Základy klinické onkologie Nádory u dětí Karel Zitterbart, Viera Bajčiová Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno V současnosti žije v České republice na 780 hemofiliků, z nichž 230 jsou hemofilici ve věku 0-18 let Na hemofilii se u dítěte s krvácivými projevy vždy myslí… •Nádory u dětí vzácné, ne vždy se na ně u dětí myslí („ raději nemyslet…“) avšak ročně onemocní v ČR nádorem cca 350 dětí nejčastější příčina úmrtí mezi nemocemi (po úrazech) v socio-ekonomicky vyspělých zemích Nádory u dětí častější než fenylketonurie apod. zdroj: www.hemofilici.cz, MUDr.Světlana Köhlerová, OKH, Dětská nemocnice Brno) ale : KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí ALL NHL Wilms۱ Tumor Hodgkinova choroba Neuroblastom Nádory kostí, CNS Chemoterapie Radioterapie Operace EFSv% Rubin, Clinical oncology , Saunders 2001 Rozdíly mezi dětskou onkologií a onkologií dospělých Dítě není zmenšený dospělý….. • Typy a distribuce jednotlivých nádorů – Zásadně odlišná u dětí a dospělých • Etiologie a biologie nádorového procesu – Histogeneze, doubling time.. • Filozofie a a organizace péče…..a výsledky – Cílem je vyléčit s minimem nežádoucích účinků – Paliace je spíše výjimečná.. – Velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni – koncentrace pacientů a vs. dostupnost péče. Z důvodů ekonomických i odborných – 1 centrum / 4 - 5 miliónů obyvatel. Zastoupení nádorů v dětském věku ALL CNS NÁDORY NEUROBLASTOMNHL WILMSŮV TUMOR HODGKINOVA CHOROBA AML RETINOBLASTOM OSTEOSARKOM EWINGŮV SARKOM OSTATNÍ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1960-63 1970-73 1974-76 1977-79 1980-82 1983-85 1986-88 1989-96 CNS tumory Wilmsův nádor Kostní tumory Ewingův sa, POG 9457 Meduloblastom kojenci kombinované režimy: lokální kontrola (operace, radioterapie) + polychemoterapie AIEOP-BFM ALL 2009 PEG-L-ASP given for 20 weeks Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E PEG-L-ASP) Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR doses on day 8 and 15) Prot. IA (with Pred and 4 DNR doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA IA’ Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR doses on day 8, 15, 22 and 29) IACPM Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR doses and 1 dose CPM on day 10) MR selected patients$ IB MIAD IBASP+ IB IA SCT DNX-FLA + SCT II II R2 T/non- HR pB#/ non-HR IISR IB M IA’ IA R1 § IA 53 104 wks.121 H R 1‘ II 22 31 43 H R 2‘ H R 3‘ 2010 III III ± pCRT * IIIHR IACPM RHR T-ALL pB-ALL# ± pCRT * # or immunophenotype unknown * pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT + 6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted) § for eligibility for randomization see protocol $ see protocol IBASP+ Náhlé příhody v onkologii Nejčastější: • Syndrom akutní lýzy tumoru • Syndrom horní duté žíly • Syndrom intrakraniální hypertenze • Syndrom míšního • Febrilní neutropenie (indukováno léčbou) Náhlá příhoda jako projev nádorového růstu Nádor invazívní růst infiltratívní růst metabolické/paraneoplastické projevy obstrukce perforace výpotek tumor lysis sy hyperviskosní sy hyperkalcemie hypertenzní krize sy inadekvátní sekrece ADH sy superior v cava sy horního mediastina sy míšní komprese sy ICH ileus obstrukce moč. cest bronchiální obstrukce střevo perikardiální pleurální ascites Nádor jako náhlá příhoda Břišní:  Ileus obstrukční  torze nádoru (ovaria)  perforace nádoru, krvácení do dutiny břišní Metabolická:  syndrom náhlé lýzy nádoru  akutní renální selhání  hyperleukocytosa Nádor jako náhlá příhoda Neurologická:  náhlá porucha vědomí, křeče  syndrom nitrolební hypertenze  syndrom míšní komprese Hrudní:  syndrom HDŽ, horního mediastina  pleurální a perikardiální výpotek, srdeční tamponáda Syndrom horní duté žíly • V pediatrii obvykle společně – příznaky obstrukce horní duté žíly a tracheální komprese • Příčiny: - intravaskulární: trombosa po CVK - extravaskulární: nádory v před.mediastinu (lymfomy,NBL,GCT) • Příznaky HDŽ: - otok, cyanosa tváře, krku a HKK - zvýšená náplň brachiálních žil - i při vzpažení - bolesti hlavy, poruchy vědomí, synkopy • Příznaky horního mediastina: - suchý dráždivý kašel, dysfonie, - inspir. stridor - zhoršování vleže ! - útlak trachey Diagnosa sy VCS Často náhodný rentgenový nález T NHL mediastina – sy VCS Před léčbou Po indukční léčbě Sy horní duté žíly – vyšetření • RTG, CT plic a mediastina: rozšíření mediastina, komprese lumen HDŽ, dých. stromu, pleurální výpotek • Kardiologie + ECHO: perikardiální výpotek, porucha srdeční hemodynamiky, tamponáda ! • Laboratoř: markery ( LDH, KM, thymidinkinasa, FW, AFP, Beta-HCG, NSE, katecholaminy), kapilární Astrup (acidosa) • Histologická diagnóza minimální invazivita (riziko ARI) - perif. LU, thorakoskopia, KD - cytologie výpotků, markery Rtg a CT obraz nádoru mediastina Principy léčby sy horní duté žíly • Kauzální léčba nádoru: - nízké dávky kortikosteroidů - chemoterapie - RT ( spíše u dospělých, 2-5 Gy) • Podpůrná léčba: - přechodná ventilační podpora - zvýšená poloha trupu - stálost vnitřního prostředí, - pozor na overhydrataci !! • Prevence syndromu nádorového rozpadu • Žilní přístup do dolních končetin, nekanylovat řečiště HDŽ! Syndrom míšního útlaku (spinal cord compression) • Podezření na útlak míšního kanálu je náhlou příhodou, odklad léčby zpravidla působí trvalou invaliditu !!! – Je to nevratný proces • Rizikoví pacienti - všechny děti s nádory retroperitonea, zejm. NBL, sarkomy, lymfomy, CNS tu (tzv drop metastázy) • Mechanismus - hematogenní rozsev - přímá invaze cestou foramina intervertebralia (lymfomy,NBL) - tzv drop metastázy nádoru CNS ( medulloblastom) - kolaps obratle a jeho zhroucení při meta postižení (NBL, ES) Patofyziologie syndromu míšní komprese • komprese míchy - transverzální léze - úplná - neúplná • komprese kořenů míšních – kořenová symptomatologie, sfinkterové poruchy • obstrukce cirkulace likvoru- sy ICP • lokalizace procesu – nad C4 vede k paréze bránice a končí fatálně • časový faktor – trvání nad 24h znamená zpravidla lézi ireverzibilní Sy míšní komprese - etiologie • Tu extraspinální s propagací přes foramina intervertebralia: - neuroblastom - sarkomy měkkých tkání - Ewingův Sa/PPNET • Tu intraspinální/intradurální: prim. nádory míchy - ependymom, astrocytom - NHL, leukemie - metastázy medulloblastomu • Tu obratlů: - primární kostní tumory (osteoSa, Ewingův Sa, eozinofilní granulom, osteoblastom) - metastázy (neuroblastom, sarkomy měkkých tkání) Sy míšní komprese – vyšetření • Laboratoř: markery (NHL, Nbl, ES/PPNET) • Neurologické vyš.: určí topiku léze • Oční pozadí: městnání při sy ICH • RTG, CT, Tc kostí: tu obratlů • MRI pateře: intraspin. tu, extraspinální tu („tvar přesýpacích hodin“) • Likvor: cytospin, cytologie • Evokované potenciály: SSEP, MEP Nádory a afekce způsobující míšní kompresi Neuroblastom retroperitonea Benigní neurofibrom Syndrom míšní komprese - klinika • Příznaky - bolesti v zádech lokalizované centrálně s iradiací bolestí, - u malých dětí neobvyklá dráždivost, nervozita, změna pohybového stereotypu, odmítání postavit se - bolestivost na poklep, poruchy cítívosti, změny motoriky - poruchy vyprazdňování (neurogenní MM, obstipace) • Bolesti v zádech se zhoršujícími se neurologickými příznaky musí být považovány za SCC, než prokážeme, že tomu tak není !!! • Dg – cílené neurologické vyšetření - MRI Syndrom míšní komprese - terapie • Kortikoidy (solumedrol, dexamethazon) • Radioterapie, bisfosfonáty, kalcitonin – inoperabilní metastázy relabujících tumorů • Kauzální terapie: chemoterapie + kortikoidy • Podpůrná péče, rehabilitace • Neurochirurgický výkon: dekompresivní laminektomie dříve metoda 1.volby dnes 2 indikace: diagnostická prudká deteriorace Syndrom nitrolební hypertenze  zvýšení nitrolebního tlaku nad normální hodnotu  Etiologie: -zvětšení objemu mozku (tumor, edém) -zvětšení intravaskulárního objemu krve -zvětšení objemu likvoru (hydrocefalus)  Důsledek: - porucha mozkové perfůze, - edém mozku, - přesuny mozkové tkáně (herniace) Tumor zadní jámy - okcipitální herniace: mozečk. tonzily se vtlačují do f. magnum - komprese oblongaty !) Klinické příznaky a diagnostika sy ICH  Klinické příznaky: - ranní bolest hlavy, zvracení bez nauzey - makrocefalie (rozestup švů) u kojenců - „sun set syndrom“, sy zapadajícího slunce - poruchy chování, anorexie - nemusí být fokální neurologické příznaky  Diagnostika: - oční pozadí: městnavá papila (nemusí být v akutním stadiu !) - neurologické vyšetření - CT/MRI: středočarový posun, zánik bazálních cisteren, známky hydrocefalu, zúžení až zánik subarachn. prostorů CT obrazy nádoru mozku u dítěte CT vyšetření: - má svoje nezastupitelné místo i v éře MRI - vždy s iv kontrastem ( zobrazí i izodenzní léze) - dif dg. krvácení, AV malformací Principy léčby syndromu ICH  Režimová opatření: klidový režim, elevace hlavy 15-30 st. redukce tekutin na 2/3 denní potřeby rovnováha vnitřního prostředí  Antiedémová léčba:20% manitol 0,25-1g/kg iv. á 6h dexamethazon 4 x 2-4(8) mg iv. á 6h  Chirurgická léčba: odlehčovací: zevní komor. drenáž, V-P shunt význam: prevence slepoty a sy zadní jámy resekce nádoru  Onkologická léčba: CHT a RT Syndrom akutní lýzy tumoru (SALT) –patofyziologie nádor rozpad buněk purinové metabolity K P hypoxantin xantin calcium fosfát uremie nefropatie hypokalcemie apoptóza chemoterapie kyselina močová † † TLS – incidence a rizikové faktory maximum výskytu 0 – 4 den Laboratorní TLS 42% Klinický TLS 6% Rizikové choroby rychlý bb. obrat sensitivita na CHT Rizikové faktory oligurie infiltrace ledvin dehydratace hyperurikemie LDH leukocyty (50 tis) Burkit lymfom B-ALL ALL CLL AML HDI LGL neuroblastom germ cell vysoké riziko nízké riziko vzácně Prevence tumor lysis syndromu Rizikový pacient bez známek laboratorního nebo klinického TLS A: Hydratace 3 l /m2/den Fl/2 – iniciálně bez K, Ca, P ideálně 24 hod před CHT cíl: diuresa 100ml / m2/hod furosemid manitol B: Alkalizace - pouze v případě hyperurikemie, pokud není podávána rasburicasa max. rozpustnost kys. močové při pH moči 7,5 hypoxantin, xantin pH moči max. 6,5 - po normalizaci kys. močové alkalizaci ukončit C: allopurinol –pacienti s nízkým rizikem rozvoje TLS rasburicase – vstupní hyperurikemie u pacientů s vysokým rizikem ( leu nad 50 tis, LDH nad ?(25ukat/l), porucha funkce ledvin) D: Pozvolná eskalace dávek CHT, kortikoidů Léčba syndromu tumor lysis syndromu P >2,1mmol/l dospělí nad 15 let,> 1,45 mmol/l děti - letargie, nausea, zvracení, průjem,křeče - precipitace calciumfosfátu v tkáních hypokalcémie léčba : zvýšení hydratace , žádné aditivní Ca po. chelatátory (minimální význam) aluminium hydroxid hemodialýza (účinejší než CVVH)... kdy? Ca < 2,25 mmol /l nebo iCa pod 1,2mmol/l !! albumin!! !! alkalóza!! - asociace s fosfatasemií - parestezie, křeče,tetanie, hypotenze , prodl.QT, zmatenost !! Léčba pouze při symptomatické hypokalcemii =tetanie!! Ca gluconicum 30 - 50 mg /kg i.v. na 10 min Léčba tumor lysis syndromu -II K >6mmol/l -nausea, zvracení , anorexie,svalová slabost,parestezie Ekg: hrotnaté T, rozš.QRS,komorová tachy, asystolie léčba : 1. beta 2 mimetika inhal. salbutamol( Ventolin) 2 vstřiky á 15 min terbutalin (Bricanyl) 0,025mg / kg s.c.nebo 0,01mg/kg iv 2. Inzulin 0,1 I.U./kg + 20% glc 2ml / kg /10 min 3. Ca gluconicum, furosemid 4. dialýza Léčba tumor lysis syndromu III Hyperurikemie allopurinol 10 – 20 mg / kg / den á 8 hod neovlivní již vytvořenou KM, pokles KM s latencí 2 dnů nevýhoda : snižuje degradaci jiných purinů (6-MP) zatím pouze p.o. alkalizace pouze pokud není P a do normalizace KM rasburicase - v průběhu 4 hod pokles hodnoty urikemie do normálních a subnormálních hodnot ( není třeba alkalizace) - setrvale nízké hodnoty i přes další chemoterapii - dávka 0,15- 0,2 mg / kg , opak. á 24 hod dle potřeby (1. podání na 30 min) - odběr na hladinu KM do ledu !! rizika: bronchospasmus , ne u G-6PD def. Léčba renálního selhání Příčiny - urátová nefropatie - calciumfosfátová nefrokalcinosa - tumorosní infiltrace - nefrotoxické léky Indikace k eliminační metodě oligoanurie neragující na volumoterapii a diuretika hypervolemie s plicním edémem a/nebo hypertenzní krizí hyperfosfatasemie hyperkalemie nad 7,0mmol/l acidosa pod 7,2 urea nad 40 mmol/l 1. Hemodialýza 2. Peritoneální dialýza 3. CVVH Hyperleukocytóza • Definice: Leu > 100 000 / mm3 • Patogeneza: - hyperviskozní sy: - nádorová embolizace - poruchy mikrocirkulace - respirační problémy, poruchy difuze O2 - krvácení (CNS, GIT, plíce) - metabolické problémy (SALT) • Výskyt: 9 - 13% dětí s ALL 5- 22% dětí s ANLL (AML), 85% s CML hyperleukocytóza je spoluodpovědná za 23% mortality u AML a 5% u ALL • Příčiny úmrtí: - plicní krvácení - krvácení do CNS - renální selhání Hyperleukocytóza – klin.příznaky • CNS: poruchy vizu, zmatenost, poruchy vědomí, edém papil abnormity na CT/MRI mozku (krvácení, leukemické infiltráty) • Plicní: tachypnoe, dyspnoe, hypoxie • Genitourinární: oligurie, anurie, priapismus • Prevence: - společná s tumor lysis sy – hydratace !! - kyslík, transfuze podat až při Hb pod 60 – 65 g/l • Léčba: - specifická antileukemická léčba - výměnná transfuze, leukoferéza – při leu nad 300 000 - symptomatická a podpůrná léčba Febrilní neutropenie - definice • neutropenie = ANC < 500 /ul + febrilie : 1x T > 38,5 nebo 3 vzestupy > 38,0 během 24 hod • CAVE: rektální měření T ! I afebrilní neutropenický pacient může mít závažnou infekci - Cl.septicum) Příčiny snížení obranyschopnosti u onkologických pacientů • vliv vlastního nádorového onemocnění • např. poruchy T lymfocytů u maligních lymfomů • samotný vznik nádoru je projevem jistého selhání imunity • v souvislosti s protinádorovou léčbou • útlum krvetvorby po chemoterapii a radioterapii • porušení fysiologických bariér - chemoterapie, RT (mukozitídy…) - invasivní procedury (CVK, apod.) • relativně malý počet anatomických lokalizací infekce Vyšetření dítěte s FN • Anamnesa - časový vztah nástupu FN a poslední chemoterapie, - předchozí mikrobiologické nálezy včetně kolonizace a surveillance stěrů • Pečlivé klinické vyšetření (kůže, orificia, místa vpichů, aspirací dřeně, katetry) • Mikrobiologické vyš.,kultivace: - opakovaně hemokultury (periferie + CVK) - kvantifikace HK, bakterie, kvasinky, plísně - běžné stěry (krk, nos, perianální stěr + stolice, moč) • Laboratorní monitor - CRP, IgG, prokalcitonin…... Hodnocení rizika FN Nízké riziko Vysoké riziko Hloubka neutropenie (počet neutrofilů x10.9/ l) nad 0,1 pod 0,1 Trvání neutropenie méně než 7 dní více než 14 dní Známky dřeňové regenerace přítomny nepřítomny Remise základního onemocnění dosažena nedosažena, nebo recidiva Klinické známky infekce (Somatitis, celulitida apod.) nepřítomny přítomny Krevní tlak normotenze hypotenze Celkový klinický stav bez alterace alterován, celková slabost, únavnost Třesavka nepřítomna přítomna Potřeba parenterální suplementace tekutin ne ano Typ základního nádorového onemocnění solidní nádor hematologická malignita, zejména AML Multiorgánové selhání u pac s Wilmsovým nádorem: - neutropenie gr IV, trombocytopenie - Gram negat. Sepse, DIC - epidermolysa - neutropenická enterokolitida - ARDS, renální selhání Profylaktická opatření při riziku FN • I. Prevence myelosuprese - hemopoetické růstové faktory ??? - profylakticky nebo intervenčně • II. Prevence vzniku infekce 1) antimikrobiální profylaxe Prevence pneumocystové pneumonie Trimetoprim-Sulfamethoxazol 5mg TMP/kg/den p.o.BID 2 dny v týdnu Prevence plísní: více uškodí než pomůže selekce rezistent. non-albicans Candid 2) režimová opatření: - dieta pouze tepělně upravená - vyloučit saláty, jogurty se živými kulturami - ovoce pouze loupané (ne jahody,víno..) - nechodit do kolektivu Neutropenická enterokolitída (NEC) • Primárně infekční proces u imunokompromitovaného pacienta: akutní zánětlivé nekrotizující onemocnění střeva u dětí s těžkou a/nebo prolongovanou neutropenií potenciálně život ohrožující • Definice: ztluštění střevní stěny > 0.3cm na UZ/CT > 1 klinický symptom podezřelý z NEC • Typhlitis: typická lokalizace v céku (ileocekální sy) Epidemiologie NEC • Incidence: reálná incidence obtížně definovatelná - široké spektrum diagnostických kriterií - leukemie/lymfomy 3.3% - chybí patologická konfirmace - liší se dle jednotlivých pracovišť, času studie a diagnóz • Věk, pohlaví: M : F = 1 : 1, věkový median 10 let pacienti > 16 let výrazně vyšší riziko vzniku NEC • Mortality rate: historicky vysoká (70-80%) v současnosti: dospělí 4.2% děti 2.2% • Ohrožené skupiny: - pacienti s dlouhotrvající neutropenií gr IV - pacienti s těžkou mukositidou horního zažívacího traktu (MBI) - pacienti po myeloablativní/submyeloablativní CHT - pacienti v celkově závažném stavu, kachexie, katabolizmus • Etiologické agens: Clostridium difficile Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae E.coli Candida Patogeneze NEC Přímé poškození sliznice střeva chemoterapií + snížená motilita střeva + přítomnost infekčního agens bakteriální - Clostridium, E.coli, Pseudomonas, Klebsiella fungální - Candida virové - CMV Poruchy hojení sliznice při neutropenii Střevní ischemie, intramurální krvácení Inflamace limitována na mukózu Zvýšený intraluminální tlak Stáza střevního obsahu Distenze střeva, ischemie transmurální Přechod enterotoxinů střevní stěnou Poškození sliznice střevní (nekroze, perforace, krvácení) Klinická manifestace NEC • Příznaky nespecifické • Klinické trias: - bolest břicha - neutropenie - teplota > 38 stC Příznak % bolesti břicha 92 teplota > 38 stC 85 průjem 82 periton.dráždění 72 zvracení 65 melena 65 nauzea 60 mucositis 60 obstipace 6 bolesti teplota peritonitis průjem zvracení melena nauzea mucositis zácpa Diagnostika NEC • Klinické vyšetření: se zaměřením na GIT u všech pacientů s podezřením na rozvoj NEC a/nebo splňujících klinické kriteria NEC • Nativní rtg břicha: v stoje i v leže • Ultrazvuk: dilatace střevních kliček ztluštění střevní stěny ( > 0.3cm -prognostický význam) motilita střeva (ileus paralytický) ascites • CT: ztluštění střevní stěny (> 0.3cm) pneumatosis intestinalis, dilatace střev (tenké střevo > 2.5cm, colon > 8cm) nodularity ve stěně střevní enhancement mukózy , ascites • Mikrobiologické vyšetření: hemokultury, stolice, clostridiový enterotoxin • Monitor celkového stavu • Fibroskopické vyšetření: riziko perforace a krvácení Kirkpatrick IDC, Radiology,226, March 2003: 668 - 674 Dilatace kliček Ztluštění střevní stěny Pneumatóza střeva CT – typhlitis: ztluštění stěny céka Zápalové „stranding“ v okolí kolon CT - typhlitis: ztluštění stěny céka CT – typhlitis: tekutina v céku Léčebná strategie NEC • Konzervativní léčba: - ATB iv vždy v kombinaci (1., 2. i 3.linie) - antimykotika dle stavu a kultivace - nic per os („bowel rest“), LTPN - substituce krevních derivátů, elektrolytů - léčba komorbidity • Chirurgická léčba: a) indikace dle Shambergera 1. trvající GI krvácení po úpravě trombocypenie, koagulopatie 2. perforace střevní stěny (radiologicky a/nebo klinicky prokázána) 3. klinická deteriorace (nezvládnutelná sepse) 4. rozvoj příznaků náhlé příhody břišní, která obvykle vyžaduje chirurgickou intervenci b) chirurgický výkon: - ileostomie - pravá hemikolektomie Shamberger RC, Cancer 1986;57: 603 – 609 Wach M, Ann Hematol, 2004; 83(8): 522 - 526 Proto podpůrná péče – často na JIP.. • Nezbytná podmínka aby pacient vůbec onkologickou léčbu přežil • Léčba důsledků růstu nádoru • Léčba důsledků imunosuprese • Nutriční podpora • Psychická a spirituální podpora • ……….. Embryonální typy nádorů Hlavní typy embryonálních nádorů  Nefroblastom (Wilmsův nádor)  Retinoblastom  Neuroblastom  Meduloblastom  Hepatoblastom  Jiné (vzácné): pleuropulmonální blastom (PPB) WT HBL RBL NBL MBL ostatní nádory dětí SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes SEER, NCI 1995 Age at Diagnosis Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes Neuroblastom  Nejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku  7-10% všech dětských nádorových onemocnění  15% úmrtí na nádorové onemocnění v dětství  Věk v době diagnózy: 40% do 1 roku 75% do 4 let věku 98% do 10 let věku medián: 18 měsíců  Incidence onemocnění neuroblastomem je cca 1:7000 živě narozených dětí  Incidence neuroblatomu zjištěná při autopsiích=pitvách dětí mladších 3 měsíců věku, kteří zemřeli z jiné příčiny, je 259 : 1 oproti klinickému manifestnímu výskytu NBL jiné nádory Neuroblastom  Prekurzorová buňka: primitivní adrenergní neuroblast neurální lišty  Dorsolaterální výběžky neurální lišty:  spinální ganglia  dorsální spinální nervové kořeny  chromafinní buňky Lokalizace  Primární tumor  dřeň nadledviny (35%)  paraspinální ganglia  dutina břišní (30%)  zadní mediastinum(20%) Etiologie  Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně) marihuana ?? alkohol v těhotenství léky , pohlavní hormony diuretika  Virové infekce – chronická inf. – MFV virus  Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství  Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA) Specifika neuroblastomu  Výrazná klinická a biologická variabilita onemocnění  Spontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů)  Spontánní maturace  Velmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx  Spontánní regrese onemocnění – 5-10% Klinické příznaky  Systémové příznaky: - únava, celková slabost, nechutenství - nepropívání, anemie, změny chování - teploty, bolesti kloubů a kostí  Paraneoplastické příznaky: - nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush - nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání) - „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami  Příznaky lokální  Spontánní regrese a apoptoza  Biochemické projevy: - VMA/HVA v moči - LDH, NSE, ferritin Neuroblastom příznaky z lokálního růstu primárního tumoru Diagnostika  Klinické vyšetření  Nádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči  Radiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI  MJBG scan  KD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a zahájení adekvátní léčby – biologické studie Biologické studie  Zisk genetického materiálu – NMYC  Amplifikace NMYC – 2p24  cca 20-25% pacientů  nezávislý negativní prediktivní faktor přežití  historie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci u dětí s nádory!!  mnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH  amplifikace – obvykle 50-150 kopií Prognostické faktory  Klinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4)  Věk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců)  NMYC amplifikace  Histologický subtyp  DNA index  del 11q , del 1p 36  17q gain – nově hodnocený faktor Přežití dle rizikových skupin ve FN Brno NBL nízké riziko NBL střední riziko NBL vysoké riziko Perinatální neuroblastom  Neuroblastom u dětí do 3 měsíců věku  Zvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně  Lokalizace – dřeň nadledviny  Diff. Dg. – krvácení do nadledviny  základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování  Očekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění – operace Nefroblastom (Wilmsův nádor)  incidence 1 : 10 000  tvoří až 87% nádorů ledvin  vrchol výskytu do 5 let (medián 3.5 roku), nad 10 let vzácný  5 – 10% bilaterální výskyt  výskyt většinou sporadický, pouze 1% má hereditární charakter Wilms jiné nádory mesobl.n. Wilms RCC Rhabdoid Clear cell Dospělí Adolescenti Děti Typy nádorů ledvin dle věku Wilmsův nádor <5 % 9% 87% RCC 85% 80% 2 – 4% Rhabdoid tumor 1 % 5% 2% Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5% Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2% Etiologie Syndrom Lokus Genetická léze Riziko WT WAGR 11p13 delece WT1 genu 30% Denys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90% genu Frasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké intron 9 Beckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5% Wiedemann ztráta imprintingu několika genů včetně IGF2,H19,p57 • většinou není známá • zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních anomálií a syndromů Klinické příznaky  Nejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová masa  Často náhodný nález  Celkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace  Méně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky: subfebrility únava obstipace, bolesti bříška  10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii ( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání nádoru do dutého systému ledviny  U 25% dětí se může objevit hypertenze Diagnostika  Anamnéza  Klinické vyšetření  Zobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler) CT bříška, rtg plic a CT plic + další vyšetření přo podezření na metastatický proces  Funkční vyšetření: DTPA ledvin  Laboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace) biochemické ( ionogram, renální testy, LDH) neexistuje žádný specifický nádorový marker  Histologické vyšetření + imunohistochemie  Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření Bilaterální Wilmsův nádor Léčba nádorů ledvin  Klasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika: 1. histologie ( přesné histologické určení) 2. věk pacienta 3. velikost nádoru 4. biologické charakteristiky nádoru  Léčebné modality: v kombinaci 1. chemoterapie 2. chirurgická léčba: nefrektomie heminefrektomie (v přísně indikovaných případech) 3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u: - neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru - postižení abdominálních lymfatických uzlin  Bilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího množství funkčního renálního parenchymu Hepatoblastom  Nejčastější maligní nádor jater u dětí:  Tvoří 1% nádorů u dětí  Incidence je 1.5 : 1 milion  80% nádorů jater u dětí < 15 let  vrchol výskytu pod 5 let věku HBL jiné nádory Etiologie  Příčiny (etiologie) : většinou neznámá  Asociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom - hemihypertrofie - familiární adenomatosní polyposa (FAP) - nízká porodní hmotnost (< 1000gr) Klinické příznaky Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti a lokalizaci metastáz a věku dítěte  Zvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem  Celkový stav dítěte nemusí být alterován  Nechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté  Žloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné  Příznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti Chemoterapie  CHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL  Hepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů  Neoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní * eradikace plicních metastáz * eradikace extrajaterní nemoci Prognóza hepatoblastomu  Faktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru 2. přítomnost extrajaterních metastáz 3. iniciální hladiny AFP 4. dynamika poklesu AFP 5. odpověď nádoru na chemoterapii 6. radikalita operačního zákroku  5 let přežívá > 85% dětí Retinoblastom  Nejčastější primární nádor oka  Původ v embryonální retině  Incidence 1: 20 000 živě narozených  Celosvětově stále 50% mortalita  Ve vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno  Příčinou 5% dětské slepoty RBL jiné nádory Etiologie  příčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1 genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two hits“ teorie, 1971)  jedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci – s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma) – de novo mutace na úrovni germinální buňky  dvě třetiny mají sporadickou formu 90% dětí má některý z následující příznaků:  leukokorie  strabismus  glaukom  ztráta visu 10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním celulitidou event. zánětem (Coats disease, toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“ Klinické příznaky a diagnostika Foto fundu s masivními nádorovými hmotami, a zastřením sklivce RB metastázami před léčbou Oční vyšetření v celk. anestezii – určení lokálního rozsahu choroby intraokulárně CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi postihující retinu, často se šířící do sklivce MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1, středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace mohou být hypointenzní v T1 i T2 ultranosonagrie stejného tumoru Cíle a způsoby léčby  Cíle léčby: 1. záchrana života 2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“) 3. minimalizace pozdních následků  Metody léčby: 1. enukleace 2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie thermoterapie laserová terapie radioaktivní plaky 3. zevní radioterapie 4. chemoterapie Vzácné embryonální typy nádorů  Pleuro-pulmonální blastom  Nediferencovaný blastom Embryonální nádory CNS  MBL -10-20% ze všech tumorů cNS, prototyp CNS embryon.nádorů  Pinealoblastom, PNET  Heredit. Příčiny – Turkotův sy, Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5% dětí s MBL Embr.CNS jiné nádory WHO 2000 klasifikace embryon.CNS nádorů  Medulloepitheliom  Ependymoblastom  Medulloblastom: desmoplastický MBL velkobuněčný MBL medullomyoblastom melanotický MBL  Supratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom)  Neuroblastom  Ganglioneuroblastom  Atypický teratoid/rhabdoid tumor Nádorová onemocnění dětí a mladistvých - závěr  jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech)  jsou život ohrožující nemocí  včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte, úspěšnosti léčby, i o její náročnosti.  Biologie dětských nádorů nedává druhou šanci napravit chybu  Dítě by se mělo léčit tam, kde mu může být poskytnuta adekvátní péče 24/7/365  Klíčem k úspěchu je multidisciplinární a multiinstitucionální spolupráce s důrazem na prospěch pro pacienta, nikoli pro instituci, či jednotlivce….