Základy klinické onkologie 07 – Nádory CNS Zitterbart K., Pavelka, Z. Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno Primární nádory CNS • primární maligní mozkové nádory tvoří 2 % všech nádorů dospělých, asi 20 % všech nádorů dětí • avšak poměrně vyšší morbidita a mortalita • WHO klasifikace: skupiny na základě tkáňového původu • v diagnostice hraje nyní rozhodující roli strukturální vyšetření CNS : CT mozku a magnetická rezonance mozku • léčba se odvíjí od histologické diagnózy • zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy CNS ) chirurgická resekce • adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory • současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru Pavelka, Štěrba, Zitterbart, Kepák 2006 Dospělí : • gliomy (40–50 % všech nádorů mozku) • meningiomy (12–15 %) Distribuce gliomů dospělého věku astrocytomy nízkého stupně malignity; 44 % (n = 179) meduloblastom; 17 % (n=69) ostatní embryonální nádory mozku; 6% nádory mozkového kmene; 8% ependymomy; 7% astrocytomy vysokého stupně malignity; 6% nádory choroidálního plexu; 2% germinální nádory CNS; 1% ostatní a vzácné nádory CNS; 10% n= 409; 1.1.2000 – 28.4.2014 • Etiologie většiny nádorů CNS není známa a vyskytují se jako sporadická onemocnění • Za jediný prokázaný zevní etiologický faktor je považována expozice ionizujícímu záření (děti léčené ve 40. a 50. letech minulého století radioterapií pro tinea capitis trpěly postradiačními gliomy a meningeomy) • u dětí léčených radioterapií na neurokranium se setkáváme se sekundárními malignitami CNS (např. po léčbě pro akutní lymfoblastickou leukémii či nehodgkinský lymfom, s latencí 5 – 25 let). • Méně než 10 % nádorů mozku či míchy se vyskytuje u pacientů s hereditárním syndromem se známou spojitostí s výskytem nádorů CNS Etiologie Syndrom Gen Nádor CNS Neurofibromatóza typu 1 NF1 (neurofibro min) gliomy optické dráhy, low–grade astrocytomy v diencephalon, hemisférách či infratentoriálně Neurofibromatóza typu 2 NF2 (merlin) schwannom, meningeom, ependymom Tuberózní skleróza TSC1, TSC2 subependymální velkobuněčný astrocytom von Hippel–Lindau VHL hemangioblastomy (mozeček, mícha, retina) Gorlinův syndrom (syndrom bazocelulárního névu) PTCH meduloblastom Turcotův syndrom APC, MLH1, PMS2 meduloblastom, glioblastom Li–Fraumeni TP53 astrocytomy, karcinom choroidálního plexu, meduloblastom Neurofibromatóza typu 1 (NF1) Nejznámější z fakomatóz (neuro-kutánních syndromů, ř. fakos – čočka) Dominantně dědičné multisystémové onemocnění, které je ve familiární i sporadické formě podmíněno mutací genu pro neurofibromin (lokalizován na 17q11.2, jde o GTPase activating protein, GAP, zahrnutý v signální dráze onkoproteinu ras) de novo mutace v 50% Vedle specifických kožních změn („café au lait“ skvrny), případných změn na skeletu a hamartogenních změn na duhovce (Lischovy noduly), bývá NF–1 spojena se zvýšeným výskytem nádorů Kromě benigního periferního či plexiformního neurofibromu, feochromocytomu a maligního schwannomu se setkáváme rovněž s nádory CNS. Nejtypičtější je postižení low–grade astrocytomem v oblasti optické dráhy U dětí s NF–1 nalézáme ve vysoké prevalenci při MR mozku hyperintenzní léze v T2 váženém obraze, považovány za „hamartogenní“ a nikoliv nádorové postižení. • 6 a více café aut lait skvrn na kůži (nad 5 mm do puberty, nad 15mm po pubertě) • přítomnost 2 a více neurofibromů, nebo 1 a více plexiformích neurofibromů • axilární a inguinální hyperpigmentace (freckling) • přítomnost Lischových nodulů (hamartomy duhovky) • nádor zrakové dráhy • specifické kostní změny • prvostupňový příbuzný s NF1 DISPENZARIZACE Diagnostická kritéria neurofibromatózy typu 1 DVĚ A VÍCE = KLINICKÁ DG NF-1 Tuberosní sklerosa (TSC, turebous sclerosis complex) • Multisystémová, geneticky podmíněná nemoc s autosomálně dominantní přenosem • Ve 2/3 vzniká na podkladě nové mutace • Významně snižuje kvalitu života postižného • Jde o potenciálně život ohrožující onemocnění • Charakteristická je přítomnost mnohočetných hamartomů a neurologického vývojové postižení • Většina nemocných je nositelem mutace v genu TSC1 nebo TSC2, jejíž důsledkem je trvalá aktivace mTOR signální dráhy (mammalian target of rapamycin complex 1) Epidemiologie TSC • Odhadová prevalence TSC 1 : 6000 - 10000 • 1,5 milionu postižených celosvětově • ČR: 1 000 – 1 500 nemocných s TSC Klinická manifestace TSC • Epileptická aktivita (EA), infantilní spasmy (IS) • Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA) • Angiomyolipomy (AML) • Angiofibromy (AF) • Srdeční rhabdomyomy • Plicní lymfangioleiomyomatosa (LAM) • Postižení sítnice • Neurovývojové postižení - poruchy autistického spektra, další psychologická a psychiatrická onemocnění A 20-year-old woman with tuberous sclerosis. (a) Axial FLAIR MR shows small subependymal nodules along the lateral walls of the lateral ventricles (white arrows) and heterogeneous masses at the foramen of Monro that likely represent subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads). There is cortical and sub-cortical bright signal indicating tubers (black arrows). (b) Noncontrast head CT at the corresponding location shows calcifications at the subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads), subependymal nodules (white arrows) and cortical tuber (black arrows) on the right. J Clin Imaging Sci. 2011; 1: 39. Kožní postižení u TSC Klinické projevy nádorů CNS Celkové příznaky jsou dány zvýšením intrakraniálního tlaku, jež je způsoben progresivním růstem nádoru v prostoru limitovaném kostěnou lebeční schránkou. Místní příznaky jsou vyvolány lokalizací nádoru v jednotlivých částech mozku. • Bolest hlavy • Syndrom intrakraniální hypertenze • Parézy (obrny) • Křeče • Ataxie dítě: • Opoždění vývoje • Ztráta vývojových milníků • Makrocefalie • Stejné příznaky má nádor zhoubný i nezhoubný ve stejné lokalizaci • Nejlepší screening = kvalitní neurologické vyšetření: většina pacientů s bolestmi hlavy a mozkovým nádorem má klinicky abnormní neurologický nález Klinické projevy hypotalamus poruchy sekrece ADH, emoční poruchy – agresivita, úzkost, bradypsychie, apatie, emoční labilita, alterace sexuality, poruchy příjmu potravy, porucha paměti mozeček neocerebelární syndrom ipsilaterální ataxie, adiadochokineze, intenční třes + vegetativní projevy paleocerebelární syndrom titubace všemi směry, pády dozadu, při chůzi zaklánění trupu a pády dozadu + vegetativní projevy mozkový kmen jádrové obrny hlavových nervů, poruchy konjugovaných pohledů, internukleární oftalmoplegie, pyramidové příznaky, poruchy hybnosti, poruchy čití krční sympatikus Hornerův syndrom ptóza víčka, mióza, enoftalmus na postižené straně postranní smíšený systém – n. IX-XI bulbární syndrom porucha polykání, paréza měkkého patra na postižené straně, porucha artikulace syndrom mostomozečkového koutu jednostranná ztráta sluchu, snížený či vyhaslý korneální reflex, paréza až plegie n. facialis, závratě sinus cavernosus syndrom kavernózního splavu pulzující exophtalmus, paréza okohybných nervů, chemóza spojivky, porucha vizu na příslušném oku hypofýza hormonální poruchy – ACTH a kortikoidy, prolaktin, růstový hormon, hormony štítné žlázy + bolest hlavy, bitemporální hemianopsie symptomatologie Diagnostika syndromu ICH oční pozadí: městnavá papila neurologické vyšetření CT/MRI : středočarový posun, zánik bazálních cisteren, známky hydrocefalu, otoku mozku Léčba nádorů CNS V klinické praxi je vhodné léčebnou strategii nových případů nádorů CNS a jejich recidiv řešit v rámci multidisciplinárních komisí za účasti neurochirurga, radioterapeuta, onkologa, neuroradiologa, neurologa a neuropatologa • léčba se odvíjí od histologické diagnózy • zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy CNS) chirurgická resekce • adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory • současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru Multiformní glioblastom: - nejčastější maligní nádor CNS dospělých - u mladých mužů je maligní primární nádor CNS jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve věkové skupině 20 – 39 let - medián věku při dg. je 64 let Převzato z Fadrus et al. adultní glioblastomy (WHO grade IV) u starších pacientů , bez předchozí evidence prekurzorové léze : = primarní , resp. „de novo“ glioblastomy : EGFR amplifice /overexprese PTEN mutace u mladších pacientů : často „sekundární glioblastom“ = pomalá progrese z gr. II glioblastomu (difuzního) či WHO gr. III (anaplastického astrocytomu) p53 mutace amplifikace a overexprese PDGFR-α vedou typicky k sekundárním glioblastomům Parker et al. Front. Oncol., 10.3389/fonc.2015.00055 Standard léčby high grade gliomů : 1) resekce 2) adjuvantí léčba: i) radioterapie konkomitantně (společně) s podáním temozolomidu A ii) následně temozolomid blokově Ionizující záření – záření, jež má takovou energii, která je schopná při průchodu látkou vyvolat ionizaci atomů Energie je nesená A/ elektromagnetickým zářením – kvanta energie „fotony“, záření X, záření γ (gama) B/ korpuskulárním zářením – elektrony, alfa částice, protony, neutrony, piony, mezony, jádra atomu uhlíku Přímo ionizující záření – vyvolává ionizaci přímo Nepřímo ionizující záření – energie je předána sekundárním částicím s nábojem a schopností přímé ionizace MUDr. Vošmik: Reparace radiačního poškození PROTONY MAJÍ VE TKÁNI ODLIŠNÉ CHOVÁNÍ VE SROVNÁNÍ S FOTONOVU TERAPIÍ www.floridaproton.com Rozdělení radioterapie • Zevní radioterapie (externí, EBRT, TCT) zdroj záření je 80-100 cm mimo cílový objem (radiokobaltové přístroje, lineární urychlovače), u RTG terapie 3-50 cm • Brachyradioterapie (BRT, BCT) ozařování z „krátké“ vzdálenosti, zdroj je zaveden do dutiny či přímo do nádoru nebo do lůžka nádoru (peroperačně) Cíl radioterapie • aplikace letální (tumoricidní) dávky záření do přesně stanoveného cílového objemu (nádor, reg. uzliny + bezpečnostní lem) s maximálním šetřením okolních zdravých tkání • dosažení optimálního léčebného výsledku s minimálním rizikem průvodních nežádoucích účinků Frakcionace radioterapie • celková léčebná dávka záření je rozdělena do menších dávek – frakcí • frakcionace chrání buňky zdravých okolních tkání, tyto buňky se rychleji reparují z radiačního poškození než nádorové (u radiosenzitivních nádorů), Frakcionace radioterapie • u zevní radioterapie – jedna frakce 1,5 (1,8)-2,0 Gy • celková doba radioterapie – 4-7 týdnů Dle celkové dávky Základní druhy frakcionačních režimů • Standardní frakcionace = normofrakcionace s aplikací frakce záření jedenkrát denně 1,8-2,0 Gy, 5x týdně. U dětí denní frakce nižší 1,5-1,8 Gy • Hypofrakcionace - kdy aplikujeme vyšší dávku (3-5 Gy; event. 1x8 Gy) na jednotlivou frakci a počet frakcí je menší než pět za týden. • Hyperfrakcionace - při níž je zmenšena dávka na jednu frakci (1,2-1,4 Gy) a počet frakcí je větší než pět za týden, což znamená ozařování několikrát (2-3x) denně. K aplikaci biologicky ekvivalentní dávky hyperfrakcionačním režimem je nutná vyšší celková dávka než při standardní frakcionaci. Plánování radioterapie • RTG simulátor – příprava CT plánování, příprava fixačních pomůcek • CT plánování – CT vyš. s kontrastními značkami na kůži • 3D plánovací systém (PC) – lékař: stanovení a zakreslení cílového objemu, určení kritických orgánů a jejich zakreslení, stanovení ozařovacích podmínek (frakcionační režim, volba ozařovacího přístroje, energie záření) – fyzik: vytvoření isodózního plánu léčby, příprava indiv. vykrývacích bloků Plánování radioterapie • RTG simulátor – kontrola isodózního plánu, MLC a bloků, simulační snímky • Ozařovací přístroj – kontrola nastavení, verifikace v průběhu RT- portálové snímky, dnes i pomocí CT integrovaného do lineárního urychlovače RTG simulátor Fixace pacienta Zakreslení cílových objemů Plánování ozařovací techniky Kontrola dávky ve zdravé tkáni Cílové objemy • GTV ( gross tumor volume ) makroskopický nádor • CTV ( clinical target volume ) = GTV + bezpečnostní (biologický lem) • PTV ( planning target volume ) = CTV + polohový lem ( internal margin + set-up margin ) • TV ( treated volume ) 95% izodóza • IV ( irradiated volume ) tkáňový objem ozařovaný dávkou významnou vzhledem k toleranci zdravé tkáně Biologicky cílový objem • pomocí určitých zobrazovacích metod (PET, SPECT…) zobrazení biologicky aktivních oblastí v rámci GTV Standard léčby high grade gliomů : 1) resekce 2) adjuvantí léčba: i) radioterapie konkomitantně (společně) s podáním temozolomidu A ii) následně temozolomid blokově •DNA repair “enzyme” •Removes alkyl groups from the O6position of guanine Adapted from Hashizume at al, AJP, 2000,156(4), 1363 Normal quiescent endothelium Tumor endothelium with lumen less sprouts Tumor vessel trabeculations Gilbert M et al., N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573. RESULTS A total of 978 patients were registered, and 637 underwent randomization. There was no significant difference in the duration of overall survival between the bevacizumab group and the placebo group (median, 15.7 and 16.1 months, respectively; hazard ratio for death in the bevacizumab group, 1.13). Progression-free survival was longer in the bevacizumab group (10.7 months vs. 7.3 months; hazard ratio for progression or death, 0.79). There were modest increases in rates of hypertension, thromboembolic events, intestinal perforation, and neutropenia in the bevacizumab group. Over time, an increased symptom burden, a worse quality of life, and a decline in neurocognitive function were more frequent in the bevacizumab group. CONCLUSIONS First-line use of bevacizumab did not improve overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. Progression-free survival was prolonged but did not reach the prespecified improvement target. (Funded by the National Cancer Institute; ClinicalTrials.gov number,NCT00884741.) Gilbert M et al., N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573. Gilbert M et al., N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573. Gilbert M et al., N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573. Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Děti : Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • low–grade astrocytomy (WHO gr. 1 a WHO gr. 2): • – 30–40 % primárních nádorů CNS u dětí; nejčastější jsou low–grade astrocytomy mozečku, tvoří 20–35 % všech nádorů zadní jámy dětí; supratentoriální nádory postihují především optické dráhy, hypothalamus, hemisféry; astrocytomy míchy tvoří méně než v 5 % případů primárních nádorů CNS dětí • – chirurgická resekce je první metodou volby a 5–leté celkové přežití je 95–100 % u kompletně resekovaných nádorů • – u inkompletně resekovaných asymptomatických nádorů je dítě obvykle pouze pečlivě sledováno a další léčebná intervence je indikována v čase klinické nebo rentgenologické progrese • – supratentoriální středočárové, thalamické či diencefalické nádory převažují u dětí pod 5 let věku, jsou povětšinou radikálně neresekovatelné a symptomatické, tyto děti mohou profitovat z chemoterapeutických režimů (vinkristin/karboplatina/temozolomid; vinblastin), 5–letý EFS je cca 30–40 % • – postižení optické dráhy nalézáme u dětí s NF–1 • – radioterapie musí být velmi uvážlivě zvažována (rizika její pozdí toxicity, ev. i její přispění ke konverzi v high–grade nádor), mohou z ní profitovat starší, symptomatické děti s inoperabilními nádory v hlubokých strukturách CNS • 6,5 letá dívka, přichází na ambulanci LPPP, anamnéza bolestí hlavy asi 4 měsíční, viděna před měsícem spádovým dětským neurologem, bez ložiskového nálezu, vydávkován Peritol • nyní hlava bolí denně, spavější, po ránu zvrací, točení hlavy • oční negativní • neurologie: bez pyramidových a patol. cerebelárních jevů, na končetinách normotonus, normální neurol. nález • pro celkovou deterioraci v čase domluveno CT mozku nativně 6,5 x 5 cm, komorový systém bez dilatace radikální chirurgická resekce pilocytární astrocytom gr 1 adjuvantní léčba není indikována sledování ambulantně • 4-letá dívka, půl roku pozorují rodiče natáčení hlavy, zhoršený visus, zvracela snad přechodně při viroinfektu • oční- myopie, oční pozadí negativní, dopor. kontroly • při kontrole již nystagmus, neurologické vyšetření popisuje svalovou hypotonii, indikováno CT mozku nádor dolního kmene se solidní a cysticou porcí, která prominuje do mostomozečkového koutu vlevo V-P shunt parciální resekční výkon v druhé době fibrilární astrocytom gr 2 adjuvantní léčba chemoterapií VCR/karboplatina/temozolomid (pro symptomatické/progredující LGG) • opakovaná alergická reakce na karboplatinu • proto přechod na podávání vinblastinu 1x týdnu (až 52 týdnů léčby) • indukční chemoterapií částeční zmenšení nádoru (PR), na udržovací léčbě již bez další velikostní změny, cílem je stabilizace nemoci low dose chemoterapíí • 2,5 letá dívka, pozoruje předměty zblízka, mamince se zdá, že „kmitá očima“ • vyloučena krátkozrakost, dg rotatorický nystagmus, patologický VEP svědčí pro lézi zrakové dráhy či nemožnost fixace, EEG norma • oční pozadí v normě • hraniční makrocefalie • doporučeno MR objemný nádor přední a střední jámy lební postuhující chiasma opticum, vs optochiasmatický gliom, nebioptován V-P shunt při ICH léčba low dose chemoterapií indukcí dosaženo PR stabilní nemoc na udržovací léčbě biopsie (malfunkce VP shuntu): pilocytický astocytom, gr 1 Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data 3-year OS = 97.8%, 5-year OS = 96.2% 3-year EFS = 87.6%, 5-year EFS = 83.8% Přežití [měsíce] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Overall survival Event-free survival LGG, KDO, 108 pacientů 1. Pilocytický astrocytom 2. Fibrillární astrocytom 3. Oligodendrogliom 4. Pilocytický / Fibrilární astrocytom 5. Subependymální obrovskobuněčný a. 6. Oligoastrocytom 7. Gliomy optiku 8. Gemistocytický astrocytom 9. Protoplasmický astrocytom 10. Desmoplastický astrocytom 11. Astrocytoma (bez bližší specifikace) 12. Gangliogliom 13. Fibrillární / Pilocytický / Protoplasmický a. (smíšený typ) 14. neznámo (nebioptováno) Histologické subtypy 1. 46,3% 2. 20,4% 14. 12,0% 4. 2,8% 5. 2,8% 6. 1,9% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0,9% 11. 0,9% 12. 0,9% 13. 0,9% 3. 5,6% 9. 0,9% Populace pacientů II (N=108) Rozsah resekce 38,9% 1,9% 9,3% 22,2% 12,0% 15,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 Lokalizace Populace pacientů IV (N=108) 1. Kompletní resekce 2. Téměř kompletní resekce 3. Subtotální resekce 4. Částečná resekce 5. Biopsie 6. Nejednoznačně specifikováno 25,0% 28,7% 18,5% 10,2% 10,2% 7,4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 1 2 3 4 5 6 1. Hemisféry 2. Mozeček/zadní jáma 3. Thalamus, střední mozek 4. Mícha 5. Hypothalamus, optický trakt 6. Lokálně pokročilý, metastatický Kombinace léčebných modalit 2. 17,6% 1. 44,4% 4. 11,1% 5. 6,5% 6. 2,8% 7. 1,9% 8. 1,9% 10. 0.0% 11. 1.0% 3. 11,1% 9. 1,9% Populace pacientů V (N=108) 1. Pouze resekce 2. Resekce + chemoterapie 3. Resekce + Chemo + XRT 4. Follow-up pouze 5. Resekce + XRT 6. Chemoterapie 7. Resekce + XRT + gamanůž 8. Resekce + Chemo + gama 9. Resekce + gamanůž 10. XRT 11. Nepřesná data Přežití bez události (EFS) dle rozsahu resekce Median EFS for total and near-total category : cannot be estimated Median EFS for subtotal, partial and biopsy category : 77.4 months Survival time [months] Cumulativeproportionofsurviving 0 60 120 180 240 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Subtot., částečná resekce, biopsie Kompletní a téměř kompl. resekce p = 0.007 N = 44 N = 46 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Meduloblastom (WHO gr. 4): – 15–20 % všech nádorů CNS dětí, vyrůstá z mozečku, tvoří až 40 % všech infratentoriálních nádorů CNS dětí – maligní nádor embryonální histologie – vrchol výskytu kolem 4. – 6. roku života – možnost leptomeningeálního šíření (M+ onemocnění) u přibližně třetiny případů – vzácně i extraneurální metastázy (<2 % případů, postižení skeletu, kostní dřeně, jater, plic) – standardní riziko(SR): dítě straší tří let po totální či „téměř“ totální resekci a bez metastatického postižení – vysoké riziko: pacient nesplňující všechna kritéria pro onemocnění standardního rizika – 5–leté bezpříznakové přežití (EFS): SR–meduloblastom 70–82 %, HR–meduloblastom: 30–63 % (Chang et al., 1969) M0: bez metastáz M1: mikroskopická diseminace M2: makroskopické intrakraniální mts M3: makroskopické spinální mts M4: extraneurální mts Biologické vlastnosti Histologický podtyp Věk Residuální nádor ano/ne Metastázy ano/ne Meduloblastom standardního rizika (SR) • lokalizované onemocnění (M0) • úplná, resp. téměř úplná resekce (reziduum<1,5 cm2 ) • dítě starší 3 let (= možnost užít radioterapii) Meduloblastom vysokého rizika (HR) pacient nesplňující výše uvedená kritéria tj. metastázy nebo významný reziduální nádor po operaci Klinická stratifikace rizika onemocnění Gudrunardottir T et al., Childs Nerv Syst 2014 Meduloblastom standardního rizika – pravděpodobnost pře 8x CSI* 23.4 Gy *CSI – kranio–spinální ozáření 23,4 Gy; boost na lůžko tumoru 54 Gy Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-4208 Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961 Packer RJ et al, Neuro Oncol. 2013;15:97-103 5- ti a 10-ti leté bezpříznakové přežití (EFS): 81 ± 2 % a 75.8 ± 2.3 % 5- ti a 10-ti leté celkové přežití (OS): 87 ± 1.8 % a 81.3 ± 2.1 % Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961 Sekundární malignity !!! Incidence sekundárních malignit v 10-letech od diagnózy: 4.2 % (1.9-6.5 %) Packer RJ et al, Neuro Oncol. 2013;15:97-103. Grade 3/4 ototoxicita: 85/341 (25 %) Další toxicity: porucha růstu, endokrinopatie … Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961 Ototoxicita !!!  Závažná pozdní toxicita terapie u řady přeživších  Skupina pacientů s progresí / relapsem Východiskem, které vede k optimalizaci léčebných postupů, doposud založených na klinických charakteristikách, je poznání molekulární podstaty onemocnění: 1) Identifikovat podskupiny s odlišnou prognózou 2) Hledat terče pro tzv. „cílenou“ léčbu 2000 – 2007 Imunohistochemie, fluorescenční in situ hybridizace, qPRC dvě a více nezávislých studií: • histopatologická varianta: velkobuněčný meduloblastom, resp. těžká difuzní anaplasie • amplifikace protoonkogenů MYC: MYCN, MYCC (FISH, qPRC) • histopatologická varianta: desmoplastický meduloblastom (pouze u dětí pod 3 roky) • jaderná akumulace beta-cateninu (WNT) (imunohistochemie) Clifford S., SIOP PNET5 Protocol jaderná akumulace beta-cateninu (WNT podskupina) imunohistochemie OS5 = 91,3 % Ellison DW et al. 2005 Gajjar A et al. 2006 OS5 = 100 % n= 260 MYCC/MYCN amplifikován, když u 10 a více % nádorových buněk : (i) přítomno více jak 8 signálů proby (ii) nepočitatelné klastry11/260 (4%) 17/260 (7%) 2007- dnes kvalitativní i kvantitativní pokrok v technologiích umožňujících celogenomové analýzy DNA čipy (Affymetrix, Illumina, Agilent): SNP arrays, aCGH Expresní profilování (Affymetrix etc.) Metylační profilování (Illumina's methylation arrays, 450K) NGS: nové technologie sekvenování MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACE MEDULOBLASTOMU (2010) 4 molekulární podskupiny Taylor MD et al, Acta Neuropathol 2012 The Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium (MAGIC) 46 center z celého světa (Toronto) 1 239 meduloblastomů SNP arrays Northcott PA et al, Nature 2012 MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACE MEDULOBLASTOMU (2013) Northcott PA et al, Nat Rev Cancer 2012 Shih DJH et al, JCO 2014 Shih DJH et al, JCO 2014 Shih DJH et al, JCO 2014 - histopatologický podtyp (desmoplasie, anaplasie), imunohistochemie anti-b-catenin, anti-YAP, anti-GAB1, anti-filamin (ÚPA, doc. Křen) FISH: amplifikace MYCC, MYCN (ÚPA,IHOK) - sekvenace exonu 3 genu pro beta-catenin (CMBGT IHOK FN Brno) - mutační stav TP53 (FASAY, ÚP FN Brno) - array CGH (CMBGT IHOK FN Brno) - expresní profilování (CEITEC MU, doc. Slabý) - Aktivní účast v mezinárodních akademických konsorciích * Brain tumor group v rámci SIOP-Europe * akademická spolupráce s pracovišti v Heidelbergu (PA Northcott, M Kool) a Torontu (M Taylor) Vyšetření prováděná ve FN Brno meduloblastom SIOP MB5 SIOP PNET MB 5 Národní koordinátor za ČR prof. Štěrba Srovnání kumulativních dávek CCGA9961 PNET5 LR PNET5 SR cDDP 600 mg/m2 210 mg/m2 280 mg/m2 CCNU 600 mg/m2 225 mg/m2 300 mg/m2 VCR 48 mg/m2 (včetně 8 x při RT) 13.5 mg/m2 (žádný při RT) 18 mg/m2 (žádný při RT) CPM - 6 g/m2 8 g/m2 CBDCA - - 900 mg/m2 CSI 23 Gy 18 Gy 23 Gy SJMB12: A Clinical and Molecular Risk-Directed Therapy for Newly Diagnosed Medulloblastoma Další výhled R HART 39.0 Gy CSI 36 Gy CSI 36 Gy HDC T ?metronomic therapy ?Somatic SHH/P53, ?Myc +/M +, ?LCA/M+, ?>1 HR feature, others M+ Wnt < 16 years R Induction Therapy M+, R+, LCA+, Myc + (not very high risk) 2 cycles of Thiotepa 600 mg/m2 ? Consolid/ Maintenance VCR/CCNU/Cisplat Alternating with VCR/CCNU/ Cyclo x 4 VCR/CCNU/Cisplat Alternating with VCR/ Cyclo x 6 Poor responders High risk Arm Very High Risk Arm Consolid/Maintenance R InductionTherapy + Phase2 agent VCR/CCNU/Cisplat Alternating with VCR/ Cyclo x 4 Consolid/Maintenance ? CSI 23.4 Gy ? CSI 36 Gy Standard Risk (Observational) Induction Therapy 2 cycles of Etoposide (100 mg/m2 x 5 days) and carboplatin (160 mg/m2 x 5 days) Jan 2015 HART 39.0 Gy Simon Bailey, 2-2015 5 letý chlapec s 10 denní historií ataxie, strabismu l. dx., poruchy řeči a polykání Difuzní gliomy mozkového kmene • – difúzní pontinní gliomy, 8 % nádorů CNS dětí, representují 80 % všech pediatrických tumorů mozkového kmene, inoperabilní, léčba se zahajuje na základě typického nálezu na MRI • medián přežití do progrese činí cca 6 měsíců, méně než 10 % dětí přežívá dva roky od diagnózy 1leté OS = 71,4%, 2leté OS = 31,7% Medián PFS: 10,3 měsíců, 1leté PFS = 35,7%, 2leté PFS = 0,0% Čas přežití (měsíce) Podílžijícíchpacientů Celkové přežití (OS) Přežití bez známek progrese (PFS) Celkové přežití (OS) a přežití bez známek progrese (PFS) 0 12 24 36 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% • kraniofaryngeom– 6–9 % primárních nádorů CNS dětí– bimodální věková distribuce, v dětství mezi 5– 10 rokem, v dospělosti mezi 50–65 rokem věku • nádor vyrůstá v selární a supraselární oblasti – histologicky benigní nádor, ale maligní svojí lokalizací a růstem (destrukce okolních struktur)– • terapie neurochirurgickou resekcí (agresivní chirurgický přístup by však neměl být volen pro svoji morbiditu), u inkompletně resekovaných následuje radioterapie– neuroendokrinní poruchy u intraselárního postižení, oční ´poruchy u prechiasmatického postižení 9letý chlapec, 3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstové retardace, diabetes insipidus Poškození kritických struktur CNS nádorem nebo nežádoucím následkem neurochirurgického či radioterapeutického zákroku. Poškození endokrinní Poškození zrakové Poškození hypotalamické Porucha růstu předchází diagnosu KF Parciální/kompletní hypopituitarismus Diabetes insipidus Hypotalamické poruchy: Hyperfagie a nekontrolovaná obesita, Poruchy žízně a regulace vody, Poruchy chování a emocí, Poruchy neuropsychologické a kognitivní Porucha termoregulace Poruchy spánku Relativní incidence Věk (roky) Astrocytomy, low–grade, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 35 % 13 % 22 % 2–10 >6 2–10 Astrocytomy, high–grade, (anaplastický astrocytom a multiformní glioblastom) 8 % <1, >6 Nádory mozkového kmene 8 % 3–9 Oligodendrogliom 2 % <6 Meduloblastom a další nádory embryonální histologie (supratentoriální primitivní neuroektodermální nádor, PNET, a atypický teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT); 20 % 1–10 Ependymom, z toho: – supratentoriální lokalizace – infratentoriální lokalizace 8–10 % 5 % 3 % >6 1–5 Kraniofaryngeom 7 % 8–14 Nádory glandula pinealis a germinální nádory CNS 4 % <2, >6 Nádory plexus choroideus 2 % <1 Další: např. gangliogliom, DNET, centrální neurocytom, meningeom etc. < 2% Závěr • Nutná je mezioborová spolupráce, „neuroonkologický tým“ • Optimální je diagnostika a léčba v onkologických centrech (efektivní diagnostika, včetně molekulárně-genetického vyšetření nádoru, což samo o sobě může mít pro léčebný a prognostický dopad) Závěr • Astrocytomy nízkého stupně malignity jsou v případě radikálního odstranění nádoru prognosticky příznivým onemocněním • Pacienti s high-grade astrocytomy mají prognózu špatnou a jsou popřípadě kandidáty experimentální terapie • Děti s meduloblastomem, ependymomem či intrakraniálním germinálním nádorem CNS mají za použití multimodální léčby více jak 70% šanci na dlouhodobé přežití • Kvalita přežití je jedním z cílů, především v pediatrické onkologii