Základy klinické onkologie Nádory u dětí •Karel Zitterbart, Viera Bajčiová •Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno • V současnosti žije v České republice na 780 hemofiliků, z nichž 230 jsou hemofilici ve věku 0-18 let Na hemofilii se u dítěte s krvácivými projevy vždy myslí… •Nádory u dětí vzácné, ne vždy se na ně u dětí myslí („ raději nemyslet…“) avšak ročně onemocní v ČR nádorem cca 350 dětí nejčastější příčina úmrtí mezi nemocemi (po úrazech) v socio-ekonomicky vyspělých zemích Nádory u dětí častější než fenylketonurie apod. zdroj: www.hemofilici.cz, MUDr.Světlana Köhlerová, OKH, Dětská nemocnice Brno) ale : Zastoupení nádorů v dětském věku Úvod_opr%20obr Rozdíly mezi dětskou onkologií a onkologií dospělých •Dítě není zmenšený dospělý….. •Typy a distribuce jednotlivých nádorů –Zásadně odlišná u dětí a dospělých •Etiologie a biologie nádorového procesu –Histogeneze, doubling time.. •Filozofie a a organizace péče…..a výsledky –Cílem je vyléčit s minimem nežádoucích účinků –Paliace je spíše výjimečná.. –Velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni – koncentrace pacientů a vs. dostupnost péče. Z důvodů ekonomických i odborných – 1 centrum / 4 - 5 miliónů obyvatel. – ALL NHL Wilms^۱ Tumor Hodgkinova choroba Neuroblastom Nádory kostí, CNS Chemoterapie Radioterapie Operace Rubin, Clinical oncology , Saunders 2001 CHT = základní léčebná modalita v dětské onkologii Ewingův sa, POG 9457 Meduloblastom kojenci kombinované režimy: lokální kontrola (operace, radioterapie) + polychemoterapie KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí Nádorová onemocnění dětí a mladistvých •jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech) •jsou často život ohrožující nemocí •včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte a úspěšnosti léčby (klinické stadium), ale i její náročnosti. (finanční i klinické, i s ohledem na pozdní následky) Příznaky nádorových onemocnění u dětí Nádor jako náhodný, asymptomatický nález Nádor jako náhlá příhoda Nádor jako příčina nespecifických obtíží dítěte Nádor projevující se specifickými příznaky Náhlé příhody v onkologii •Nejčastější: • •Syndrom akutní lýzy tumoru •Syndrom horní duté žíly •Syndrom intrakraniální hypertenze •Syndrom míšního •Febrilní neutropenie (indukováno léčbou) Proto podpůrná péče – často na JIP.. •Nezbytná podmínka aby pacient vůbec onkologickou léčbu přežil •Léčba důsledků růstu nádoru •Léčba důsledků imunosuprese •Nutriční podpora •Psychická a spirituální podpora •……….. „Oncologic emergencies“ •Postiženy mohou být všechny systémy a orgány.. •Způsobeny nádorem samotným i protinádorovou léčbou: –mechanicky - útlak vitálně důležitých struktur nádorem, invazivita dg a léčebných procesů –cytopenií –metabolickými, či hormonálními poruchami •Zpravidla kombinace příčin.. „Oncologic emergencies“ •Mohou být přítomny v okamžiku diagnosy nádorového onemocnění, event. se objevují v průběhu protinádorové léčby, či v době relapsu •Všechny „náhlé příhody“ jsou reverzibilní, jsou li včas rozpoznány a adekvátně léčeny. Náhlá příhoda jako projev nádorového růstu Nádor invazívní růst infiltratívní růst metabolické/paraneoplastické projevy obstrukce perforace výpotek tumor lysis sy hyperviskosní sy hyperkalcemie hypertenzní krize sy inadekvátní sekrece ADH sy superior v cava sy horního mediastina sy míšní komprese sy ICH ileus obstrukce moč. cest bronchiální obstrukce střevo perikardiální pleurální ascites Náhlá příhoda jako důsledek léčby nádoru chemoterapie RT Invazivita vyšetření a léčby Porušení kožní integrity Obtížné hojení ran CVK – infekce, trombosy, embolizace Stomie… tumor lysis sy myelosuprese Leukopenie Trombocytopenie Anemie Mucositida, ulcerace Imunosuprese Sy VCS/tracheální komprese: NHL Minimální invazivita !! “ Patients with a medistinal mass don’t tolerate sedation or surgical procedures very well.” NHL mediastina – sy VCS KOUKAL5 Cave řečiště VCS !! ? ? Masivní perikardiální výpotek, kolaps P síně Sy horní duté žíly – terapie •Minimální invazivita: biopsie periferní LU v lokální anestezii (riziko ventilační podpory po CA), thorakoskopie, punkce KD, výpotku, markery (GCT) •Přechodná ventilační podpora někdy nutná •Prevence syndromu nádorového rozpadu •Žilní přístup do dolních končetin… •Kauzální léčba (po odběru materiálu z tu): nízké dávky kortikoidů a cyclofosfamidu (NHL), cílená CHT (GCT, NBL) •Mustargen, radioterapie: spíše dospělá onkologie • Syndrom akutní lýzy nádoru I •kombinace metabolických abnormit v důsledku rychlého rozpadu maligních buněk a uvolnění původně intracelulárních komponent do plasmy •zejména. K, P, nukleové kyseliny - kyselina močová •důsledkem: hyperkalémie, hyperurikémie, hyperfosfatémie s hypokalcémií •neléčený: arytmie, renální selhání, křeče, koma, DIC, smrt. •výskyt: ALL, NHL. Spontánně, i jako důsledek terapie. Cave steroidy…. Syndrom lýzy nádoru II- léčba •Základem terapie je prevence •přísné monitorování bilance tekutin, pH moče v každé porci, zpravidla nutno zacévkovat •vážit alespoň 2 x d •monitoring elektrolytů, kyseliny močové, Ca, kreatinin á 6 - 8h •monitor ekg •léčba hyperkalémie •Rasburikasa – falešný pocit bezpečí ?? Hyperleukocytóza I •definice: WBC > 100 000 / mm3 •výrazné zvýšení viskozity krve, nádorová embolizace poškozující mikrocirkulaci •výskyt: 9 - 13% dětí s ALL a 5- 22% dětí s ANLL (AML), prakticky všechny děti s CML •hyperleukocytóza je spoluodpovědná za 23% mortality u AML a 5% u ALL •Lokální hypoxie – vysoká spotřeba O2 blasty. •příčiny smrti u hyperleukocytosy: IKK u trombózy, plicní krvácení, leukostáza s následnými poruchami mikrocirkulace (hlavně AML - blasty jsou větší), u ALL metabolické Hyperleukocytóza II •klinické příznaky: •CNS: poruchy vizu, zmatenost, poruchy vědomí, edém papil, abnormity na CT/MRI mozku (krvácení, leukemické infiltráty) •plicní: tachypnoe, dyspnoe, hypoxie (sy primární plicní leukostázy: triáda – respirační příznaky, hypoxie, infiltráty na rtg plic, riziko plicního krvácení) •genitourinární: oligurie, anurie, priapismus •prevence: společná se sy lýzy tu (hydratace !!), –dále: O2, transfuse podávat až při Hb < 60 - 65 g/l, •léčba: výměnná transfůze, leukaforéza (spíše až při hodnotách leuko > 300 000), LD RT CNS •Trombocyty nezvyšují viskozitu krve, substituovat ! Syndrom míšního útlaku (spinal cord compression, SCC) •podezření na útlak míšního kanálu náhlou příhodou, odklad léčby zpravidla působí trvalou invaliditu •rizikoví pacienti - všechny děti s nádory, zejm. NBL, sarkomy, lymfomy, CNS tu •mechanismus - hematogenní rozsev •drop meta u nádorů CNS (MBL) •přímá invaze cestou foramina intervertebralia (lymfomy, NBL) •kolaps obratle a jeho zhroucení při meta postižení (NBL, sarkomy, lymfomy) Syndrom míšního útlaku II •příznaky - bolesti v zádech lokalizované centrálně s iradiací bolestí, u malých dětí neobvyklá dráždivost, nervozita, změna pohybového stereotypu, bolestivost na poklep, poruchy cítívosti, změny motoriky •poruchy vyprazdňování •bolesti v zádech se zhoršujícími se neurologickými příznaky musí být považovány za SCC, než prokážeme, že tomu tak není ! •dg - MRI • SCC - léčba •kolaps obratle - laminectomie, fixace •SCC vlivem vlastního tu: vysoké dávky kortikoidů, adekvátní chemoterapie •laminectomie zde jen vyjímečně, při selhání jiné léčby, event. při zhoršování navzdory terapii ! Infekce - významná příčina morbidity i mortality v onkologii •Onkologicky nemocní –významně snížená obranyschopnost. Příčiny komplexní, kombinace příčin –vlivem vlastního nádorového onemocnění –v souvislosti s protinádorovou léčbou •útlum kostní dřeně po chemoterapii a radioterapii •porušení fysiologických bariér, malnutrice •Základní léčebná modalita v dětské onkologii – chemoterapie •Cytostatika – nízký terapeutický index, užívány toxické dávky •Pacienti jsou vystaveni riziku nekontrolovaného šíření infekce • Příčiny horečky u neutropenických pacientů • Infekční - endogenní, exogenní • Neinfekční - pyretická reakce na léky, krevní deriváty • Zásadní problém: odlišit na počátku episody (spolehlivě) •potenciálně letální systémová infekce • •banální virový infekt či potransfusní reakce Febrilní neutropenie (FN) nejčastější manifestace infekce u onkologicky nemocných = náhlá příhoda v onkologii •horečka+neutropenie=febrilní neutropenie –závažný stav, často jediná manifestace systémové, potenciálně letální infekce, hrozba septického šoku •neutropenie = ANC < 500/mm 3 •febrilie : 1 T > 38,5 nebo 3 vzestupy > 38,0 během 24 h (cave rektální měření T !) •FN: nejčastější manifestací infekce u onkologicky nemocných zásadní význam - neutrofilní granulocyty (Bodey a spol. 1966) - dramatický vzestup incidence infekcí při ANC < 500/mm 3 • •Klinická ani mikrobiologická příčina FN není zřejmá u více než 50% dětí. – část- neinfekční příčiny horečky – většina - okultní infekce s nejasným zdrojem, neboť pacient je zavčas a adekvátně léčen –4 - 37% pacientů s horečkou a neutropenií má bakterémii ! –Med Pediatr Oncol Nov. 2003, (5) 436 - 443 Febrilní neutropenie – léčba •1971 - Schimpff: koncepce empirické ATB terapie •1979 - Pizzo - vysoké riziko recidivy infekce, jsou li antibiotika vysazena dříve než za 7 dní a před normalizací periferie •standardní postup léčby febrilní neutropenie: širokospektrá, baktericidní parenterální antibiotika v kombinaci, nasazovaná naslepo, na základě přítomnosti horečky a neutropenie, optimálně do 2h po vzniku horečky u neutropenického pacienta. Léčit do úpravy neutropenie, alespoň 7 dní •Pokles mortality FN z 60 – 80% v 60.l na cca 2 – 5 % •Úmrtí v CR či indukci = selhání podpůrné péče Prevence infekcí u onkologicky nemocných I •Prevence akvizice nových mikrobů, ovlivnění endogenní flóry –handwashing + restrikce ve stravě (přirozená kontaminace ovoce a zeleniny K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa) –Izolační systémy –reversní izolace, totální protektivní izolace – význam pouze u alloBMT.. snad.. –Profylaktická antibiotika – PNC, vanco, colistin, chinolony, meronem - dekontaminace, selektivní dekontaminace GIT – redukce aerobní flory s ponecháním anaerobů – problém resistence a compliance – Profylaxe atb..nesnížila mortalitu, ale publikace stále..(Castagnola, Pediatr Infect Dis April 2003) Prevence infekcí u onkologicky nemocných II –Antifungální profylaxe – fluconazol význam pouze u pacientů po alloBMT, jinak velmi problematické –Antivirová profylaxe: acyklovir 250mg/m2 q 8h efektivní prevence reaktivace seropositivních osob, –Ganciclovir – raději preemptivně, CMV PCR, viral load –Pneumocystová profylaxe – zcela zásadní, TMP-SMX u všech dětí. •Profylaxe neutropenie – G-CSF, GM-CSF - ano, ale... •Nejdůležitější: správná technika a dodržování umývání rukou –nezastupitelná role sester ! Co to znamená „časná diagnosa“ ? •Definice WHO: stanovení diagnosy tak, aby pacient nebyl vystaven vyššímu riziku mortality, ani morbidity •Na časnosti dg se podílí: •Doba od počátku symptomů k lékaři primární péče –faktory sociální, kulturní apod. (remote areas déle) •Doba od lékaře primární péče k dětskému onkologovi –faktory související se systémem zdravotní péče (středně velké nemocnice déle) •Doba od přijetí na dětskou onkologii do zahájení léčby –typ nádorového onemocnění Příznaky nádorových onemocnění u dětí Nádor jako náhodný, asymptomatický nález Nádor jako náhlá příhoda Nádor jako příčina nespecifických obtíží dítěte Nádor projevující se specifickými příznaky Nejčastější nespecifické příznaky nádorových onemocnění u dětí neprospívání, únava, malátnost hmotnostní úbytek, nechutenství nevysvětlitelné subfebrilie/febrilie, bledost oční příznaky, poruchy funkce hlavových nervů poruchy chování, změny povahy, změny nálad poruchy spánku poruchy, změny pohybového stereotypu Nadory u dětí - nízká incidence Dg v časných stadiích - velmi obtížná symptomatologie - nespecifická, snadno vysvětlitelná mnohem pravděpodobnějšími dg. Na onkologické dg se nemyslí (vzácné) na onkologickou dg. „raději ani nemyslet“ . . . . Hlavní nespecifické příznaky dětských nádorových onemocnění lbolest hlavy, ranní zvracení llymfadenopatie lbolesti kostí, kloubů, horečky lvzedmuté břicho l lzvětšení varlete u adolescentů lmigréna, sinusitida/ mozkové nádory linfekce/ lymfom linfekce, trauma/ leukemie, kostní nádory, nbl, NHL lobstipace, renální cysta, plný močový měchýř/Wilms, hepatoblastom, NBL lFysiologické dospívání, torse varlete/ germinální tu Bolesti kostí, kloubů, změna pohybového stereotypu lDiferenciální dg je velmi široká lTraumata, ortopedické stavy lZánětlivé afekce lInfekční a postinfekční stavy lRůzné další stavy –Polékové reakce –Neuropatické artropatie –Sickle cell disease –….. –….. –Malignity Bolesti kostí a kloubů, změna pohybového stereotypu - ! lprimární kostní nádory, leukemie, lymfomy, NBL, sarkomy lBolesti kloubů a kostí 1/3 dětí s akutní leukemií/NHL, cave steroidy !! Bolesti kostí, kloubů u dětí s AL/NHL jsou výraznější, než by odpovídalo objektivnímu nálezu l90% dětí s Ewing sa a osteosarkomem - bolest jako vedoucí symptom při diagnose –interval mezi nástupem bolesti a dg 8 - 12 měsíců –bolesti zprvu intermitentní, postupně nárůst intenzity –cave - bolesti u Ewing sa mohou spontánně vymizet na řadu týdnů i měsíců ! l Ewingův sarkom P femoru - patologická zlomenina E:\Skotáková\osteosa_files\ostatni tu ko\Ewing.jpg D:\Dokumenty\prezentace\2005\OV MSPD\KDO dg.jpg Sarkomy kostí - KDO Brno, 1998 – 2005, 58/877 (6.6%) D:\Dokumenty\prezentace\2005\OV MSPD\OS vse vs kosti.jpg (OS) KDO 98-05, n=850 ES/PNET: 36, OS: 20 22/56 dětí s nádory kostí pokročilé, metastatické onemocnění! (40 %) USA, UK, Německo: 15 - 25% Hlavní nespecifické příznaky dětských nádorových onemocnění I lbolest hlavy, ranní zvracení llymfadenopatie lbolesti kostí, kloubů, horečky lvzedmuté břicho l lzvětšení varlete u adolescentů lmigréna, sinusitida/ mozkové nádory linfekce/ lymfom linfekce, trauma/ leukemie, kostní nádory, nbl, NHL lobstipace, renální cysta, plný močový měchýř/Wilms, hepatoblastom, NBL lFysiologické dospívání, torse varlete/ germinální tu Abdominální masa – Wilmsův nádor WAGR Abdominální masa – Wilmsův nádor DO NOT TOUCH technika ! Abdominální masa - NBL l Hlavní specifické příznaky dětských nádorových onemocnění II lmediastinální masa lpancytopenie lkrvácení lbledost, celková slabost lbělavý záblesk oka linfekce, cysta/lymfom, germinální tumory, neuroblastom linfekce/leukemie, aplastická anemie lporuchy koagulace, trombocytů /leukemie lleukemie, lymfomy lretinoblastom l 002 obr Hlavní příznaky dětských nádorových onemocnění III lchronický výtok z ucha l lotok tváře a krku, rhinolalie l lkrvácení z genitálií u děvčátek, hematurie l lotoky víček lotitis / rhabdomyosarkom lalergie /leukemie NHL lnefritida, poranění, germinální nádory, rhabdomyosarkom lnefritida/nbl, sarkomy Postižení orbit, oční příznaky: ne každý „ otok víček „ je nefritida …….. Neuroblastom AML NBL IVst Kožní příznaky Mycosis fungoides C:\Documents and Settings\Jaroslav Sterba\Dokumenty\presentace\obrázky\kožní ALCL\P1010001.JPG C:\Documents and Settings\Jaroslav Sterba\Dokumenty\presentace\obrázky\kožní ALCL\P1010007.JPG ALCL „Blueberry muffin baby“ „Blueberry muffin baby“ „Blueberry muffin baby“ Cave adolescenti, mladí dospělí - disimulace MM 2 Aktivní sportovec, 16 let, maligní melanom Vyšetřovat celého pacienta… Cave adolescenti, mladí dospělí - disimulace C:\Documents and Settings\Jaroslav Sterba\Dokumenty\presentace\obrázky\pokročilý osteosa\foto 1.jpg C:\Documents and Settings\Jaroslav Sterba\Dokumenty\presentace\obrázky\pokročilý osteosa\foto 2.jpg ing., 24 let, de novo osteosarkom.. Nejčastější specifické příznaky Germinální nádory lGONADÁLNÍ Øchlapci: •nebolestivé tuhé zvětšování varlete •zarudnutí, otok, hydrokéla Ødívky: •bolesti v podbřišku •hmatná rezistence, zvětšování objemu břicha, poruchy střevní pasáže Øobě pohlaví - hormonálně aktivní nádory lpředčasná puberta, feminizace, virilizace l GCT pravého varlete s uzlinovými metastázami GCT varlete2 GCT pravého varlete 6 Samovyšetřování varlat, preventivní prohlídky… formalita? Děti mladší 5 let – vše I-II klinické stádium, >15 let – vše pouze III-IV Screening solidních nádorů u dětí l• Podmínky: –K disposici máme efektivní screeningový test –V případě časného záchytu je k disposici možnost časné intervence –Časný záchyt zlepšuje léčebné výsledky a je tzv. „ Cost effective“ lWilms: Screening lDefinování rizikové populace – –Všechny děti – 1/10,000 –Děti s aniridií – 1/80 –Beckwith-Wiedeman syndrome – 1/20 –Delece WT1 genu – 1/3 l Wilms- náklady screeningu lNáklady na 1 nádor detekovaný screeningem lVšechny děti ve věku 0-7 let: incidence 1:10.000, 98 000 000 Kč lWAGR Syndrome 1:3.3, 32 000 Kč lBW/Hemi-Hypertropthy 1:20 – 200 000 Kč lPředpoklad: 350 bodů/ UZ, 4 UZ/rok, celkem 7 let l(Dle: Beckwith, J. Peds, March 1998) lScreening NBL ve věku 6 měsíců – totální fiasko… l Trendy v dětské onkologii lDůraz na časnost diagnosy lProtokolární léčba, mezinárodní protokoly lPrediktivní onkologie (vše o nádoru) lFarmakogenetika (pokud možno vše o pacientovi – hostiteli) lNové léčebné postupy: –Cílená, targeted terapie –Antiangiogenní léčba –Diferenciační terapie –Buněčná terapie Kooperativní klinické studie v dětské onkologii lCOG l= POG + CCG –USA, Kanada, Austrálie –Holandsko –Švýcarsko –Brno ? lGrant awards from NCI lPodmínky, pravidla: –Striktní podmínky členství –Protokoly (strict eligibility/exclusion criteria) –Platba za zařazené pacienty –Centrální kontroly patologie a radiologie lPřesná odpověď na jasně formulovanou otázku lNejde o populační data – selekce pacientů lSIOP lZejména Evropa –Německo, Francie, UK, Itálie, Polsko, Maďarsko… lFinancování – žádné, či nepravidelné l lPodmínky, pravidla –Členství je formální, různá úroveň institucí a péče –Volná kriteria pro zařazení či vyřazení ze studie –Žádná platba za zařazení pacienta –Žádné systematické centrální hodnocení kvality, rtg, či patologie lRepresentativní populační data §biologické vlastnosti nádoru s významem v diferenciální diagnostice podobný histologický obraz „tumor z malých modrých, kulatých buněk“ (NBL, ES, RMS, NHL, malobuněčný OS, extrarenální monofázický WT, rhabdoidní tu..) prognóze pacienta predikci léčebné odpovědi přítomnost genu, míra jeho exprese, popř. typ mutace … je prognostickým znakem / prediktivním faktorem sledování průběhu léčby minimální reziduální nemoc (MRD) § § Laboratorní diagnostika v dětské onkologii Nativní tkáň nádoru Zhodnocení patologem Definitivní histologie nSterilní odběr reprezentativního vzorku tkáně do kultivačního média Kultivace tkáně pro metafázní analýzy G-banding, SKY nOtisky tkáně na sklo cytologie FISH (event. z parafínových bločků) nZamražení tkáně v tekutém dusíku a následné uchování při -70oC Tkáňová banka nádorového materiálu PCR (event. z parafínových bločků) CGH, FISH Operace O jaké jde vlastně onemocnění ? § Nádory z malých tmavých kulatých buněk buněk dětského věku „Small round cell tumors of childhood“ esthesioneuroblastom Small cell osteosarkom RMS EWS/PNET Bifenotypsarkom Patomorfologická diagnostika „základní kámen laboratorní diagnostiky“ Histochemie, cytochemie, imunohistochemie, elektronová mikroskopie, in situ hybridizace (FISH), PCR metody, další mol. gen. metody (FASAY) .. Nediferencované tumory mají často stejný morfologický obraz, ale odlišný imunofenotyp ! Imunohistochemicky lze prokazovat: antigeny buněčné membrány proliferační markery specifické receptory – hormonální, růstové faktory determinanty struktur cytoplasmy – cytoskelet… Patomorfologická diagnostika Imunohistochemie (solidní nádory, lymfomy): např. meduloblastom Synaptophysin (SYN) Neurofilament (NFP) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) Desmin, epithelial membrane antigen (EMA), smooth muscle actin: Negative in tumor cells. Com801-1-01 Com801-1-06 synaptofyzin neurofilamenta Com801-1-10 GFAP Imunofenotypizace – průtokový cytometr Imunocytochemie (leukémie, lymfomy): clip_image001 CD antigeny imunofenotyp Fenotyp leukémie Chromozomální aberace gen Výskyt Prognóza dle protokolu léčby – 5–ti letý EFS BFM 90 St. Jude 91 B–ALL, Burkitt–Type NHL t (8;14)(q24;q32) C–MYC 3% 88% (NHL BFM 86,90,95) 83,6% t (8;22)(q24;q11) C–MYC 3% t (2;8)(p12;q24) IgK 3% Ph1– positivní ALL t (9;22)(q34;q11) BCR/ABL 3% 33% 26,8% Pre–B–ALL t (1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 5% 93% 89,5% T–ALL t (11;14)(p13;q11) TTG1/TTG2 5–10% 68,6% T–ALL t (1;14)(p32;q11) TAL1/SCL/TCL5 pro B –ALL t (4;11)(q21;q23) AF4/MLL 4% 30% 26,7% common ALL t (12;21)(p13;q22) TEL/AML1 22% 95% 87,5% Common ALL hyperploidní > 50 25% 86% 88,3% Proměnlivé jsou translokace a delece 12. chromozómu DNA–aneuploidie se vyskytuje u 40% dětských ALL ALL Karyotyp Genetická změna Predominantní morfologický podtyp dle FAB Frekvence % t(8;21) (q22;q22) AML1–ETO M2, eozinofilie 12 – 15 11q23 abnormalita MLL přeskupení M4, M5 10 – 15 t(9;11) (p21–22;q23) MLL–AF9 M5 6 – 8 t(15;17) (q22;q12–22) PML–RARα M3, M3v 8 – 10 inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22] CBFβ–MYH11 M4 Eo 6 – 8 t(10;11)(p13;q21) AF10–CALM Diverzní 2 t( 6;9)(p23;q34) DEK–CAN M2, bazofilie 1 t(8;16) (p11;p13)/ inv(8) (p11q13) MOZ–CBP/TIF2 M4, M5 1 t(1;22) (p13;q13) RBM15–MKL1 M7 <1 t(3;5) (q25;q34) NPM–MFL1 M2 <1 t(9;22) (q34;q11) BCR–ABL M1 <1 t(11;20) (p15;q11) NUP98–TOP1 – <1 Monozomie 7, delece 7q Dysplazie 2 Trizomie 8 Diverzní 2 Trizomie 21 M7 2 Komplexní abnormality (≥ 3) Diverzní 10 – 15 Normální Diverzní 20 – 25 AML Burkittův lymfom: t(8;14)(q24;q32) ; t(2;8)(p12;q24) ; t(8;22)(q24;q11); t(8;14;18) .. translokace c-myc Anaplastický velkobuněčný lymfom: t(2;5)(p23;q35) .. NPM-ALK kinasa Folikulární lymfom: t(14;18) .. overexprese bcl-2 sarkomy Embryonální typy nádorů Hlavní typy embryonálních nádorů lNefroblastom (Wilmsův nádor) lRetinoblastom lNeuroblastom lMeduloblastom lHepatoblastom lJiné (vzácné): pleuropulmonální blastom (PPB) l l l SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes Neuroblastom lNejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku l7-10% všech dětských nádorových onemocnění l15% úmrtí na nádorové onemocnění v dětství lVěk v době diagnózy: 40% do 1 roku l 75% do 4 let věku l 98% do 10 let věku l medián: 18 měsíců lIncidence onemocnění neuroblastomem je cca 1:7000 živě narozených dětí lIncidence neuroblatomu zjištěná při autopsiích=pitvách dětí mladších 3 měsíců věku, kteří zemřeli z jiné příčiny, je 259 : 1 oproti klinickému manifestnímu výskytu l l Neuroblastom lPrekurzorová buňka: l primitivní adrenergní neuroblast neurální lišty lDorsolaterální výběžky neurální lišty: lspinální ganglia ldorsální spinální nervové kořeny lchromafinní buňky Lokalizace lPrimární tumor ldřeň nadledviny (35%) lparaspinální ganglia ldutina břišní (30%) lzadní mediastinum(20%) l l Etiologie l Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně) l marihuana ?? l alkohol v těhotenství l léky , pohlavní hormony l diuretika l Virové infekce – chronická inf. – MFV virus l Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství l Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA) l l nbl - histologie - obrazek NBL rozeta histologicky neuro Specifika neuroblastomu lVýrazná klinická a biologická variabilita onemocnění lSpontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů) lSpontánní maturace lVelmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx lSpontánní regrese onemocnění – 5-10% l Klinické příznaky lSystémové příznaky: l - únava, celková slabost, nechutenství l - nepropívání, anemie, změny chování l - teploty, bolesti kloubů a kostí lParaneoplastické příznaky: l - nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush l - nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání) l - „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami lPříznaky lokální lSpontánní regrese a apoptoza lBiochemické projevy: l - VMA/HVA v moči l - LDH, NSE, ferritin F:\Profesní\Valtice 2008\img0037.jpg Neuroblastom příznaky z lokálního růstu primárního tumoru Diagnostika lKlinické vyšetření lNádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči lRadiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI lMJBG scan lKD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a zahájení adekvátní léčby – biologické studie NBL CT P P Biologické studie lZisk genetického materiálu – NMYC lAmplifikace NMYC – 2p24 lcca 20-25% pacientů lnezávislý negativní prediktivní faktor přežití lhistorie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci u dětí s nádory!! lmnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH lamplifikace – obvykle 50-150 kopií N-myc Bukaj Prognostické faktory lKlinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4) lVěk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců) lNMYC amplifikace lHistologický subtyp lDNA index ldel 11q , del 1p 36 l17q gain – nově hodnocený faktor l Přežití dle rizikových skupin ve FN Brno NBL nízké riziko NBL střední riziko NBL vysoké riziko l Perinatální neuroblastom l lNeuroblastom u dětí do 3 měsíců věku lZvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně lLokalizace – dřeň nadledviny lDiff. Dg. – krvácení do nadledviny l základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování lOčekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění – operace Nefroblastom (Wilmsův nádor) lincidence 1 : 10 000 l tvoří až 87% nádorů ledvin lvrchol výskytu do 5 let (medián 3.5 roku), nad 10 let vzácný l5 – 10% bilaterální výskyt lvýskyt většinou sporadický, pouze 1% má hereditární charakter Dospělí Adolescenti Děti Typy nádorů ledvin dle věku Wilmsův nádor <5 % 9% 87% RCC 85% 80% 2 – 4% Rhabdoid tumor 1 % 5% 2% Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5% Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2% Etiologie lSyndrom Lokus Genetická léze Riziko WT lWAGR 11p13 delece WT1 genu 30% lDenys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90% l genu lFrasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké l intron 9 lBeckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5% lWiedemann ztráta imprintingu několika l genů včetně IGF2,H19,p57 • většinou není známá • zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních anomálií a syndromů • Klinické příznaky lNejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová masa lČasto náhodný nález lCelkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace lMéně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky: l subfebrility l únava l obstipace, bolesti bříška l10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii l ( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání l nádoru do dutého systému ledviny lU 25% dětí se může objevit hypertenze Diagnostika lAnamnéza lKlinické vyšetření lZobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler) l CT bříška, rtg plic a CT plic l + další vyšetření přo podezření na metastatický proces lFunkční vyšetření: DTPA ledvin lLaboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace) l biochemické ( ionogram, renální testy, LDH) l neexistuje žádný specifický nádorový marker lHistologické vyšetření + imunohistochemie lCytogenetické a molekulárně genetické l vyšetření Bilaterální Wilmsův nádor Léčba nádorů ledvin lKlasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika: l 1. histologie ( přesné histologické určení) l 2. věk pacienta l 3. velikost nádoru l 4. biologické charakteristiky nádoru lLéčebné modality: v kombinaci l 1. chemoterapie l 2. chirurgická léčba: nefrektomie l heminefrektomie (v přísně indikovaných případech) l 3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u: l - neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru l - postižení abdominálních lymfatických uzlin lBilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího množství funkčního renálního parenchymu l Hepatoblastom l lNejčastější maligní nádor jater u dětí: lTvoří 1% nádorů u dětí lIncidence je 1.5 : 1 milion l80% nádorů jater u dětí < 15 let lvrchol výskytu pod 5 let věku l l Etiologie lPříčiny (etiologie) : většinou neznámá lAsociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom l - hemihypertrofie l - familiární adenomatosní polyposa (FAP) l - nízká porodní hmotnost (< 1000gr) l l 2 Klinické příznaky l Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti l a lokalizaci metastáz a věku dítěte l lZvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem lCelkový stav dítěte nemusí být alterován lNechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté lŽloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné lPříznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti l l Chemoterapie lCHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL lHepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů lNeoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní l * eradikace plicních metastáz l * eradikace extrajaterní nemoci l l Prognóza hepatoblastomu lFaktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru l 2. přítomnost extrajaterních metastáz l 3. iniciální hladiny AFP l 4. dynamika poklesu AFP l 5. odpověď nádoru na chemoterapii l 6. radikalita operačního zákroku l5 let přežívá > 85% dětí l l Retinoblastom lNejčastější primární nádor oka lPůvod v embryonální retině lIncidence 1: 20 000 živě narozených lCelosvětově stále 50% mortalita lVe vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno lPříčinou 5% dětské slepoty Retinoblast ATYP Varmužová 1 Etiologie lpříčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1 genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two hits“ teorie, 1971) ljedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci – s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma) – de novo mutace na úrovni germinální buňky ldvě třetiny mají sporadickou formu – l l l knudson%20two-hit%20model 90% dětí má některý z následující příznaků: Ø leukokorie Ø strabismus Ø glaukom Ø ztráta visu 10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním celulitidou event. zánětem (Coats disease, toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“ Klinické příznaky a diagnostika Foto fundu s masivními nádorovými hmotami, a zastřením sklivce RB metastázami před léčbou Oční vyšetření v celk. anestezii – určení lokálního rozsahu choroby intraokulárně CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi postihující retinu, často se šířící do sklivce MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1, středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace mohou být hypointenzní v T1 i T2 Retinoblast ATYP Varmužová 3 Retinoblast ATYP Varmužová 2 Retinoblast ATYP Varmužová 4 ultranosonagrie stejného tumoru Cíle a způsoby léčby lCíle léčby: 1. záchrana života l 2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“) l 3. minimalizace pozdních následků lMetody léčby: l 1. enukleace l 2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie l thermoterapie l laserová terapie l radioaktivní plaky l 3. zevní radioterapie l 4. chemoterapie Vzácné embryonální typy nádorů lPleuro-pulmonální blastom lNediferencovaný blastom Šašinka - nedif Embryonální nádory CNS lMBL -10-20% ze všech tumorů cNS, prototyp CNS embryon.nádorů lPinealoblastom, PNET lHeredit. Příčiny – Turkotův sy, Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5% dětí s MBL WHO 2000 klasifikace embryon.CNS nádorů lMedulloepitheliom lEpendymoblastom lMedulloblastom: desmoplastický MBL l velkobuněčný MBL l medullomyoblastom l melanotický MBL lSupratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom) lNeuroblastom lGanglioneuroblastom lAtypický teratoid/rhabdoid tumor l Nádorová onemocnění dětí a mladistvých - závěr ljsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech) ljsou život ohrožující nemocí lvčasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte, úspěšnosti léčby, i o její náročnosti. lBiologie dětských nádorů nedává druhou šanci napravit chybu lDítě by se mělo léčit tam, kde mu může být poskytnuta adekvátní péče 24/7/365 lKlíčem k úspěchu je multidisciplinární a multiinstitucionální spolupráce s důrazem na prospěch pro pacienta, nikoli pro instituci, či jednotlivce….