Základy klinické onkológie 04- Úvod do problematiky cílené léčby v onkológii Karel Zitterbart Klinika dětské onkológie LF MU a FN Brno Konvenční cytostatika (chemoterapeutika) DNA prekurzory l—i antifolika metotrexát, pralatrexát, raltitrexed, pemetrexed, nolatrexed ribonukleotidy antipuriny merkaptopurin, thioguanin, 2'deoxycoformycin, kladribin, cytarabin, gemcitabin, fludarabin, klofarabin, nelarabin, řorodesin amipyrimidiny 5-fluořOuracil, tegafur, kapecitabin, floxuridin deox y r ibonu kleot idy inhibitory deoxyribonukleotid reduktázy hyd roxy urea Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkológii 2010 s\s\s\ vazba na DNA Inhibice opravy jiné mechanismy Inhibice mikrotubulů alkylačni látky dusíkatý yperit, cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, busulfan, deriváty nitrôzomočoviny, deriváty platiny, azlridiny, mitomycin C interkalační látky antracykliny, mitoxantron, aktinomyciny, amonafid, amsakrin radiomimetika bleomycin inhibitory topolzomeráz TOPO1 (irinotekan, topotekan, rubitekan, gimatekan) TOPO II (tenipozld,etopozld, voreloxin) cytostatika působící jinými nebo kombinovanými mechanismy dakarbazin, temozolomid, atrasentan, zibotentan, bexaroten inhibitory polymerace vinka alkaloidy inhibitory depolymerace taxany. epotilony Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkológii 2010 Teoretická východiska cílené léčby (targeted therapy) přímé ovlivnění nádorových buněk ovlivnění procesy' mimo nádorov? buňky uchovávání genetické informace (DNA) transkripce (DNA, RNA) translace (RNA) posttranslační modifikace (proteiny) signální kaskády (proteiny) - náhrada defektniho nádorového supresoru - blokáda transkripce specifické sekvence onkogenu antisense oligonukleotidem - inhibice translace specifické sekvence onkogenu antisense oligonukleotidem hi měrný q-et^ihnli.^nni ^ ínrntoinyl Xdiferent diferenciace a apoptóza (proteiny blokáda receptoru pro růstový fe inhibice intracelulárniho přenosu signá^ pro prolrferaci (kinázy) inhibice jaderných transkripčníchtat exprese povrchových znaků (proteiny) extracelulární přenos signálu inhibkjtí tl 1/yiMU 11 eIdLulsujících nebo odstraňujících cytotoxické látky - navození diferenciace nebo apoptózy buňky cílená doprava cytotoxických látek do buňky (imunotoxiny}; imunodiagnostika blokáda novotvorby cév v nádoru inhibier růstového faktoru pro endotel ■ navození protinádorové imunitní odpovědi vakcinací nádorovým antigenem použití monoklonální protilátky proti nádorovému antigénu ■ neutralizace růstových faktorů (cytokinů, chernokinů) pro nádorovou buňku monoklonální protilátkou monoklonální protilátky (MoAb) „small drugs" dle Adam, Z. et oL, Remedia 2005 • Tradiční chemoteapie - Neselektivní působení - Systémová toxicita - Obvykle používaní maximálni tolerované dávky (MTD) Ale: v reálném životě neexistuje ani ideální cílené terapeutikum .... • Cílená terapie - Selektivní působení - Méně systémových NÚ - Dávka odpovídá biologicky aktivní koncentraci léčiva - Může dodat další klinické výhody (QoL) Emil Adolf von Behring (1854-1917) jeden ze zakladatelů imunologie a sérologie, objevitel séra proti záškrtu (1890) 1901: první nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu Paul Ehrlich (1854-1915) Seitenkettentheorie (1897) • „toxiny a antitoxiny" jako chemické substance • koncept "magie bullet,, • autoimunita jako "horror autotoxicus" • Nobelova cena v roce 1908 Gerald Edelman and Rodney Porter objev chemické struktury protilá (Nobelova cena , 1972) Jerne, Koehler, and Milstein hybridomová technologie (1975) (Nobelova cena , 1984) (1961-1969) Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, výrobce Janssen-Cilag) Myší monoklonální protilátka anti-CD3 --> deplece T-Ivmfocvtů 1986 - schválení U.S. Food and Drug Administration (FDA) k léčbě nemocných s akutní reiekcí transplantátů ledvin, srdce nebo iater Historie MoAbs Approval of first iminunoloxin ti im d m Mi '(.('iiilii/iiin.ih OZOgamicin) Approval of radioimmuno-conjugale_ Completion of large clinical trials •f Trasruzumab as adjuvant Figure 1. The revolution of molecular targeted cancer therapy. Abbreviation: mAb, monoclonal antibody. Adapted from Ben-Kasus T, Schechter B. Sela M et al. Cancer therapeutic antibodies come of age: Targeting minimal residual disease. Mol Oncol 2007;1:42-54, copyright 2007, with permission from Elsevier, Tlie Oncohgist 2011:16{supp1 1 ):23-29 Signaling complexity: The engineering perspective. Yarden Y The Oncologist 2011 ;16:23-29 ©2011 byAlphaMed Press ^Oncologist VÝZNAM PŘIDÁNÍ RITUX1MABU K RŮZNÝM CHEMOTERAPEUTICKÝM REŽIMŮM PRO CELKOVÉ PŘEŽITÍ PACIENTŮ studie léčebný režim (počet pacientu) celkové přežiti Marcus, etal. [12] R-CVP (n »162) 83 % 0.0290 CVP(n= 159) 77% Hiddemann, et al., 2006 R-CHOP (n = 223) 95% 0.016 CHOP (n = 205) 90% Herold, et al., 2006 R-MCP(n = l05) 87% 0.0096 MCP(n=96) 74 "o Foussard, et al.. 2006 R-CHVP-INF(n = 175) 91 % 0.029 CHVP-INF (n = 183) 84% CVP - cyklofosfamid + vinkristin + Prednison; CHOP - cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin + Prednison; MCP - mitoxantron + chlorambucil + Prednison; CHVP-INF - cyklofosfamid + doxorubicin + etoposid + Prednison + interferon alfa; R - rituximab CHOP • R-CHOP p = 0.0004 doba sledování (roky) rituximab (Mabthera,fy Roche) -anti-CD20 chimérická IgGl MoAb -1997:1. schválená MoAb k terapii maligních onemocnění (B-NHL) -CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a na více než 90 % buněk B-NHL - po vazbě nedocházík internalizaci komplexu^ H-CVP 36 doba (měsíce) pacienti v riziku: CVP j 159 j 155 R-CVP !l62 !162 J151 Í141 Í136 !160 I1SS Í1S0 J132 J125 |120 !l44 !l42 Í132 J111 Í67 !124 !81 130 i 40 i i Orat 3 Srovnáni celkového přežiti nepředléčených pacientu s dlfuznlm velkobuněčným 6 lym-fomem léčených režimem CHOP vs. R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorublcln, vlnkrls-tln, Prednison) ve studil GELA LNH 98. 5; podle [15] - Feugler, et al., 2005. Qrat 1 Srovnáni celkového přežiti (OS) nepředléčených pacientů s follkulárnlm fymtomem léčených režimem CVP vs. R-CVP (rituximab, cyklofosfamld, vlnkrlstln, prednlson); podle[12]-Marcus, etal., 2006. Beiada D. Monoklonal™ protilátky v léčbě lymfomú. fíemedia 2006; 18:416-423. A Udrzovaci lecba rituximabem (tzv. maintenance) Response evaluatlcn T PR or en f Randomization SOorPD Off study B I 1.0 C.S u.6 0.4 0.2 Observation ■ Rltuxlmab maintenance rjl = bob} ■ Observation (h = 513} stratified hr = .50 95% ci: .39-.m P< .0001 M A. rttuxlmab q S weeks* 2 jT] j2 Patients at Risk, n IB 24 Months 3b eoe 472 443 =3^ 230 103 is f WCCA/2010;8[Suppl 6]:51-S14) Tvorba neutralizačních protilátek při aplikaci (human anti-mouse antibody, HAMA,); není optimálnívazba imunokompetent -nich buněk na myšíFc fragment (ADCC) příklad: anti-CD20 ibritumomab tiuxetan (konjugáts 90-Ytrium, beta zářič) (Zevalin) tositumomab (Bexxar) (konjugáts 131-1, beta i gama zanc) Myší, chimérické, humanizované a čistě lidské MoAb V|_| Heavy Humanized Chimeric Human I Mouse sequences O Gtycosylation ] Human sequences Complementarity determining regions anti-EGFR panitumumab (Vectibix) anti-CD20 ofatumumab (Arzerra) Nature Reviews | Cancer Pozn. Phase 2 studie ve FN Brno, u pacientu s chronickou lymfocytdrnf leukemif(CLL) Monospecif ické protilátky: Fab (fragment antigen binding) Bispecifické protilátky scFv (single-chain variable fragment) tri f u n et i o n 31 antibody monospecific antibodies: chemically linked F(ab% BiTE (bi-specific T-cell engager) bispecific antibodies: Příklad bispecifické trifunkční protilátky: např. catumaxomab (Removab ®) EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule (CD326) Tumor eel Macrophage, NK cell or dendritic cell Used for treatment of malignant ascites in patients with EpCAM-positive ca standard therapy is not available ( \ Naked MAb «>a B ©tiny la ted doactrve loand CDC Radionuclide \ R a - CEA,CIDE 9«mtuzumab ozogamicin *) Mylotarg CD33 inotuzumab ozogamicin *| - CD22 tacatuzumab tetraxetan *") C°Yt) - AFP Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010 Generic naming formula: Name = prefix + substem(s) + stem variable -mab monoclonal antibody -ib small molecule with inhibitory properties Monoclonal antibodies Target -ci(r)- circulatory system -li(m)- immune system -t(u)- tumor Source ■ximab chimeric human-mouse -zumab humanized mouse -mumab fully human Small molecules -tinib tyrosine kinase inhibitor -zomib proteasome inhibitor -ciclib cyclin-dependent kinase inhibitor -parib poly ADP-ribose polymerase inhibitor http://www.mycancergenome.org/ International Nonproprietary Names: Nomenclature for monoclonal antibodies WHO Drug Information Vol 23, No. 3, 2009 predpona variabilní cílová struktuře: -ba(c)- bakterie -cl{r]- kardiovaskulární systém -CQ(IJ- nádor tlustého střeva -fu{ng)- houba nádor varlete nádor vaječníku -ki(n)- interleukin -le{s)- ložisko infekce -li(m)- imunitní systém -ma(r)- nádor prsu -me(l]- melanom -mu[l]- muskuloskeletální systém -neu(r)- nervový systém kost -príoj- nádor prostaty -tox(a)- taxi n -tu(m)- libovolný nádor -vi[r)- viry původ (typ] protilátky přípona -a--axo--e- -o--u--xi--xIzjli--zu- krysa -mab hybnd krysa/myš (bispécifická protilátka) křeček primáti myš humánní chimérický chimérický^ umanizovaný humanizovaný Modifikováno z: Sobotková, M., Bartůňková J., Remedia, 2008 Protilátky proti membránovým antigenům leukocytu (d Rituximab (Mabthera, Rituxan): • Chimérická myší-lidská anti-CD20 MoAb • 1997- 1. schválení MoAb k terapii maligních onemocnění • Mechanismus účinku komplexní povahy • CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a u zralých B-hematoonkologických malignit (folikulární lymfom, B-CLL, Burkittúv lymfom, difúzni velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), v rámci klinických zkoušek v mnoha dalších indikacích, a to jak hematoonkologickvch (např. lymfomy plášťové zóny (mantel cell lymfoma)tak neonkologických indikacích např. refrakterní = na léčbu špatně reagující = ITP či AIHA (autoimunitnítrombocytopenie či autoimunitní hemolytická anémie) Rituximabv léčbě maligního lymfomů Rituximabje indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií(CVP, CHOP), dále pro léčbu CD20 pozitivního difúzníhoB-velkobuněčného lymfomu v kombinaci s chemoterapiíCHOP (celkem 8 dávek) nebo v kombinaci s chemoterapií(ICE, ESHAP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu. Dále pak pro udržovací léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii i v relapsu onemocnění pro nemocné, u kterých indukčníterapií bylo dosaženo minimálně parciální remise nebo lepší klinické odpovědi. Po indukční léčbě 1. linie je rituximab podáván 1* za 2 měsíce po dobu 2 let (tedy 12 dávek), po indukčníterapií relapsu folikulárního lymfomu pak 1* za 3 měsíce po dobu 2 let (tedy 8 dávek). Další indikacíje monoterapiefolikulárního lymfomu v relapsu onemocnění. Podání rituximabu v registrovaných indikacích je možné ve zdravotnických zařízeních se zvláštnísmlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče a Komplexní onkologická centra. Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodlouženídobv do progrese či celkového prežitiu dalších CD20 pozitivních lymfoproliferativních chorob: lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom, MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy a chronická B-lymfatická leukémie. Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivníhematologické péče(CIHP). Nežádoucí účinky rituximabu: Relativně časté, zřídka však závažné Během a bezprostředně po aplikaci léků- horečka, třes, hypotenze, bronchospazmus, angioedém ... Riziko reaktivace chronické hepatitídy B, proto před nasazením léku vždy vyšetřenísérologické vyšetření na HBV Vzácně těžká alergické reakce, srdeční zástava, syndrom akutní lýzy nádoru Imunosuprese: Deplece B-lymfocvtů v délce měsíců ( fyziologických i autoreaktivních), repopulacecca v 9-12 měsíci po iniciálnídepleci A Udrzovaci lecba rituximabem (tzv. maintenance) Response evaluatlcn T PR or en f Randomization SOorPD Off study B I 1.0 C.S u.6 0.4 0.2 Observation ■ Rltuxlmab maintenance rjl = bob} ■ Observation (h = 513} stratified hr = .50 95% ci: .39-.m P< .0001 M A. rttuxlmab q S weeks* 2 ;Ti '2 Patients at Risk, n IB 24 Months 3b eoe 472 443 =3^ 230 103 is f WCCA/2010;8[Suppl 6]:51-S14) Protilátky proti membránovým antigenům leukocytu (2) Ofatumumab (Arzerra): • čistě lidská anti-CD20 MoAb • odlišnýepitop než rituximab • stálejší vazba na receptor, ADCC stejné intenzity jako rituximab, ale intenzivnější indukce CDC • téměř neindukuju tvorba autoprotilátek HAHA • statut orphan drug k léčbě chronické lymfatické leukémie (CLL) • klinické studie u nehodgkinských lymfomů (NHL) Veltuzumab: humanizovaná anti-CD20 MoAb IgGl stejný epitop jako rituximab subkutánnípodání Protilátky proti membránovým antigenům leukocytu (3) Alembuzumab (MabCampath): • humanizovaná anti-CD52 MoAb • povrchový glykoprotein přítomný u maligních i normálních T- a B-lymfocytů, ale též monocytů/makrofágů • deplece CD4+ i CD8+ T-lymfocytů • vysoké riziko oportunních infekcí (CMV, herpesvirosy, Pneumocystis jiroveci) • léčba chronické lymfatické leukémie (CLL) • četné NÚ včetně pancytopenie, těžké postinfuzní reakce, syndrom nádorového rozpadu Protilátky proti kinázám(l) Obr. 38 Signálni dráhy aktivované receptorcm'mi tvrozinkináza/ni (RTKt Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné stratégie v onkológii 2010 Tab. 7 Přehled vybraných receptářových tyrozitikináz RTK ligand malignity s prokázanou deregulaci RTK (overexprese, mutace) EGFR/ ERBB1/ HER1 epidermal growth factor receptor /avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog/human epidermal growth factor receptor EGF epidermal growth factor karcinom tlustého střeva, plic ERBB2/ HER2/ NEU neuroblas toma/glioblas toma derived oncogene homolog neváže ligand vytváří heterodimery s EGFR/ERBB I/HER 1 karcinom prsu, ovaria MET hepatocyte growth factor receptor HGF hepatocyte growth factor karcinom žaludku, ledvin IGF IR insulin-like growth factor receptor IGF insuline-like growth factor karcinom prostaty, plic, ledvin, mnohočetný myelom PDGFR platelet-derived growth factor receptor PDGR platelet-derived growth factor AML, karcinom prsu, sarkomy FGFR fibroblast growth factor receptor FGF fibroblast growth factor karcinom plic, prsu, ovaria, endometria, žaludku, prostaty, močového méchýře FLT3 FMS-like tyrosine kinase FLT3 ligand AML KIT/SCFR CD117 stem cell factor receptor SCF/KIT1V MGF stem cell factor/mast cell growth factor AML, mastocytóza, GIST FLT1/ VEGFR1 FMS-like tyrosine kinase/vascular endothelial growth factor receptor VEGF vascular endothelial growth factor nádorové cévy KDR/ VEGFR2/ FLK1 kinase insert domain receptor/fetal liver kinase VEGF vascular endothelial growth factor nádorové cévy CSF IR/ c-FMS CD115 colony stimulating factor 1 receptor /feline McDonough sarcoma viral (v-FMS) oncogene homolog CSF1/ M-CSF colony stimulating factor 1/ macrophage-colony stimulating factor karcinom prsu, ovaria, endometria, plic, prostaty, pankreatu, ledvin Protilátky proti receptorovým kinázám (2) EGFR/ERBB/HER ErbB1 (EGFR) zodpovědný za regulaci normálního buněčného růstu • Porucha ErbB1 vede k neregulovatelné proliferaci a potenciální malignizaci procesu ErbB2 pomalu aktivovatelný, dlouhodobý vliv na proliferaci ErbB3 a ErbB4 heterodimerizují s jinými ErbB receptory ErbB1-1 ErbB2-2 ErbB2-3 ErbB1-2 ErbB2-4 ErbB1 nebo ErbB2 ErbB1 Zvýšená exprese Mutace na Autokrinní Cetuximab (Erbitux): chimérická IgGl MoAb proti extracelulárnídoméně receptoru EGFR/ERBB1/HER1. 5 x vyšší afinita oproti přirozeným ligandům (EGF, TGFa) Přítomnost aktivačních mutací genu KRAS byla klinickými studiemi prokázána jako významná determinanta rezistence nádoru vůči působení anti-EGFR MoAb. Pouze u pacientů s tumory, jejichž buňky obsahují wt KRAS lze počítat s terapeutickým úspěchem. Indikace: karcinomy hlavy a krku, metastatický Progress ion-free survival by treatment within KRAS groups Treatment oroup Events _N_ % Median (weeks! -Panit. + BSC 76 84 90 7.4 BSC alone 95 100 95 7.3 HR =0.99 (95% CI: 0.73 to 1.36) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Time (weeks) No. of patients at risk Panit + BSC 84 78 76 7 2 26 10 8 6 5 BSC alone 100 91 77 61 37 22 19 10 9 8 6 5 5 4 4 2 2 2 2 2 2 4 4 4 3 3 3 Treatment croup Events — Panit. + BSC 115 BSC alone 114 N %_ Median (weeks) 124 93 12.3 119 96 7.3 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Time (weeks) No. of patients at risk Panit + BSC 124 119 112 106 80 69 63 58 50 45 44 44 33 25 21 20 17 13 13 13 10 7 7 6 BSCalone 119 109 91 81 38 20 15 15 14 11 10 9 9 6 6 5 4 3 3 2 2 2 1 Mutant-7.4 vs 7.3 weeks Wild type -12.3 vs. 7.3 weeks P=<0.0001 Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008 Copyright © American Society of Clinical Oncology jUUUNAL Oť Ľ LI N] C AL ONCOLOGY Obr. 51 ZjitlttiHlušené ti/ďow mmstluki'nitfi Ka\ktiti ywn/ťmW; i'tXiľ. EOF a tiin-gnar Cervent pnu /n&omŕny /.iv»tvy luzných inhibitorů. bevacizumab (Avastin) neutralizační humanizovaná MoAb proti ligandu VEGF blokáda nádorové neuvaskularizace -- antiangiogenní léčba indikace: metastatický karcinom tlustého střeva, prsu, nemalobuněčnýka rcinom plic ji ný než dlaždicového typu, karcinom ledviny klinické studie : multiformní glioblastom, karcinom pankreatu etc. transtuzumab (Herceptin) humanizovaná MoAb proti ERBB2/HER2/NEU zvýšená exprese u 10-30 % karcinomu prsu, dále u karcinomu ovaria, prostaty, endometria transtuzumab bránídimerizaci s ostatními členy ERBB Obr. 51 ZjitlttiHlušené ti/ďow mmstluki'nitfi Ka\ktiti ywn/ťmW; i'tXiľ. EOF a tiin-gnar črrvrnr pnu /ni/o»n<-ny zátahy luzných inhibitorů. lab. 8 Přehled inhibitorů RTK a PTK inhibitory s převážným účinkem na EGFR/ERBB/HER gefitinib Iressa EGFR/ERBB1/HER1 erlotinib Tarceva EGFR/ERBB1/HER1 lapatinib Tyverb EGFR/ERBB1/HER1, ERBB2/HER2/NEU, ERK1, ERK2, AKT BIBW-2992 To vo k EGFR/ERBB1/HER1, ERBB2/HER2/NEU canertinib - pan-ERBB neratinib - ERBB2/HER2/NEU vandetanib Zactima EGFR/ERBB1/HER1, VEGFR Inhibitory s převážným účinkem na VEGFR jsou uvedeny v kapitole 11.1.2. multikinázové inhibitory imatinib Glivec BCR-ABL, KIT dasatinib Sprycel BCR-ABL, KIT, PDGFR nilotinib Tasigna BCR-ABL, KIT, PDGFR bosutinib - BCR-ABL, SRC sunitinib Sutent VEGFR 1-3, PDGFRA/B, KIT, RET, CSF1R sorafenib Nexavar VEGFR1-3, PDGFRB, RAF (CRAF, BRAF, včetné mutovaných BRAF), KIT, RET, FLT3 I lestaurtinib — FLT3, JAK2, NTRK1/TRKA, NTRK3/TRKC zz.'z - FLT3, PDGFR, KJT Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkológii 2010 Agent Target(s) FDA-approved indication Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+) Afatinib (Gilotrif) EGFR (HER1/ERBB1), HER2 (ERBB2/neu) •Non-small cell lung cancer (with EGFR exon 19 deletions or exon 21 substitution (L858R) mutations) Aldesleukin (Proleukin) •Renal cell carcinoma •Melanoma Alemtuzumab (Campath) CD52 •B-cell chronic lymphocytic leukemia Axitinib (Inlyta) KIX PDGFRß, VEGFR1/2/3 •Renal cell carcinoma 1 Belimumab (Benlysta) BAFF •Lupus erythematosus Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand •Colorectal cancer •Glioblastoma •Non-small cell lung cancer •Renal cell carcinoma Bortezomib (Velcade) Proteasome •Multiple myeloma Mantle cell lymphoma Bosutinib (Bosulif) ABL •Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome positive) Brentuximab vedotin (Adcetris) CD30 •Hodgkin lymphoma •Anaplastic large cell lymphoma Cabozantinib (Cometriq) FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 •Medullary thyroid cancer Canakinumab (Maris) IL-1B •Juvenile idiopathic arthritis •Cryopyrin-associated periodic syndromes Carfilzomib (Kyprolis) Proteasome •Multiple myeloma Cetuximab (Erbitux) EGFR (HER1/ERBB1) •Colorectal cancer (KRAS wild type) •Squamous cell cancer of the head and neck Crizotinib (Xalkori) ALK, MET •Non-small cell lung cancer (with ALK fusion) Dabrafenib (Tafinlar) BRAF •Melanoma (with BRAF V600 mutation) Dasatinib (Sprycel) ABL •Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome positive) •Acute lymphoblastic leukemia (Philadelphia chromosome positive) Denosumab (Xgeva) RANKL •Giant cell tumor of the bone Erlotinib (Tarceva) EGFR (HER1/ERBB1) •Non-small cell lung cancer •Pancreatic cancer Everolimus (Afinitor) mTOR •Pancreatic neuroendocrinetumor •Renal cell carcinoma •Nonresectable subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis •Breast cancer (HR+, HER2-) Gefitinib (Iressa) EGFR (HER1/ERBB1) •Non-small cell lung cancer with known prior benefit from gefitinib (limited approval) Ibritumomabtiuxetan (Zevalin) CD20 •Non-Hodgkin's lymphoma Ibrutinib (Imbruvica) BTK •Mantle cell lymphoma •Chronic lymphocytic leukemia Imatinib (Gleevec) KIT, PDGFR, ABL •Gl stromal tumor (KIT+) •Dermatofibrosarcoma protuberans •Multiple hematologic malignancies including Philadelphia chromosome-positive ALL and CML Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4 •Melanoma Lapatinib (Tykerb) HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1) •Breastcancer (HER2+) Nilotinib (Tasigna) ABL •Chronic myelogenous leukemia (Philadelphia chromosome Obinutuzumab (Gazyva) CD20 •Chronic lymphocytic leukemia Ofatumumab (Arzerra, HuMax-CD20) CD20 •Chronic lymphocytic leukemia Panitumumab (Vectibix) EGFR(HER1/ERBB1) •Colorectal cancer (KRAS wild type) Pazopanib (Votrient) VEGFR, PDGFR, KIT •Renal cell carcinoma Pertuzumab (Perjeta) HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+) Ponatinib (Iclusig) ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2 •Chronic myelogenous leukemia •Acute lymphoblastic leukemia (Philadelphia chromosome positive) Regorafenib (Stivarga) KIX PDGFR(3, RAF, REX VEGFR1/2/3 •Colorectal cancer •Gastrointestinal stromal tumors Rituximab (Rituxan, Mabthera) CD20 •Non-Hodgkin's lymphoma •Chronic lymphocytic leukemia •Rheumatoid arthritis •Granulomatosis with polyangiitis Romidepsin (Istodax) HDAC •Cutaneous T-cell lymphoma •Peripheral T-cell lymphoma Ruxolitinib (Jakafi) JAK1/2 •Myelofibrosis Sipuleucel-T(Provenge) •Prostate cancer Sorafenib (Nexavar) VEGFR, PDGFR, KIT, RAF •Hepatocellular carcinoma •Renal cell carcinoma •Thyroid carcinoma Temsirolimus (Torisel) mTOR •Renal cell carcinoma Tocilizumab (Actemra) IL-6R •Rheumatoid arthritis •Juvenile idiopathic arthritis Tofacitinib (Xeljanz) JAK3 •Rheumatoid arthritis Tositumomab (Bexxar) CD20 •Non-Hodgkin's lymphoma Trametinib (Mekinist) MEK •Melanoma (with BRAF V600 mutation) Trastuzumab (Herceptin) HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+) •Gastric cancer (HER2+) Vandetanib (Caprelsa) EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2 •Medullarythyroid cancer Vemurafenib (Zelboraf) BRAF •Melanoma (with BRAF V600 mutation) Vismodegib (Erivedge) PTCH, Smoothened •Basalcell carcinoma Vorinostat (Zolinza) HDAC •CutaneousT-cell lymphoma Ziv-aflibercept (Zaltrap) PIGF, VEGFA/B •Colorectal cancer http://www.mycancergenome.org/ some interesting new drugs i Midostaurin:multi TK inhibitor PKCa, VEGFR2, C-kit, PDGFR, FLT3 Blinatumomab: novel bispecific construct - reacts simultaneously to normal CD3+ T cells and CD19+ ALL cells, followed by T cell-mediated cytotoxicity (BiTE mechanism) Ponatininb:inhibition of all known variants of the BCR-ABL fusion protein and otherTK including FLT3, FGFR, SRC, VEGFR, c-KIT and PDGFR Axitinib:multiple tyrosine kinase inhibitor, more potent inhibitor of VEGF receptors than Avastin, targeting pan-VEGF (Rl, R2, R3), PDGFR+cKIT Cabazitaxel: novel taxane, two key advantages - ability to cross the blood-brain-barrier and to overcome drug resistance Crizotinib: tyrosine kinase inhibitor targeting the product of ALK and the product of MET (neuroblastoma, ALCL) Azacitidine: two mechanisms; inhibition of DNA methyltransferase at low doses - hypomethylation of DNA, and direct cytotoxicity in abnormal hematopoietic cells at high doses Vandetanib inhibitor of the tyrosine kinase activity of VEGFR-2, an endothelial cell receptor for VEGF, EGFR and the RET tyrosine kinase. TH-302 nitroimidazole-linked prodrug. Under hypoxic conditions releases bromo-isophosphoramide mustard (Br-IPM), a DNA crosslinking agent Obitunumab - anti CD 20, higher affinity than rituximab Cobimetinib: MEK 1/2 inhibition, Ras/Raf/MEK pathway Many more... > 800 anti-cancer drugs waiting... Prof. Štěrba, personal communication http://www.registry.cz/index.ph p?pg=proiektv&tvpe=4 Registry ČOS monitorující cílenou léčbu zhoubných nádorů: Česká onkologická společnost (ČOS) vede klinické registry pacientů léčených cílenou biologickou léčbou v Komplexních onkologických centrech (KOC). Díky registrům je možno hodnotit přínos a bezpečnost léčby. Zadávání údajů do registrů není povinné, ale přesto v nich jsou zaznamenány informace o více než 90 % pacientů. Registry poskytují dostatek ověřených důkazů o tom, že nákladnou léčbou se v onkológii neplýtvá a je podávána podle hesla „správná léčba správnému pacientovi". ---- Ma pište nám OTHER LANGUAGES > English MU Institut biostatis-tiky IMI ^ >r univerzita Masarykova 21 Ereast Klinický registr pacientek s karcinomem prsuf které jsou léčeny trastuzumabem (Herceptin@]r lapatinibem (Tyverbí^) a/nebo bevacizumabem (Avastin®]. :: Další inFormace Corect Klinický registr pacientu s kolorektálním karcinomem (CRC]r kteríjsou lěceni cetuximabem fErbrtjxtĚ)], bevacizumabem [Avastin©) a/nebo panitumumabem [VectíbixíĚ)]. :: Další informace Erbitux Klinický registr pacientů s lokálně pokročilým karcinomem hlav/ a krku, kteríjsou lé-čení cetuximabem (Erbitux®). :: Další informace Femetrexed Klinický registr pacientů s maligním pleurálním mezoteliomem.. kteríjsou léčeni pemetrexedem (Alimtaí^]. :: Další informace reGISTer Registr pro sběr epidemiologických a klinických dat pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), v jehož rámci je mj. monitorována léčba imatinibem (Glivec@0 a sunitinibem (Sutent®). Nemalobuněčný plieni karcinom (IMSCLC)jako příklad solidního nádoru, u něhož bylo identifikováno více biologických „podskupin", odlišně „drugable" resp. s různou předpokládanou odpovědí k TKI Tab. 6 Molekulární aberace a implikace pro klinickou praxi Molekulární abnormality Frekvence výskytu u NSCLC (%) Klinické implikace EGFR mutace 10-30 senzitivita k EGFR TKI EGFR zvýšený počet kopií 30-60 nejednoznačná data o senzitivité k EGFR TKI a mAb METamolifikace 5-20 rezistence k EGFR TKI, horší prognóza MET mutace 3 možný vliv na EGFR rezistenci EML4-ALK fúze senzitivita k ALK inhibitorům KRAS mutace 10-30 spojena s kouřením, horší prognóza HER2 mutace 3-10 rezistence k EGFR TKs PIK3CA amplifikace 12 možný vliv na EGFR rezistenci PIK3CA mutace 2-13 možný vliv na EGFR rezistenci, možná predikce léčebné odpovědi na PI3K/AKT/mT0R inhibitory BRAr mutace 3 spojena s kouřením IGF-1R amplifikace 27 indikuje lepší prognózu nemocných s operabilním NSCLC Petruželka et al. Postgrad. Med. 2013 Tab. 7 Molekulární terčové struktury u NSCLC a cílené léky u adenokarcinomu Terč Frekvence genových aberací Lék nebo léková skupina SL nebo studie u adenokarcinomů (%) ECFR io-3o r erlotmib j SL oefitinin^^^ SL jiné TKI nebo jejich kombinace klinická studie KRAS 10-30 HSP90 inhibitory klinická studie klinická studie EML4-ALK 5-7 y crizořinib ^ SL H5P§ľľinhibitory klinická studie TKI druhé generace klinická studie ROSÍ 2 crizotinib klinická studie BRAF 3 BRAF inhibitory klinická studie MET 50 (pozn všechny NSCLC. IHC overexprese) onartuzumab klinická studie crizotinib klinická studie EGFR - receptor pro epldermálnf růstový faktor; EML4-ALK - echlnoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase; IHC - immunohistochemické; SL - standardní léčba; TKI - tyro?inkinázový Inhibitor Prediktivní testování: predikce odpovědi na cílenou léčbu New Tumor Biopsy Histological pathology I NSCLC Melanoma Glioma I EGFR TKI therapy 1 Genomic ALK alteration J ALK TKI therapy 1 Genomic pathology I MET amplifi ca:ion I MET TKI therapy i EGFR mutation l EGFR TKI therapy 1 XlMo clinical X Clinical A response A response Fig 3. Stratification of patients based on specific genomic "features, before treatment, could yield substantially increased clinical response rates to kinase-targeted therapies compared with traditional histopathology-based stratification. NSCLCr non-small-cell lung cancer; EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; ALK, anaplastic lymphoma kinase; MET, mesenchymal-epithelial transformation factor/hepatocyte growth factor receptor. J Clin Oncol 27:5650-5659. < Human cancers are heterogeneous DNA-sequencing of aggressive prostate cancers Total alterations per sample H 5 5 ■H 4 3333333333 H 2 2 2 2 2 2 1111 AR I ■ ■ ■ ■■■■■■ ■■12 TMPRSS2-ERG ■■■■■■■■■■ n TP53 I io v a. CTNNB1 "g RB ■ ■■■■■■ ■■ BRCA2 ■ 3 «u MYC 13 i± CDKN2A/B 12 n ATM I ■■ PIK3CA ■■■■■■■■ ■ l SPOP ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■ ■ i rvicri«3-mr~-^HOOoomooooomou) <-i<-ioacM*i-«s-mo m So iH»Hfn^iHLDoocnooiX)"Ni-'^-oOfnTHiHOTHtvTHr>.i-iiDTHcri oocnoorouJooiomo(NrHcatenin nuclear stabilization) IHC 27/109 (25%) 92% VS 65% (5 year OS) p=0.006m PNET3 3 -16.6 yrs (Ellison, Onlludeet al.2005) Favourable risk 10/69 (14%) 100% vs66% (5 year EFS) p=0.03u SJMB96 3.1 -202 yrs (Gajjar, Chintagum pala et al. 2006) Desmoplasia Histopathobgical 20/43 (47%) 85% vs 34% (7 year PFS) p<0.001 ra HÍT-SKK' 92 ^3 yrs (Rutkowski . Bode et al.2005) (In InfantsSSyrs) assessment 17/28 (61%) 53% vs 17% (5 year OS) NR CNS9204 yrs (McManarr y, Pearset "al. 2007) MYC gene FISH 5/64 (6%) All dead at 5 yrs** piO.001 ra PNET3 >3 yrs (Lament, McManam y et al. 2004) Adverse risk amplification qPCR 5/111 (4.5%) 40% vs 66% (7 year OS) NS HÍT 91 3 -16 yrs (Rutkowski , von Bueren et al.2007) Large-cell / anaplastic Histopathologic^ assessment 23/116 (20%) 57% vs-60% (5 year EFS) p=0.04u SJMB96 3.1 -202 yrs (Gajjar, Chintagum pala et al. 2006) Histology 52/315 (17%) -55% vs -75% (5 year OS) p=0.024m PNETS 27-16.4 yrs (McManam y, Pearset al. 2007) Clifford S..SIOP PNET5 Protocol Outcome Prediction in Pediatric Medulloblastoma Based on DNA Copy-Number Aberrations of Chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN Loci Stefan Pfister, Marc Retnke, Axel Benner, FrankMendrzyk, Grischa Toedt-, Jörg Felsberg, Andrea Wittmann, Frauke Devens, Nicolas U. Gerber, Stefan Joes, Andreas Kuloztk, Guido Reifenberger,Stefan Rutkowski, Otmar D. Wiestier, Bernhard Radiwimmer, Wolfram Sehenden, Peter Lichter, and Andrey Korshunov I VOLUME 27 ■ NUMBER 10 ■ APRIL 2009 — 6q loaa Ěb/17q bal. — 17q gain — 6q gain — MYC-'MYCW Journal of Clinical Oncology ORIGINAL REPORT 6q23 loss 1 % • 6q23/17q21 bal. 17q21 gain fr 11/260 (4%) 17/260 (7%) Patients (n = 260) n=260 Vanatjle No. % estimated b-Vear US (Dt) 95% CI [%) MYC/MYCN Amplified 28 11 3 to 33 Not amplified 232 eg V 77 J 70 to 83 46 72 96 120 144 Time {montľis) MYCC/MYCN amplifikován, když u 10 a více % nádorových buněk : (i) přítomno více jak 8 signálů próby (ii) nepočitatelné klastry Log-Rank Test, Adjusted P <.0O1 2010: POHLED NA MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACI MEDULOBLASTOMU onemocněníse 4 molekulárními podtypy Podtyp Kool Northcott Expresní profil Genetická charakteristika Podtyp Metastazování Věk Prognóza Syntéza recentních expresních studií {Kool et al. MB je onemocněníse 4 molekulárními podtypy. Specifické asociace (i) s klinickým údaji (věk pacienta při diagnóze, metastatické šíření, prognóza onemocnění) (ii) histopatologickými charakteristikami (podtyp,stupeň anaplazie, IHC„signatuře") Gibson Pet al, Nature 2010 Acta NeuTopathoL (2012) 123:465^172 DOI lÜ,1007/sü0401-011-Ü922-z CONSENSUS PAPER Molecular subgroups of medulloblastoina: the current consensus Michael D. Taylor * Paul A. Northeott * Audrey Korshunov * Mare Ren ike * Yoon-Jae Cho * Steven C. Clifford • Charles G. Eberhart • D. Williams Parsons • Stefan Rulkowski • A mar Gajjar • David \V. Ellison * Peter Liehter * Richard J. Gilbertson * Scott L. Pomeroy * Marcel Kool * Stefan M. Pfister doi 10.1007/500401 -012-0958-8 ORIGINAL PAPER Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of VVNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas Ma reel Kool * Andrey Kor.shuuov * Mare Rcmke * David T. \V. Jones - Maria Sehl an stein * Paul A. Northeott * Yoon-Jae Cho * Jan Köster * Antoinette Schonten-van Meet er en * Danni.s van V our den * Steven C. Clifford * Totsten PLetach 1 Andre O. von Kueren * Stefan Rutkowski * Martin Me Ca be ■ V. Peter Collins* Magnus L. lJäckluud * Christine Haberler * Prauck Puurdeaut * Olivier Delattre * Prancuis Do/ • David \\. Ellison ■ Richard J. Gilbertson ■ Scott J.. Pomertiy ■ Michael J). Taylor ■ Peter Liehter * Stefan M. Prister 2012: POHLED NA MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACI ME DULO BLAS TO MU onemocněníse 4 molekulárními podtypy Cerebellar Embryonal Tumors ATRT Medulloblastoma ETANTR Group 3 Group 4 1 1 1 _J___ Wnta Wntß shhP Shhy Group 3 a Group 3 ß Group 4 a Group 4 ß Taylor MD et al, Acta Neuropath o I 2012 2012: POHLED NA MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACI MEDULOBLASTOMU onemocněníse 4 molekulárními podtypy CONSENSUS Cho(2010) NortrKott (2010) Kool (2008) Thompson (20O6) DEMOGRAPHICS Age Group: $ ^ Gender: C) Cf CLINICAL FEATURES Histology Metastasis Prognosis GENETICS Á Molecular Subgroups of Medulloblastoma WNT SHH Group 4 C6 C3 C1/C5 C2/C4 WNT SHH Group C Group D A B E C/D B CD E, A A.C GENE EXPRESSION Sit cf cT: 9 9 classic rarely LCA rarely M + very good ^-\r fc^fttt crcT:9 9 CTIVrVBJ mutation WNT signaling MYC+ desmop lastic/nod ula r, classic, LCA uncommonly M+ infants good, others intermediate 3q- 9q-lOq- PTCH1/SMQ/SUFU mutation GL/2 amplification MrCN amplification SHH signaling MYCN + ďcT:9 classic LCA very frequently m* poor 7* IF 8- 17q+ I 1 lOq-18q+#* 16q- il7q MYC amplification Photoreceptor/GABAerglc MVC+++ CfCf :9 classic LCA frequently M+ intermediate 7+ 11p- x- 8- 17q+ IÜQ4 II 7q CDX6 amplification MYCN amplification Neuron n l/Glut a marerqic minimal MVT/AÍ VW Taylor MD et al, Acta Neuropath o I 2012 Subtype distributions (1a -1d) All patents Infants All patients Infants Children Adults 1001 i 100 1-1 MO I I -ju I i :tO :E :E WW SHH GRP3 GRP4 WNT SUM GRP3 GRP4 Male : female frequencies (1e -1h) lOOH I WNT SHH grp3grp4 WNT SHN GRPJG*P4 mm in in WNT SHH GRP3 GRP4 Histology distnbutjons (1 i -11) WNT SHH G*Pi<*P4 100% SO* M LOOM SOS o% WNT SHM GRP3GRP4 WNT SHH G«PiG«P4 11:1111 WNT S**l ..Hi-niKi'4 WNT Srn ORP3GRP4 Frequency of metastasis (1m -1p) OK WNT SHH ORPJOHP4 WNT S*H 6W>3G«P4 ION •.,r. 100% so* 100% MM IflON 0% —0% «—™—0% l^«_b»_jbb_a«u ok WNT SHH GRP3GRP4 WNT SHH GW3 GRP4 WNT SHM GRP3GRP4 WNT SHH 0*IPJ&RP4 Age distributions (1q —1t> ions -vi'.. WNT WON mi* GROUP 3 MOM SM GROUP 4 * * * *** *** *.r, '© o *'* *# * * * * Kool M et al, Acta Neuropathol 2012 Next-Generation Sequencing Studies: 2012 43« ^5 i:n% n-l»9 ■ wnt H Ooop 3 □ ma ■ shh ■ Group< DKFZ 479 Broad St Jude Institute u2s am M.l% «0% 70* [ ; wnt '/ shh / Gioup 3 Croup 4 d WMT CTNN8J «1% ............................. doxjx sou..............■ • smarca4 7s% m mm linn* mll2 31».....tiiiiiiiianiliiiiii fP53 tflt i >«i l*«h 111111111111 i«i 11111 ■ 11 SHH ptchi »tu rm ddx3x K OŘ IDflI rcH MYCN CU2 rn hi 74% i 17% ...........Illl MMN 11% immi 11% M • MM 1% II iii.....tll|i|l*llil|||illi||*ll4*ll> t%*llllllllllllll|llllil||ihi'||miiii«m S% umu......liMiniiti n'll • 1% iiiiiiniiiiiiiiiHtMiiiiiiiiiiiiiiiniiiiiii i% lllliiiiiiiiniiiiiiiillHIIHIIiiiiiiiiiillil 4% iilllllllMiiliillllillllillllilHlllllltlliil i% mini.....i Ii im li i IIHMl Hi ill lili i iltlllt Croup 3 swarca4 11% mi mll2 5% • sptb 6% croNťPi s% LKPtB S% • rvvH s% 4M im II — I II Mt II • • II • • • Croup 4 komm 17% M« Mil j i% m. AIUH !>% M IMMMI (WA2I2 3% I IIIIIHII4M o SNVi or hkWs ■ I ex ill amplification or gain ■ Focal homo/ygout oi herm/ygous deletion ■ Not sequenced mvc 17% iiiiMiiiiiiiiiiiiiiiiiiiilliiiiiiiiiiin PWI 12« ilillllililiiliiiii iiinlliiiiiiililllll otxz 8% lllllllllllllllllliillllllllllllllll srvCArp io% iiiiiiMiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiii i i iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiin mycn 6% 11111111111 < 1111) i • i ii i li • l.....Illtlllllllllllim......mini COK6 S% I iii < ■ ■ i......Iiillilllillllililli.....i............Illllllllllll NorthcottPA etal, Nat Rev Cancer2012 2013: POHLED NA MOLEKULÁRNI KLASIFIKACI M E DU LOBLASTOM U Clinical feature* Gender ratio I M/F) Age distribution WNThlO%) -VI O Jí SHH<-30%) Group 3 (-25%) Group 4 (-35%) ~ ' M' '. . f J "... j Infant CMdtiood Adutt irfant ChMhood AduH Histology Classic: very rare LCA Classic > desrnoptastic/ nodular > LCA > MBEN Classic: rarely LCA Min t a ii at diagnosis -5-10* -15-20% -40-45% -35-40% Overall survival (5 years) -95% -75% -50% -75% Proposed cell of origin Genomic features Cytogenetics Lower rhombic lip progenitor cells ■ Gam ■ Loss CGNrWtheEGlttnd cochlear nucleus: neural stcmcdboftheSYZ Prominiri 1'. lineage neurol stem cells: CGNPs of the EGL Unknown 1* •7P53(12.5%) Expression signature WNT signalling 10q- • PTOfl(ľô%) •TP53(13.6%) •MLL2(12.9%) • DDX3X<11.7%) • MYCN (8.2%) • 6C0R(6%) • LD6l(6.9%) • TCF4(5.5%) •Gjjis;%., SHHugnaUing r mi* •MYC (16.7%) •PVTl(11.9%) • SMARCA4 (10.5%) • 0TX2(7.7%) • CTDNEP1(4.6%) • IRP2B (4.6%) • MLL2(4%) • MYC signature • Retinal signatúre • KDM6AH3%) • SNCA/P<10.4%> •MYCN (6.3%) • MLL3(5.3%) • C0K6 (4.7%) •ľMYM3(3.7%) Neuronal signatur* NorthcottPA etal, Nat Rev Cancer2012 Published Ahead of Print on February 3, 2014 as 10.1200UCO. 2013.50.9539 The latest version is at http://jco.ascopubs.org/cgi/doil10.1200/JCO.2013.50.9539 LINICA Journal of Clinical Oncology ORIGINAL REPORT Cytogenetic Prognostication Within Medulloblastoma Subgroups David f.H. Shiht Pan} A. Ncrthcortj MitreRemket AndreyKorshunov, Vijny Rantaswamy, Stared Kooh Betty Luit, Yoan Ybo, Xin V\tatt$ Adrian hi. DtibaCj LiYia Garzin, John Peacock, Stephm C. Mack,. Xiaocltong Wuj Adi RoUder, A. Scrana Mamssyh Fla re trie M.G. CstvalSf, David T.W. JoneSt Kard Zitterbartt Clatidia C. Fariah LTrrVJr -Sch□ JTcLeos Kren, Toshihirc Kumabe-, 7Vrjr Tominagah Yams Shrn Ra, Miiiös Garamh Peter Hauler, }et\nifer A. Cltan* Sitenandoah Robinson, LUszlo Bo^nAr, Atmos Kiekner, Ait G. Strati, Linda hi. Liau, Steffet\ Albrccht* Adam Fontebasso, Giuseppe Cinallh PasquaSino De Antonellis, Xiassimo Zollo, Michael K. Cooper Reid C. Thompson Simon Bailey, Janet C. Lindxy, Conceiio Di RoccOj Lttca Massimo Erna M.C. MichieSs, Stephen W. Sclterer, Joanna J. Philips* KaJtn GtiptOj Xing Fan, Karin M. Mitraszfco, Rajeev Vibhakar, Otarles G. Fberltan, Mnryam Foutadi, BoJetiaw Lach, Shin Ivttg, Robert}. Wechsler-Rcya, Xiicltdle Fevre-Stontanse, Autre lotrvet, Nada }ahadoy Jan F. Pollack! William A. Weiss, Ji-Yeoun Lee, &yung-Kyu Cltot Seung-K i Kim, Kytt-Chang Wang, Jeffrey R. Leot\ardy Joshua B. Rubint Carmen de Torres, Cinzia Lavarino, Jtmme Xiora, Yoon-Jae Cltot Uri Tabor% James XL Olscttj Amar Gajjar, Roger J. Packer* Stefan Rntkowskih Scarf L. Pon\eroyh Pirn J. Frer\c!tt Nanne K. Kloosterltof, Johan XL Kros, Erwin G. Van Meir, Stevet\ C Clißcidt Frat\ck Botirdeautt Olivier Delate Francois F. Doiy Cynthia E. Hawkins, David XJaSkin, WieskrwaA. Gsajkowsta, Maria Perek-Polt\ik, Eric BoutTei. James T. Rutka, Siefan M. Pfrster, Subgroup information improves the predictive accuracy of a multivariate survival model compared with clinical biomarkars alone. Most previously published cytogenetic biomarkers are only prognostic within a single medulloblastoma subgroup. Profiling six FISH biomarkars \GLS2r JWTC7d dYomosorne 11 [chrllL chr14, 17p, and 17ql on fonrfllirvfixed psraffin^mbeddod tissues, we can reiabryand raorodudbry identify very lew-risk and very high-risk patents within 9-1H Group 3, and Group 4 medulbblastomas. Gi/2amplifed 14q loss M+ MO M+ Not GL/2 amplified No 14q loss 3.96x risk 12.9* risk MO High risk minium mi Standard risk IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIHI i inn iniiiii 1 lllllll 111 Hill 11 Hill iimmiimiii Low risk mmiiiimiimmiiimiiii llllllllllll Nil GiiZamplrfed IIIIIIIIIIH HI lllllllllllllllllllllllllllllll IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIINI 1 Hill IIIIII lllllll llllllll lllllllllllllllllllllll IIIIIIIIIIIIIIIINIIIII llllllllllllllll llllllllllllllll lllllllllllllllllllllllllllllll IIIIIIIIIIIIIINIIIIIIIIIIIIIII 1« I™ llllllllllll III lllllllllllllllllllllllllllllll IIIIII lllllll IIIIIIIIIIIIIIIINIIIII llllllllllllllll IIIIIIIIIIIIIINIIIIIIIIIIIIIII M+ 1 lllllllll INI llllllllllllllllllllllllllllllll 1 Hill llllllll IIIIIIIIIIIIIIIINIIIII llllllllllllllll IIIIIIIIIIIIIINIIIIIIIIIIIIIII llllllllllll INI llllllllllll lllllllllllllllllll IIIIII llllllll IUI IIIIIIIIIINIIIII llllllllllllllll llllllllllllllllllllllllllllll AgM lllllllll INI lllllllllllllllllllllllll IHM 1 1 1 lllllllllllll llllllllllllllll lllllllllllllllllllllllllllllll Anaplastic 1 HIIIIIII 1 1 II lllllllll IIIIII llllllllllll III II III IUI IIIIIIIIIINIIIII III II lllllll llllllllllllllllllllllllllllll B Discovery 2 0.2 03 > O Low r's^ ■Standard risk ■ High risk —i— 12 —i— 24 —i— 36 p< .001 (n = 135) ^8 Time (months) No. at risk Low risk 84 Standard risk 39 High risk 12 67 27 3 11 19 45 32 13 10 0 60 30 6 0 I MO |M+- I Female I Male | Infant | Chi Id | Adult I Not ana p lastic | Ana plasti c Shih DJHetal, JCO2014 Al VC amp iso17q M+ Sex Age Anaplastic MYC amplified or lso17q or M+ High risk III I Group 3 5.76x risk None Standard risk |M0 |M+- I Female I Male | Intent | Chi Id | Adult | Not ana plastic Anaplastic B Discovery ii m 38 4s Tims (momtlisl Nd. al ri:k Blandard rid 37 2B 2S High rbL S3 32 11 D I- 13 3D IS 14 nL on ii w 38 48 Tiiris (momtlisl Nd. al ri:k Standard ritt IB IS 13 High rU 70 St 31 II B 3 M- 17 13 Shih DJHetal, JCO2014 PIOZ OOP 'lEJ9 HTQ MIMS E L EL W Ot> t* W uElH El BL li » %9 Í3 spM PJCPUeVE SE íř » El ífl spi. "tn HIM 1= ■35 jSl|]]UOW) BUI|J_ Bť BE W iL ICÖC- J| i: j L& - — -IT) ■i! uanEfliEA 7. CE íl i: EE |T7 W 55 W I|4h k es sei- «on if -jn jSl^UOUJ) BUI|J_ Et 9E K ZL qi3B|d«j^| a;iEP|dBUF iDpj | í|npv| PI!M3| 1UBJU|| | a\BUK,j | IjSIJ xg£-g um......nim Iii Iiiiiiiii.........li mil Mi mumm.......um iiiiiiniiiiiiiiiiiiiiiiii mu iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii ..........liliím i «an SSO| l l_IL|0 pjepuetg I JBLIIIBN ■jrdnojL-) ^SU L|Ď|H I Naše zkušenost: Od r. 1998-2000 amplifikace MYCC, posléze také MYCN dr. Pavelka, prof. Štěrba, doc. Kuglík - metoda FISH (OLG) Spolupráce s OLG: od 2001 CGH, posléze HR CGH OLG a CMBGT: s rozvojem technologií cca posledních 5 let - aCGH Paralelně: naše účast v akademických konsorciích (Toronto, Heidelberg): expresní profilování a NGS; aktivní účast v SIOP-E BTG: aktivní podíl na tvorbě protokolů pro SR MB, HR MB a infants Současnost: ^ÚPA, doc. Křen : IHC pro b-catenin, YAP, GAB1, filamin, FISH: MYCC,MYCN ^ÚPA, prof. Šmardová: FASAY TP53 ^CMBGT, ing. Dvořáková a Mgr. Robešová: sekvenační analýza ex3 b- catenin a FISH (dr. Oltová a kol.) FISH: MYCC,MYCN SCMBGT: aCGH (Mgr. Cermanová, dr. Tichý) ^Nově: CEITEC - doc. Slabý - expresní profilování- subgrouping Patient eligible for PNET5MB IJ-catenin IHC* Positive Negative * IHC (mandatory) and mutation analysis (optional) PNET 5 MB - LR PN ET 5 MB - SR Radiotherapy (with out vincristine) Randomisation Radiotherapy alone (without vincristine) Maintenance Chemotherapy ABA BAB Radiotherapy + Carboplatin 35 mg/m2 5 times/week (without vincristine) Maintenance Chemotherapy ABA BAB AB Human cancers are heterogeneous a Intertumoural heterogeneity between patients b Intratumoural heterogeneity C Intratumoural spatial between primary and heterogeneity metastatic sites L d Functional heterogeneity Tumour initiating ability (stem-ness) I Terminal differentiation t J 1 ^Tj Tumour-initiating cell \ New tumour Standard therapy Cell death Recurrent tumour Functional heterogeneity Metastatic capacity Primary tumour Lymphovascular dissemination Macrometastasis Dormancy Cell death Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127 Human cancers are heterogeneous DNA-sequencing of aggressive prostate cancers Total alterations per sample H 5 5 ■H 4 3333333333 H 2 2 2 2 2 2 1111 AR I ■ ■ ■ ■■■■■■ ■■12 TMPRSS2-ERG ■■■■■■■■■■ n TP53 I io v a. CTNNB1 "g RB ■ ■■■■■■ ■■ BRCA2 ■ 3 «u MYC 13 i± CDKN2A/B 12 n ATM I ■■ PIK3CA ■■■■■■■■ ■ l SPOP ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■ ■ i rvicri«3-mr~-^HOOoomooooomou) <-i<-ioacM*i-«s-mo m So iH»Hfn^iHUDoocnooiX)"Nr''^-oOfnTHiHOTHtvTHr>.i-iiDTHcri oocnoorouJooiomo(NrH1^Cl or TSC2 pathogenic mutation in DNA from normal tissue is sufficient to make a definite diagnosis of tuberous sclerosis complex (TSC). A pathogenic mutation is defined as a mutation that dearly inactivates the function of theTSCl orTSC2 proteins (e.g., out-of-frame in del or nonsense mutation), prevents protein synthesis (eLgL> large genomic deletion), or is a miss en se mutation whose effect on protein function has been established by functional assessment (wvvw.lovd.nl/TSCl, www.lovd/TSC2, and Hoogeve en-Wester veld et al., 2012 and 2013). Other TSC1 or TSC2 variants whose effect on function is less certain do not meet these criteria, and are not sufficient to make a definite diagnosis of TSC. Note that 10% to 25% of TSC patients have no mutation identified by conventional genetic testing, and a normal result !eTnotexcludeT?rTT!H5w^iriy effect on the use of clinical diagnostic criteria to diagnose TSC. JJ. Clinical diagnostic criteria 1. Hypomelanotic macules (>3,at least 5-mm diameter] 2. Angiofibromas (>3j or fibrous cephalic plaque 3. Ungual fibroma s (>2) 4. Shagreen patch 5. Multiple retinal hamartomas S. Cortical dysplasias* 7. Subependymal nodules S, Subependymal giant cell astrocytoma 9. Cardiac rhabdomyoma 10. Lym pita ng ioleiomyomatos is (LAM]" 11. Angiomyolipomas (>2f Minor features 1. "Cuiifblli'' skiiL lesims 2. Dental enamel pits(>3] 3. Intraoral fibromas (>2) 4. Retinal achromic patch 5. Multiple renal cysts 6. Nonrenal hamartomas Definite diagnosis: Two major features or one major feature with >2 minor features Possible diagnosis: Either one major feature or >2 minor features * Includes tubers and cerebral white ma tier radial migration lines. T A combination of the two major dinical features (LAM and angiomyolipomas] without other features does not meet criteria for a definite diagnosis. H. Northrup, D.A. Krueger, Pediatric Neurology 49 (2013) 243-254 _ym pha ng iomyomatosis Renal angiomyolipoma Subependymal nodule "Subependymal GCA Shagreen patch 'etinal hamartoma Hypomelanotic macule Facial angiofibroma Cortical tuber Cardiac rhabdomyoma Fetus Infancy Childhood Adolescence Adulthood _Chrino PBetal. NEngl J Med. 2006; 335: 1345-1356 Manifestace TSCvCNS • Anatomickéa funkční změny v CNS, které vedou k neurologické dysfunkci • PostiženíCNS až u 90 % pacientů s TSC • Anatomické změny: léze tvoří pravděpodobně morfologické „kontinuum", jednotlivé formy popisovány S Kortikálnítubera - ztráta normální architektury kortexu, 80-90 % pacientů s TSC S Subependvmální noduly (SEN) - fokální léze při III. a postranních komorách, 80 % pacientů s TSC, mohou progredovat v SEGA S Subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA)-dysmorfnígliální buňky a vaskulární stroma, velikost SEGA je nad 1 cm Manifestace TSCvCNS • funkční změny Epileptická aktivita Infantilní spasmy (Westův syndrom) Parciální záchvat s komplexní symptomatologií vigabatrin (Sabril) Porucha kognitivních funkcí Autismus ADHD Mentální retardace je udávána u 44-65 % pacientů s TSC (Winterkorn EB et al. Neurology. 2007) ■) A 20-year-old woman with tuberous sclerosis, (a) Axial FLAIR MR shows small subependymal nodules along the lateral walls of the lateral ventricles (white arrows) and heterogeneous masses at the foramen of Monro that likely represent subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads). There is cortical and sub-cortical bright signal indicating tubers (black arrows), (b) Noncontrast head CT at the corresponding location shows calcifications at the subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads), subependymal nodules (white arrows) and cortical tuber (black arrows) on the right. J Clin Imaging Sci. 2011; 1: 39. Kožní postižení u TSC • 90 - 98 % pacientu s TSC hypopigmented macules (97.2%) facial angiofibromas (adenoma sebaceum)(74.5%) shagreen patch (48.1%) "cafe-au-lait" macules (28.3%) molluscum fibrosum pendulum (22.6%) forehead fibrous plaque (18.9%) periungual fibromas (15.1%) "confetti-like" macules (3 of 103, 2.8%) IntJ Dermatol. 1998 ;37:911-917 Kožní postižení u TSC Postižení ledvin u TSC 1) Cystické postižení ledvin: 18-53 % pacientů Těžký fenotyp: PDK1/TSC2 mikrodeleční syndrom 2) Angiomyolipomy ledvin (AML) u cca 75 % pacientů s TSC 3) Renální karcinom Radiograph Postižení ledvin u TSC angiomyolipomy (AML): mezenchymální nádory (s incidencí0,3-3 % chirurgicky explorovaných nádorů ledvin) U TSC (cca 20 % všech případů AML) : mnohočetné léze na obou ledvinách vyvíjejí se v dětství, během adolescence se zvětšují Komplikace: i) retroperitoneální krvácení (WunderNch syndrome) především u nádorů nad 4 cm ii) chronické renální selhání Immature-appearing smooth muscle Cell lacking TSC1 or TSC2 Angiomyolipoma Kidney Renal angiomyolipomas Postižení plic u TSC • 5 % pacientů s TSC plicní lymfangileiomyomatóza (LAM) - až u 40 % premenopauzálních žen rentgenologické změny, 5 % klinicky významných - benigní metastatická hypotéza z AML - klinika - lymfatická obstrukce vedoucí k pneumotoraxu, chylotoraxu, cystické přestavbě -th: symptomatická; popisován i progesteron, transplantace plic; nově mTOR inhibice Postižení plic u TSC Aktivace mTOR v patogenezi TSC • TSCl 9q34 ha martin • TSC2 16pl3.3 tuberin • Proteiny TSCl a TSC2 tvoří komplex TSC1/TSC2 (hamartin-tuberin) s GTPázovou aktivitou • Cílovým proteinem TSC1/TSC2 je Rheb (Ras homolog enriched in brain), jenž inhibuje mTORCl • mutace TSCl nebo TSC2 vede k patologické aktivaci mTORCl Growth-promoting signals Mitogens Cytokines Hormones Nutrients Energy Oncogenes (Řhebi«N / GDř ^*Rheb oorjym^^pnditions Growth factor withdrawal Starvation Energy depletion Cellular stress Tumor Suppressors ^ mTORCl mTOR mLSTi Raptor Autophagy mRNA Translation Ribosome Biogenesis Aerobic Glycolysis ATP \X- Biosynthetic Protein Precursors rAAs Glycero Membranes Anabolic Cell Growth and Proliferation Manning DB, 2013 Aktivace mTOR v patogenezi TSC • Mutace TSC1: více než200 alelických variant 20-30 % případů TSC • Mutace TSC2: více než 700 alelických variant 70-80 % případů TSC těžší klinické postižení v případě TSC2 mutace • Žádná z mutací nemá četnost více jak 1 % • V 10- 15 % případů konvenční molekulárně genetická analýza nenachází mutaci (MLPA, NGS ...) sirolimus everolimus Klinické studie s everolimem u TSC Trial {ClinicalTrials.gov identifier) Patient population Planned enrollment (n) Study design Dosing regimen EXIST-1 (NCT00789828) SEGA (all ages) associated with TSC 99 International, prospective, multicenter, randomized, double-blindr parallel-group, placebo-controlled, Phase III Everolimus 4.5 rng/nrWday starting dose (titrated based on safety and blood trough concentration) or placebo SEGA (NCT00411619) Age >3 years with SEGA associated with TSC 25 Open-label, Phase l/ll Everolimus 3 mg/rnVday titrated to achieve trough concentration of 5-15 ng/ml EXIST-2 (NCT007904QO) Age >18 years with AML associated with TSC or sporadic LAM 99 International, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled. Phase III Everolimus 10 rng/day or placebo AML (NCT00457964) Age 18-65 years with AML associated with TSC or sporadic LAM 30 Open-label, Phase l/ll Everolimus 5 or 10 mg/day, or 30, 50 or 70 mgAveek AML long-term follow-up (NCT00792766) Age 18-65 years with AML associated with TSC or sporadic LAM 10 Open-label, Phase l/ll Everolimus (dose per previous AML study dose) Epilepsy (NCT01070316) Age >2 years with epilepsy associated with TSC and failure >2 approved antiepileptic drug therapies 40 Nonrandomized, open-label, multi center. Phase l/ll Everolimus 5 mg/rnVday titrated to achieve trough concentration of 5.1-10 ng/ml AML: Angiomylipoma; LAM: Lymphangioleiomyomatosis; SEGA: Subependymal giant-cell astrocytoma; TSC: Tuberous sderosis complex. Expert Rei-: Anticancer Ther. 11(B), {2011) NCT00411619 • Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P, Wilson K A, By a rs A, Sahmoud T, Franz DIM. Everolimusfor subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1801-11. = registrační studie preparátu Votubia pro SEGA Tke NEW ENGLAND JOURNAL 0/MEDICINE ORIGINAL ARTICLE Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis DarcyA. Krueger, M.D., Ph.D., Marguerite M. Care, M.D., Katherine Holland, M.D., Ph.D., Karen Agricola, F.N.P., Cynthia Tudor, P.N.P., Prajakta Mangeshkar, M.S., Kimberly A. Wilson, M.S., Anna Byars, Ph.D., Tarek Sahmoud, M.D., Ph.D., and David Neal Franz, M.D. NCT00789828 (EXIST-1) Franz DN, Belousova E, Sparagana S et al. Lancet. 2013 Jan 12;381 (9861 ):125-32. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial David Neal Franz, Elena BeSousova, Steven Sparagana, E Martina Bebin, Michael Frost, Rache! Kuperman, Q!af Wíttr Michael H Kohrman, J Robert Flamiui, Joyce ťWur Facto Curat o!o, PetrusJ de Vries, Vicky H V\fhitte more, Elizabeth A Thide, James PFard, Gaurav Shah, HeleneCauwei, David Lebvjob!, Tar& Sahmouif, Serqiusz Jozwiak EXIST-1 Study Design Progressive SEGA associated with TSC (N = 117) Definitive TSC per Gomez criteria >1 target SEGA lesion > cm in diameter Serial SEGA growth confirmed by imaging or new/worsening hydrocephalus Crossoverat SEGA progression Treatment until SEGA >v progression or /\ unacceptable toxicity Stratified by EIAED use . . . t. , . M Zdroi: D.N. Franz et al. 2012 EIAED = enzyme inducing antiepileptic drug. - Accrual between August 2009 and September 2010. aEverolimus starting dose 4.5 mg/m2/dayand adjusted to trough level of 5-15 ng/mL Dose could be adjusted in cases of toxicity. ClinicalTrials.gov identifier NCT00789828. SEGA Best Overall Response Rate Everolimus Placebo Full Analysis Set, n 78 39 Response (95% CI), % 35 (24-46) 0 (0-9) P- value <0.0001 Zdroj: D.N. Franz et al. 2012 *P-value is obtained from the one sided exact Cochran-Mantel Haenszel test, stratified by EIAED use vs EIAED non-use SEGA Response Rate in Subgroups Difference in SEGA response rate Everolimus-Placebo Stratum Sex Age All patients (N = 117) with EIAED(N = 22) H without EIAED(N = 95) Male (N = 67) Female (N = 50) <3 years (N = 20) 1- 3-<18 years (N = 81) 1 >18 years (N = 16) —i- -20 Placebo 20 In favor of -i— 40 H +-1 I-* -♦- -i— 60 Response n/N (%) Placebo Everolimus 0/39 (0.0) 27/78(34.6) 0/7 (0.0) 4/15(26.7) 0/32 (0.0) 23/63(36.5) 0/18(0.0) 12/49(24.5) 0/21 (0.0) 15/29(51.7) 0/7 (0.0) 3/13(23.1) 0/26 (0.0) 21/55(38.2) 0/6 (0.0) 3/10(30.0) EIAED = enzyme inducing antiepileptic drug. Exact 95% confidence interval obtained from the exact unconditional confidence limits. Everolimus Zdroj: D.N. Franz et al. 2012 EXIST-2:V0TUBIAin renal angiomyolipoma with TSC The first and only prospective, double-blind, randomised, Phase III clinical trial in patients who have renal angiomyolipoma with TSC Designed to evaluate the efficacy and safety of VOTUBIA in patients with renal angiomyolipoma as a feature of TSC (n=113) or sporadic lymphangioleiomyomatosis (sLAM) (n=5) Key inclusion criteria: Age >18 years Diagnosis of TSC or sLAM Definitive angiomyolipoma diagnosis — At least 1 angiomyolipoma lesion >3 cm in longest diameter using CT/MRI VOTUBIA: 10 mg once daily n=79 Randomisation (2:1) Crossover allowed at angiomyolipoma progression Placebo n=39 Treatment continued until angiomyolipoma progression or unacceptable toxicity Primary end point: - Angiomyolipoma response rate based on independent radiology review Key secondary end points: - Time to angiomyolipoma progression - Skin lesion response rate Everolimus was proven to reduce renal angiomyolipoma volume References: 1. VOTUBIA [summaryof product characteristics]. Novartis PharmaAG; 2012. 2. Data on file; Novartis Pharma AG. mTOR inhibice v léčbě TSC asociovaných nádorů 9-2011: European Commission (EC) has approved everolimus (Votubia) for the treatment of patients aged 3 years and older, with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC), who require therapeutic intervention but are not amenable to surgery 11-2012: Everolimus granted European Licence for renal AML 9-2013: Everolimus určen k léčbě SEGA i u dětí mladších 3 let PRVNÍ ZKUŠENOSTI S UŽITÍM EVEROLIMU (VOTUBIA) K LÉČBĚ NÁDORŮ SPOJENÝCH S KOMPLEXEM TUBERÓZNÍ SKLERÓZY NA KLINICE DĚTSKÉ ONKOLÓGIE LFMU AFN BRNO Případ 1 Neurochirurgové referují ke konzultaci 17 -letého chlapce (JD) TSC, mutace TSC2 genu potvrzena molekulárně geneticky Multioborová péče, dominantně nefrolog, neurochirurg, ortoped, dermatolog, neurolog, kardiolog - Angiomyolipomy ledvin do 3 cm, proteinurie, hypertenze (Monopril) - Sekundární skoliosa -RA: bratr zmírá v 3 dnech věku na VCC, bližší informace nejsou - OA: mezi 1-3 lety popisována centrální hemiparéza, Vojta... - SA: středníškola - umělecká řemesla-keramik Rok 2010: intermitentní příznaky ICH, edém papily, progrese šíře komorového systému, progrese růstu SEGA Res.: Inzerce V-P shuntu do PPK Rok 2011: příznaky ICH„ progrese šíře LPK , růst SEGA Res.: Úprava V-P shuntu: biventrikulární , drenovány obě komory 4-2012: další progrese růstu SEGA, inoperabilní, vysoké riziko velmi těžkého pooperačního deficitu dle NCH Konzultace KDO FN Brno, dop. mTOR inhibitor (everolimus, Votubia) 3 m. Supratentoriálně obraz postižení v rámci tuberózní sklerózy, vícečetná tumorózní ložiska SEGA v obi. postranních komor celkově v regresi, zejm. největší léze při foramen Monroi vpravo. Regrese edému v bílé hmotě vpravo F-P. Regrese dilatace pravé postranní komory. Případ 1 - pokračující léčebná odpověď baseline 3 měsíce 16 měsíců Případ 2 - Dívka, mezi 9 a 11 rokem věku jednoznačná progrese SEGA rok 2010 rok 2012 Případ 2 - Dívka, mezi 9 a 11 rokem věku jednoznačná progrese SEGA rok 2010 rok 2012 Případ 2-léčebná odpověď Volumometricky redukce objemu SEGA o 56 % baseline 3 měsíce Případ 2-léčebná odpověď Volumometricky redukce objemu SEGA o 56 % baseline 3 měsíce Případ 3-léčebná odpověď 14-letá dívka, progredující SEGA Volumometricky redukce objemu SEGA o 80 % baseline 3 měsíce Závěr U prezentovaných pacientů s TSC a SEGA v růstové progresi došlo k jasnému klinickému benefitu = významné objemové zmenšení SEGA při léčbě everolimem (VOTUBIA) Léčba mTOR inhibitorem je dobře tolerována, maximální pozorované akutní toxicity byly stupně < 2 (dominantně stomatitida a alterace metabolismu tuků) mTOR inhibice je účinná farmakologická alternativa u nemocných s nádory spojenými s TSC, kteří vyžadují terapeutický zásah Do budoucna je třeba důsledně analyzovat dlouhodobé léčebné výsledky a chronickou toxicitu protrahovaného podání mTOR inhibitoru, stejně jako nákladovou efektivitu tohoto postupu