GENETIKA RESISTENCE K ONEMOCNĚNÍM RESISTENCE Druhová Plemenná Individuálni: obecná specifická Meziplemenné rozdíly Mammalian breeds reported to DAD-IS as having resistance or tolerance to specific diseases or parasites Disease Buffalo Cattle Coat Sheep Pig Horse Deer Tiy|idiiu,urHaslb Tkk Infestaton/burcen Propasrrosis'BabesK'S Internal parasitfsAV'jnra Fasdollasis Foot rot (Baiter aides nodusns) 1 17 1 2 1 http://www. fao. org/docrep/010/a 1250e/a 1250e00. htm Meziplemenné rozdíly Breeds reported to DňD-15 a5 showing re SpedeKSubreglcn Disease http://www. fao. org/docrep/010/a 1250e/a 1250e00. htm http://www. fao. org/docrep/010/a 1250e/a1250e00. h tm Infekční onemocnění PATOGEN HOSTITEL PODSTATA RESISTENCE Variabilita v reakci na patogenní agens: Interakce hostitele a patogena Genetika vnímavosti k infekcím Louis Pasteur 1822-1895 Marie Pasteur 1826-1910 óůóóó Jeanne Jean-Baplste Cecile Maríe-Louise Camille 1850-3959 1851-3 908 1E53-1966 1959-1934 1B63-1a65 Genetic resistance and tolerance as defined by Doeschl/Wilson & Kyriazakis (2012) 'Resistance: ability to reduce pathogen replication in the host vs. 'Tolerance: ability to maintain homeostasis in the presence of replicating pathogen * Difficult to uncoupling them Different genes maybe involved Scylla and Charybdis of immune responses: genetic variation The dilemma: too high/too low immune responses? Protective immunity Autoimmunity Resistance to infection Inflammation Resistance vs. tolerance Small changes in disease resistance/tolerance genes: result in large differences in disease outcome Susceptible Hoi stein M*; high expression of SIRPB, DQA, TGFB2 in vivo: high proinflammatory cytokine response Outcome: Pathology Tolerant Sahiwal M0>i low expression of S1RPB, DQA, TGFB2 in vivo: low proinflammatory cytokine response Outcome: Protection MUTÄČE^EVOLUCNI NÁSTROJ PÁTOGENŮ •Rozdíly v generačním intervalu •Rozdíly v dlouhodobých a krátkodobých účincích mutací Mendelistická dědičnost > Major effects > Expected to result from low-frequency variants > Less knowledge than for complex traits Mendelian disorders of Immunity to Infection associated with predisposition or res Is lanes to specific Infections UMĚNI>ŘEŽÍT: PATOGEN Základ: potenciál genetické variability využité k: • úniku imunitním mechanismům • indukci imunosuprese • aktivní modulaci imunitních reál hostitele OBRANNÉ MECHANISMY HOSTITELE •Neimumtní: bariéry, receptory, metabolismus, morfologie, etologie atd. •Imunitní: přirozená imunita, specifická imunita IMUNIŤÄ>£raOLOGICKÁ FUNkCE ====> :i existuje přirozei V populaci existuje přirozená variabilita imunitních funkcí (Gaussova křivka) ovlivněná geneticky i prostředím IMUNlTA^=KOMPLEX REAkGÍ ní imunit] Genetické založení imunitní reaktivity je komplexní -mnohagenové Gaussovská distribuce post vakcína cni titry anti- ehv-1 neutralizačních protilátek (n=61) 16 32 64 1 28 ODCHOV 3. ROC Kmenový plemeník ir Priciny selhaní účinku vakcinace proti chřipce ♦Druh vakcíny a její kvalita ♦Změna viru 4Nereaktivita hostitele PREZENTACE ANTIGÉNU dva typy genu imunitní odpovíbl • Zajišťující konkurenceschopnost s variabilitou patogenů: mhc, tcr, ig m • Ostatní: např. nramp ■ DVA TYPY GENU IMUNITNÍ ODPOVĚDL Geny zajišťující konkurenceschopnost variabilitou patogenů: tcr, Ig HLAVNI HISTOKOMPATIBILITNÍ KOMPLEX - MHO^^^ Molekuly zajišťující prezentaci antigenu imunitnímu systému HLAVNI HISTOKOMPATIBILITNÍ KOMPLEX (MHC) Polymorfismus a heterozygotnost Vazebná nerovnováha Asociace s chorobami VARIABILITA IG idiqtYpqVá > Přestavby DNA pro H a L > Kombinace H a L >Alelická exkluze >Somatické mutace, genová konverze IR GENY TYPU II > NRAMPl >CD(14, 18) > Cytokiny (TNF, IL, IFN) Metody kontroly zdravotního stavu zvířat • Medikamentózni léčba • Vakcinace • Eradikace • Hygiena prostředí, ddd • Šlechtění na resistenci IR GENY TYPU II > člověk, skot, pes >primární imunodeficience >CD11/18 INDIKACE K VYUŽITÍ RESISTENCE VE ŠLECHTĚNÍ • nepoužitelnost jiných metod • existence dostatečné variability • nezávislost na resistenci k jiným onemocněním a na užitkových vlastnostech • ekonomická efektivnost Genetic resistance and tolerance as defined by Doeschl-Wilson & Kyriazakis (2012) 'Resistance: ability to reduce pathogen replication in the host vs. 'Tolerance: ability to maintain homeostasis in the presence of replicating pathogen * Difficult to uncoupling them Different genes may be involved Susceptibility_Tolerance, including carrier status_Resistance příklady využiti genetické resistence ve šlechtění • Skot: mastitidy • Prase: PSS • Kur: Markova choroba • Ovce: scrapie, paraziti GIT PRIONY, SCRAPIE A GENETICKÁ PODSTATA OZDRAVOVACÍHO PROGRAMU Vznik prionových částic PRIONY Prionový protein 40% a-helix - SEN ->PrpP*:45%/3-list-RES GENETIKA PRIONOVÝCH ONEMOCNĚNÍ BIOLOGICKÁ ÚLOHA PrPc (?) ->Cu2 homeostáza, ->Antioxidační procesy Apoptóza, synaptická homeostáza OZDRAVOVACI PROGRAM Založen na existenci GENETICKÉ RESISTENCE KE VZNIKU ONEMOCNĚNÍ PrP genotypy u ovci A = alanin; H : val i n histidin: Q = glutamin; R = arginin; and V: Významné genotypy A1111 AIIII ARR/AHQ Allll.-"Alll I Allll. AllQ Allll .■Allll AI iq .■' arh axq/arq* Ai ]g t VRq Alll I : VRQ ARQ / VRQ VRQ / VRQ ľTHiylHľll lO WľHpiC i _._ikik.illy h.ivĽ IiIMľ rcsLriolion Linlil 1\k uid o ľ 2(104. Allor Ľhii r>orii«J. any ram on u íolvnio liinn muy ccíUinuc lo ho u-íoJ lor bnľuJinji ľor u ilirilu yoars [ciccpL +\. or liiilII Mio oivJ i n h k- íl. hl-, ii ■ i ■ _- ;oi-iivri. _ _ i n.i k .i II;. ic hul ITIHY I ľor ILiilhíT SI*"Op IIVil .ili- lll_hľ. .UIA t |Hlľk lo Fŕrapic and muhl ho humanclj -1.111 -_-1 ■ ■ _-1 I 'T oui-lralod. VYZNÁM RESISTENCE VE ŠLECHTĚNÍ Zpětnovazebná regulace efektivnosti procesu šlechtění na užitkové vlastnosti Indikace biologických mezí genetického pokroku Metody kontroly zdravotního stavu zvířat • Medikamentózni léčba • Vakcinace • Eradikace • Hygiena prostředí, ddd • Šlechtění na resistenci Vakcinace a genetika > Individuální variabilita imunitní odpovědi po vakcinaci > Využití genetických principů při produkci nových vakcín, farmakogenomika Človek a infekce Host -genetic susceptibility <. * maternal infections <- * maternal antihodies <■ 'perinatal infection <-'vaccination <■ - childhood hygiene <- * life style, sexual activity <--training vaccination hygiene <- * persistent latent infections <- * chronic infections <■ - immunodeficiencY <- Birth Microhms ■presence ■■ verti caltran s mission 'CYtoparthi Cannes - ji atural vacci natiorf '(partial) protection - i nf ectixity *HIVr hepatitisBrchlamydia,... *e>otic microbes 'herpesvirusestoxoplasmosis,.. '|immuno-| pathogenicitv * opportu nisti c mi crohes Variabilita antiinfekční imunitní odpovědi u člověka Antl -HSV Artfibodes (Inde*) a b C e f 0.06 4M 3.26 4.22 3.52 = B i f i ■ ■ [> I- alii Genetics of vaccination Table 1. Host mechanisms involved in vatc ne-induced immune responses Function Genes (examples) Atti.chment, entry, replication (live vaccines CD150/SLAM Antigen recognition Toll-like receptors Antigen uplake- by and activation of innate [il.A class III ye ics: c< iir.pl eir.cat pruleir.s ■. ;j. ji'.c 1.4'.. co'linnilal'try mokcuk's (CD80, CD86), CD21, CD35, killer Ig-like receptors \:r.ÍĽ::n proceSiir.yar.J pie-er.latior. HLA class I/I I genes, TAP, CD21, CD35 1 : ' 1 |\irpl"l'k"Vl.L- lllll^" U"ll CD43, CD40 ligaiul, IS.■■']' coll receptors, G proteins Immune rtjuklio. C>1oki nes, ini'iii-kii.cs, i.-1.^ ckcmihkincs i.aad receptor) PnYCtiiiaild ac;c-Snl"v ."-.'II ťllľ.aji'll tc receptors SLAM = Signaling lymphocyte activatio l molecule, identified as measles virus receptor. Genetics of vaccination Table Í. Heritability estimates ot Vaccine Parameter DZ" MZ* Population Age Study Hen ta- 95% CI Refer bilif ■* * ™ccä Measles anburiv ro 45 USA.1* 2-IP years cross-sectional 89 > 5ř is Mu r.p- ar.ti:i'nl\- S5 4b USA1' s-IP years 39 >ic is l!i Ivka artnuuY 55 45 USA.1' s-18 years cross-sectional 46 >5C 18 HAV artnuuY 95 96 1 i:.T:ri..;l"lV 18-65 years p Ii i-p'.'Clivi- 36 -2-73 15 F Iii A,.. antib,>,l; 96 Germany IR-65 years fil 41-8.1 15 1 [IsAt anhbod; iíy 4^ Csmlis ; months 63-85 13d Polio ' antibody i;y 4S Gambia : months prospective 60 43-73 12 Tetanus dJiliKid) 159 Gambia 5 months pruspccliee 10-70 12 Tetanus n-i3 i 59 4P Ga mhia 5 months pli i-peclivi- h 4 50-75 12 Diphtheria ar.lb'Klv i?y 4^ Gambia b months jr'i i-peclive 4ll 17-77 12 Hib artnuuY 147 43 (iambia 5 months p n i-peclivi- 5: 32-66 14 Pertussis Pertactiii IbN-y 159 48 Ga mhia 5 months jr'i '-pecLw 53 35-67 12 PHA IrN-v 159 4-: (iamhia 5 months p n i-peclivi- hi 50-76 12 Tniiri rr-u I5fl 4^ Gambia 5 months prospective 57 40-71 12 BCG PIT) IbN-v 159 48 ( iambia 5 months pii i-peclivi- 41 10-71 12 kM'PP IFN--V IÍ9 4S Gambia 5 months prospective 39 3-71 12 PPD IL-13 159 4S Gambia 5 months prospective 5-75 12 [[.-13 159 48 Gambia 5 months ěii 29-67 12 HLA a spalničky