoucí tumory) Radioterapie • Adjuvantní radioterapie po parciální mastektomii • Adjuvantní radioterapie po modifikované radikální mastektomii (T větší než 5cm a více než 4 pozitivní uzliny) • Paliativní radioterapie – neoadjuvantní • Paliativní radioterapie metastatického postižení • Paliativní radioterapie lokální recidivy Radioterapie • cílový objem: celý prs/hrudní stěna ± svodná lymfatická oblast (axila/3. etáž axily, nadklíček, podklíček) • aplikovaná dávka při zevní radioterapii je obvykle 50 Gy/5x2,0 Gy/týden a v případě po parc. mastektomii je ještě cíleně doozářeno lůžko tumoru v dávce 10-20 Gy (konformní 3D technika RT s využitím plánovacího CT vyšetření) • Lůžko tumoru označeno při chirurgickém výkonu RTG kontrastními klipy • ve vybraných případech - kombinace zevního ozáření celého prsu a boost lůžka tumoru jednorázově pomocí BRT v dávce 9- 10 Gy (intersticiární RT) • Kurativní RT v případě inoperability tumoru Obr. 1 Cílový objem –mléčná žláza v celém rozsahu Obr. 2 Boost-lůžko tumoru, RTG klipy Gombošová et al. Ozáření hrudní stěny po totální mastektomii 3D rekonstrukce ozařovaného objemu – prs a svodná lymfatická oblast Gombošová et al. Adjuvantní hormonoterapie • U premenopauzálních pacientek – antiestrogeny (Tamoxifen) na dobu 5 let, možno v kombinaci s ovariální ablací na 5 let (LHRH analoga, chirurgická či radiační kastrace 5x 3,0 Gy) • U postmenopauzálních pacientek – antiestrogeny či inhibitory aromatáz (letrozol, anastrozol) • Metanalýza z r.2003 (Cuzick)- tamoxifen snižuje riziko vzniku karcinomů prsu o 38%, karcinomy s hormonálními receptorem- snížení až o 48% Chemoterapie - adjuvantní Adjuvantní = likvidace zbytkové nemoci • především premenopauzální • u nemocných s pozitivními uzlinami • postmenopauzální s negativními hormonálními receptory • základ 4 – 6 cyklů • kombinace CMF, AC, FAC Chemoterapie adjuvantní Rizikové nemocné • pozitivní uzliny (více než 3) • velikost tumoru (více než 5 cm, fixace) • premenopauza • hormonální receptory neg. • anaplastický tumor, G3 • angioinvaze, lymfangioinvaze Adjuvantní chemoterapie u rizikových nemocných • Kombinovaná chemoterapie • Antracykliny • Taxany • Sekvenční terapie • Intenzifikační režimy Adjuvantní chemoterapie u starších nemocných • Lokálně pokročilé onemocnění • Rizikové pacientky • Negativní hormonální receptory • Věk – biologický • Monoterapie – taxany, vinorelbin, capecitabin • Event. Kombinovaná léčba Redukce rizika recidivy adjuvantní chemoterapií Tesařová et al. Neoadjuvantní chemoterapie • Operabilní, ale lokálně pokročilý tumor • Inoperabilní • Cílem – down staging • Záchovný výkon • Kombinace FAC, AT, sekvence • Někdy nutná radioterapie neoadjuvantní Paliativní chemoterapie • Kombinovaná chemoterapie • Sekvenční režimy • Intenzifikační režimy U biologicky starších nemocných sekvenčně monoterapie Není žádný zlatý standard paliativní chemoterapie Karcinom prsu - fenotyp a biologie cDNA microarray (ev. imunohistochemie) rozčlenily podle profilů genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii luminální (A, B) - ER + „normal breast-like“ Her2/neu + „basal-like“ „null-type“ tripple negative ( 3N ) www.mou.cz Triple negative karcinom prsu - klinika 5 - 10% všech karcinomů (duktální typ) agresívní a prognosticky nepříznivé častější u hereditárních karcinomů časné vzdálené metastázy - mozek, plíce Biologická léčba Inhibice membránových receptorů - protilátka proti HER-2/neu – trastuzumab - podmínkou pozitivita FISH 3+ HER-2/neu - samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií – taxany, antracykliny - cetuximab – ve studiích - Lapatinib – TKI (při rezistenci na transtuzumab) - bevacizumab (Avastin) – antiangiogenní léčba www.mou.cz www.mou.cz www.mou.cz www.mou.cz www.mou.cz www.mou.cz Stage 5-year Survival Rate 0 93% I 88% IIA 81% IIB 74% IIIA 67% IIIB 41% IIIC 49% IV 15% Mammografický screening • Ženy nad 45 let • Dvouletý interval • Hrazeno pojišťovnou • V 95% odhalí mammografie nádor, v 10-15% musí být doplněn UZ • Ženy nad 40 let – možnost MRI jako samoplátci, UZ věkově neomezen • Probíhá v ČR pouze v akreditovných centrech www.mou.cz