Základy klinické onkologie
Nádory u dětí
Karel Zitterbart, Viera Bajčiová, Jiří Domanský
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
V současnosti žije v České republice na 780 hemofiliků, z
nichž 230 jsou hemofilici ve věku 0-18 let
Na hemofilii se u dítěte s krvácivými projevy vždy myslí…
•Nádory u dětí vzácné, ne vždy se na ně u dětí myslí
(„ raději nemyslet…“)
avšak ročně onemocní v ČR nádorem cca 350 dětí
nejčastější příčina úmrtí mezi nemocemi (po
úrazech) v socio-ekonomicky vyspělých zemích
Nádory u dětí častější než fenylketonurie apod.
zdroj: www.hemofilici.cz, MUDr.Světlana Köhlerová, OKH, Dětská nemocnice Brno)
ale :
KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí
ALL
NHL
Wilms۱ Tumor
Hodgkinova
choroba
Neuroblastom
Nádory kostí,
CNS
Chemoterapie
Radioterapie
Operace
EFSv%
Rubin, Clinical oncology ,
Saunders 2001
Rozdíly mezi dětskou onkologií a
onkologií dospělých
Dítě není zmenšený dospělý…..
• Typy a distribuce jednotlivých nádorů
– Zásadně odlišná u dětí a dospělých
• Etiologie a biologie nádorového procesu
– Histogeneze, doubling time.., 10-15 % známá nádorová
predispozice
• Filozofie a a organizace péče…..a výsledky
– Cílem je vyléčit s minimem nežádoucích účinků
– Paliace je spíše výjimečná..
– Velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni –
koncentrace pacientů a vs. dostupnost péče. Z důvodů
ekonomických i odborných – 1 centrum / 4 - 5 miliónů
obyvatel.
Zastoupení nádorů v dětském věku
ALL
CNS NÁDORY
NEUROBLASTOMNHL
WILMSŮV TUMOR
HODGKINOVA
CHOROBA
AML
RETINOBLASTOM
OSTEOSARKOM
EWINGŮV SARKOM
OSTATNÍ
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1960-63 1970-73 1974-76 1977-79 1980-82 1983-85 1986-88 1989-96
CNS tumory
Wilmsův nádor
Kostní tumory
Ewingův sa, POG 9457
Meduloblastom kojenci
kombinované režimy:
lokální kontrola (operace, radioterapie)
+ polychemoterapie
AIEOP-BFM ALL 2009
PEG-L-ASP given for 20 weeks
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA
IA’
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
MR
selected patients$
IB MIAD
IBASP+
IB
IA
SCT
DNX-FLA + SCT
II
II
R2
T/non-
HR
pB#/
non-HR
IISR
IB M
IA’
IA
R1
§
IA
53 104 wks.121
H
R
1‘
II
22 31 43
H
R
2‘
H
R
3‘
2010
III III
± pCRT *
IIIHR
IACPM
RHR
T-ALL
pB-ALL#
± pCRT *
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
IBASP+
Náhlá příhoda jako projev nádorového
růstu
Nádor
invazívní růst infiltratívní růst metabolické/paraneoplastické projevy
obstrukce perforace výpotek tumor lysis sy
hyperviskosní sy
hyperkalcemie
hypertenzní krize
sy inadekvátní sekrece ADH
sy superior v cava
sy horního mediastina
sy míšní komprese
sy ICH
ileus
obstrukce moč. cest
bronchiální obstrukce
střevo perikardiální
pleurální
ascites
Náhlé příhody v onkologii
Nejčastější:
• Syndrom horní duté žíly
• Syndrom intrakraniální hypertenze
• Syndrom míšní komprese
• Syndrom akutní lýzy tumoru
• Febrilní neutropenie (indukováno léčbou)
Syndrom horní duté žíly
• V pediatrii obvykle společně – příznaky obstrukce horní duté žíly a
tracheální komprese
• Příčiny: - intravaskulární: trombosa po CVK
- extravaskulární: nádory v před.mediastinu (lymfomy,NBL,GCT)
• Příznaky HDŽ: - otok, cyanosa tváře, krku a HKK
- zvýšená náplň brachiálních žil - i při vzpažení
- bolesti hlavy, poruchy vědomí, synkopy
• Příznaky horního mediastina: - suchý dráždivý kašel, dysfonie,
- inspir. stridor - zhoršování vleže !
- útlak trachey
Rtg a CT obraz nádoru mediastina
T NHL mediastina – sy VCS
Před léčbou Po indukční léčbě
Nádory a afekce způsobující míšní
kompresi
Neuroblastom retroperitonea Benigní neurofibrom
CT obrazy nádoru mozku u dítěte
CT vyšetření: - má svoje nezastupitelné místo i v éře MRI
- vždy s iv kontrastem ( zobrazí i izodenzní léze)
- dif dg. krvácení, AV malformací
Diagnostika syndromu ICH
oční pozadí: městnavá papila
neurologické vyšetření
CT/MRI : středočarový posun, zánik bazálních cisteren,
známky hydrocefalu, otoku mozku
Syndrom akutní lýzy nádorových buněk
Tumor lysis syndrom
– incidence a rizikové faktory
maximum výskytu 0 – 4 den
Laboratorní TLS 42%
Klinický TLS 6%
Rizikové choroby rychlý bb. obrat
sensitivita na CHT
Rizikové faktory oligurie
infiltrace ledvin
dehydratace
hyperurikemie
LDH leukocyty (50 tis)
Burkit lymfom
B-ALL
ALL
CLL
AML
HDI
LGL
neuroblastom
germ cell
vysoké
riziko
nízké
riziko
vzácně
Hyperleukocytosa
Febrilní neutropenie - definice
• neutropenie = ANC < 500 /ul
+
febrilie : 1x T > 38,5 nebo 3 vzestupy > 38,0
během 24 hod
• CAVE: rektální měření T !
I afebrilní neutropenický pacient může mít závažnou
infekci - Cl.septicum)
Parametr Jednotka Muž Žena
Počet leukocytů (WBC) x 109/l 4,0 - 10,0 4,0 - 10,0
Počet erytrocytů (RBC) x 1012/l 4,5 - 6,5 3,8 - 5,8
Hemoglobin (HGB) g/l 130 - 170 120 - 160
Hematokrit (HCT) 1 0,40 - 0,54 0,35 - 0,47
Střední objem erytrocytů (MCV) fl 76,0 - 97,0
Obsah Hb v 1 erytrocytu (MCH) pg 25,0 - 33,0
Koncentrace Hb v ery. (MCHC) g/l 320 - 370
Distribuční šíře erytrocytů (RDW) % 11,6 - 15,2
Počet trombocytů (PLT) x 109/l 140 - 440
NEUTROFILY - relativní počet 1 0,34 - 0,73
LYMFOCYTY - relativní počet 1 0,19 - 0,53
MONOCYTY - relativní počet 1 0,02 - 0,14
EOZINOFILY - relativní počet 1 0,01 - 0,07
BAZOFILY - relativní počet 1 0,00 - 0,02
Fysiologické hodnoty periferního krevního obrazu dospělých – hodnocení analyzátorem :
Věkově podmíněné změny v červené krevní řadě (erytrocyty):
Příčiny snížení obranyschopnosti
u onkologických pacientů
• vliv vlastního nádorového onemocnění
• např. poruchy T lymfocytů u maligních lymfomů
• samotný vznik nádoru je projevem jistého selhání imunity
• v souvislosti s protinádorovou léčbou
• útlum krvetvorby po chemoterapii a radioterapii
• porušení fysiologických bariér - chemoterapie, RT (mukozitídy…)
- invasivní procedury (CVK, apod.)
Leukemie
AKUTNÍ (AL)
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) 1,2 / 100 tis., děti; > 60 let
Akutní myeloidní leukémie (AML)
2-4 / 100 tis; > 65 let incidence 15 / 100 tis.
• Prudký nástup příznaků
• Rychlý průběh onemocnění
CHRONICKÉ
Chronická B-lymfocytární leukémie (CLL) 5,8 / 100 tis.
medián věku při dg 72 let; 70 % náhodný záchyt
Chronická myeloidní leukémie 0,6-2 / 100 tis. (myeloproliferativní
onemocnění, MPO, základní porucha je u MPO v aktivaci tyrozinových
kináz, translokací nebo bodovou mutací = stimulována proliferace)
• Fáze chronická
• Fáze akcelerace
• Fáze blastická
Poznámka: existují i AL
• bifenotypické (hybridní) = blasty nesou znaky lymfoidní i myeloidní
• bilineární = se dvěmi populacemi blastů
vznikají zástavou diferenciace prekurzoru v KD, který neztrácí nebo posiluje
schopnost proliferace
Menší část případů souvisí s genetickou predispozicí
vrozené poruchy chrom. výbavy např. Downův sy , syndromy chromozomální
instability (Fanconiho anémie, ataxie teleangiektazie, Nijmegen breakage sy),
vrozené poruchy obranyschopnosti (Wiskott-Aldrich sy, kombinované
imunodeficience)
expozice kancerogenům (především AML) : ionozační záření, inhibitory
topoizomerázy II … sekundární AML, většinou se vyvíjejí cestou tzv.
myelodysplatického syndromu (delece chrom. 5, 7, 11q)
teorie dvou zásahů u dětských AL (ALL) 1. prenatálně, 2. nejčastěji důsledkem
běžných virových infekcí (mezi 2. a 5. rokem věku je nezralý imunitní systém
zatěžován častými ) vir. infekty - nejčastější výskyt dětských ALL)
fúzní geny (zlomy a následné fúze 2 genů) – jejich
proteinové produkty mění proliferaci a diferenciaci buňky
AL – etiopatogeneza:
teorie dvou zásahů u dětských AL
AL – klinické příznaky
• nespecifické, často z plného zdraví
• únava, zhoršení spánku/ospalost, nechutenství, úbytek na váze, bledost,
horečka, na ATB pomalu nebo vůbec reagující infekce, opakující se infekce,
mukositis
• „leukemická trias“ – hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, krvácivé
projevy na kůži a sliznicích
• u 1/3 bolesti kostí a kloubů (zvláště DKK), – v diff dg revmatoidní artritida – th
kortikoidy !!!
• postižení CNS – sy intrakraniální hypertenze, strabismus, diplopie,
obrna n. VII
• mediastinální masa (T-ALL) – dyspnoe, kašel, sy HDŽ
• testes – nebolestivé zvětšení varlat (většinou u relapsů)
• „leukemia cutis“ – tmavě modré, podkožní, nad niveau vystupující infiltráty
(kongenitální a kojenecké leukémie)
• hyperviskózní sy při hyperleukocytoze (leukostaza) – CNS, plíce, priapismus
Leukemia cutis
Rozdělění ALL
1) dle morfologie (FAB klasifikace), bez prognostického významu, historické :
- L1 (70-80%)
- L2 (20-25%) – u T-ALL
- L3 (2%) – zralá B-ALL
2) dle imunofenotypu
3) dle genetických abnormalit - ALL dětského věku
Fenotyp leukémie Chromozomální
aberace
gen Výskyt Prognóza dle protokolu
léčby – 5–ti letý EFS
BFM 90 St. Jude 91
B–ALL, Burkitt–Type
NHL
t (8;14)(q24;q32) C–MYC 3% 88% (NHL BFM
86,90,95)
83,6%
t (8;22)(q24;q11) C–MYC 3%
t (2;8)(p12;q24) IgK 3%
Ph1– positivní ALL t (9;22)(q34;q11) BCR/ABL 3% 33% 26,8%
Pre–B–ALL t (1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 5% 93% 89,5%
T–ALL t (11;14)(p13;q11) TTG1/TTG2 5–10% 68,6%
T–ALL t (1;14)(p32;q11) TAL1/SCL/TCL5
pro B –ALL t (4;11)(q21;q23) AF4/MLL 4% 30% 26,7%
common ALL t (12;21)(p13;q22) TEL/AML1 22% 95% 87,5%
Common ALL hyperploidní > 50 25% 86% 88,3%
Proměnlivé jsou translokace a delece 12. chromozómu
DNA–aneuploidie se vyskytuje u 40% dětských ALL
ALL - děti
ALL- dospělí
Na rozdíl od dětí, kde dlouhodobě přežívá v remisi přes 80 % pacientů s
ALL, lze u dospělých dosáhnout dlouhodobé remise jen u 30–50 %
nemocných;
Vedle cytogenetických změn je dalším nezávislým prognostickým
parametrem ALL věk. U pacientů starších než 50 let věku jsou výsledky
léčby podstatně horší.
Alogenní transplantace KD se provádí po ukončení konsolidační léčby
u ALL vysokého nebo velmi vysokého rizika v dobrém celkovém stavu
Diagnostika AL
• anamnéza a klinické příznaky
• KO+diff+mikroskopické vyšetření nátěru
• vyšetření aspirátu kostní dřeně
- morfologické a cytochemické vyšetření
- imunofenotypické vyšetření - průtoková cytometrie – panel
monoklonálních Pl proti nejčastějším povrch. antigenům blastů
- cytogenetické vyšetření
- molekulárně genetické vyšetření (fúzní geny) – sledování MRD
• biochemie (kyselina močová, K, P – tumor lysis syndrom? ) , koagulace
• vyšetření mozkomíšního moku
• RTG s+p, UZ břicha a testes, MRI mozku, oční, kardiologie, neurologie
0 12 24 36 48
Survival Time
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
CumulativeProportionSurviving
ALL ČR 2007 - 2009
Léčba ALL– historie
Léčba ALL– historie
počátek 60. let – 100% úmrtnost
polovina 60. let – kombinovaná CHT (VCR, Prednison,
6-MP, MTX) - 90% dětí hematolog. remise, relaps velmi časně
počátek 70. let – velmi intenzivní kombinovaná CHT (indukce
+ reindukce) a profylaxe CNS (ozáření krania a i.th. MTX) – 50%
počátek 80. let – rozdělení do rizikových skupin
90. léta – individualizace léčby dle časné léčebné odpovědi
Léčba ALL dětí - současnost
• standardizované protokoly (BFM skupina)
• Polychemoterapie – kortikoidy, alkylancia (cyclophosphamide), antracykliny (daunorubicin,
doxorubicin) , analoga (6MP, TG), antimetabolity (metotrexát) , asparagináza, inhibitory topo II
(etoposid)
• Ph1+, BCR/ABL – TKI imatinib, případně dasatinib
* individualizace léčby dle hladiny MRN/MRD v určitých časových bodech th
* rozdělení do rizikových skupin (SR/IR, HR)
* děti SR/IR léčba kontinuální, s minimálními přestávkami
* děti HR – rotace krátkých, velmi intenzivních bloků
* celková doba th je 2 roky, z toho intenzivní cca th 8 měsíců, udržovací th (p.o.)
* 4 fáze : indukce – kortikoidní předfáze + měsíc CHT, remise u 98%
konsolidace – několik měsíců
pozdní intenzifikace (reindukce) – cca 6 měsíců od dg
udržovací léčba
* prevence leukemické infiltrace CNS – i.th. MTX, někteří ozáření neurokrania
v rámci udržovací terapie
* podpůrná terapie (ATB, antimykotika, antivirotika, imunogloboliny, růstové
faktory, parenterální výživa, CVK)
* tranplantace kostní dřeně – v přísně indikovaných případech
* vyléčení v 80% (SR více jak 90%, HR 45%)
Prognostické faktory ALL u dětí
• věk v době dg (horší prognosa u kojenců a dětí nad 10 let)
• pohlaví (chlapci horší prognosa)
• iniciální počet leukocytů
• T-ALL horší prognosa
• imunofenotypické charakteristiky blastů (cALL lepší než zralá B)
• molekulárně genetické charakteristiky blastů
– t(9;22), t(4;11) horší prognosa, t(12;21) dobrá prognosa
• velikost hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, mediastin. masy
• iniciální infiltrace CNS
• odpověď na léčbu
Příklad léčebného protokolu: Interim AIEOP-BFM 2000
indukce -- konsolidace– reindukce –udržovací léčba
AIEOP-BFM ALL 2009
PEG-L-ASP given for 20 weeks
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA
IA’
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
MR
selected patients$
IB MIAD
IBASP+
IB
IA
SCT
DNX-FLA + SCT
II
II
R2
T/non-
HR
pB#/
non-HR
IISR
IB M
IA’
IA
R1
§
IA
53 104 wks.121
H
R
1‘
II
22 31 43
H
R
2‘
H
R
3‘
2010
III III
± pCRT *
IIIHR
IACPM
RHR
T-ALL
pB-ALL#
± pCRT *
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
IBASP+
MRD= minimal residual disease
AIEOP-BFM ALL 2009
PEG-L-ASP given for 20 weeks
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA
IA’
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
MR
selected patients$
IB MIAD
IBASP+
IB
IA
SCT
DNX-FLA + SCT
II
II
R2
T/non-
HR
pB#/
non-HR
IISR
IB M
IA’
IA
R1
§
IA
53 104 wks.121
H
R
1‘
II
22 31 43
H
R
2‘
H
R
3‘
2010
III III
± pCRT *
IIIHR
IACPM
RHR
T-ALL
pB-ALL#
± pCRT *
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
IBASP+
Příklad : prvních 33 dnů léčby AL:1. část indukce
Komplikace léčby ALL :
* Syndrom akutní lýzy nádorových buněk
* hyperviskózní sy (CNS, plíce)
* pancytopenie
* infekce, mukositida
* krvácení, trombóza
* hepatotoxicita
* steroidní diabetes melitus
* anafylaxe
Relaps ALL :
* u 20-25 % dětí
* časný X pozdní
* dřeňový X mimodřeňový (CNS 5%, testes 5%) X kombinovaný
* časný dřeňový relaps 5-10 % šance na vyléčení
* kombinované a mimodřeňové (testes 70%) lepší prognosa
* 1/3 dětí s relapsem ALL se vyléčí (intenzivní chemoterapie
s transplantací kostní dřeně)
Dlouhodobé následky léčby :
* porucha růstu
* opoždění puberty (chlapci), předčasný nástup puberty (dívky)
* poškození zárodečných buněk gonád
* pozdní kardiotoxicita – vzácně (snížená kontraktilita)
* sekundární malignity (do 1%) – nádory CNS (až 10 let po dg),
maligní lymfomy, AML
* aseptická kostní nekrosa (2-5%) – u dětí nad 10 let při dg
- kyčelní a kolenní kloub
AML dětí – klinické příznaky :
* nespecifické, kratší anamnéza než u ALL
* anémie, horečka, krvácení do kůže a podkoží,
hepatosplenomegalie, lymfadenopatie
* leukemia cutis, infiltrace kůže a retroorbitálních oblastí
(častěji u dětí do 2 let)
* infiltrace CNS (5%)
* myelosarkom – izolovaný mimodřeňový projev bez postižení
kostní dřeně (vzácný)
Rozdělení AML :
FAB klasifikace (morfologické a cytochemické znaky) :
- M1 – z myeloblastů bez vyzrávání
- M2 – z myeloblastů s vyzráváním
- M3 – promyelocytární
- M4 – myelomonocytární
- M5a – monoblastová
- M5b – monocytární (u dětí do 2 let tvoří 49%)
- M6 – erytroleukemie
- M7 – megakaryocytární (u dětí do 2 let ve 13%, Down. sy)
- M0 – nediferencovaná leukémie (AUL)
Karyotyp Genetická změna Predominantní morfologický podtyp dle FAB Frekvence %
t(8;21) (q22;q22) AML1–ETO M2, eozinofilie 12 – 15
11q23 abnormalita MLL přeskupení M4, M5 10 – 15
t(9;11) (p21–22;q23) MLL–AF9 M5 6 – 8
t(15;17) (q22;q12–22) PML–RARα M3, M3v 8 – 10
inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22] CBFβ–MYH11 M4 Eo 6 – 8
t(10;11)(p13;q21) AF10–CALM Diverzní 2
t( 6;9)(p23;q34) DEK–CAN M2, bazofilie 1
t(8;16) (p11;p13)/ inv(8) (p11q13) MOZ–CBP/TIF2 M4, M5 1
t(1;22) (p13;q13) RBM15–MKL1 M7 <1
t(3;5) (q25;q34) NPM–MFL1 M2 <1
t(9;22) (q34;q11) BCR–ABL M1 <1
t(11;20) (p15;q11) NUP98–TOP1 – <1
Monozomie 7, delece 7q Dysplazie 2
Trizomie 8 Diverzní 2
Trizomie 21 M7 2
Komplexní abnormality (≥ 3) Diverzní 10 – 15
Normální Diverzní 20 – 25
AML
AML u dětí
Histone-lysine N-methyltransferase HRX is an enzyme that in humans is encoded
by the MLL gene.
MLL is a histone methyltransferase deemed a positive global regulator of gene
transcription. This protein belongs to the group of histone-modifying
enzymes comprising transactivation domain 9aaTAD and is involved in
the epigenetic maintenance of transcriptional memory.
• FLT3 (CD135 )is a receptor tyrosine kinase type III. When this receptor binds to Flt3L it forms a dimer with itself
(homodimer) that activates its intrinsic tyrosine kinase activity, which in turn phosphorylates and activates
signal transduction molecules that propagate the signal in the cell
• Internal tandem duplications of Flt3 (Flt3-ITD) are the most common mutations associated with acute
myelogenous leukemia (AML) and are a prognostic indicator associated with adverse disease outcome.
1 1
Diagnostika AML :
* klinické vyšetření a anamnéza
* KO + diff + mikroskop
* aspirace kostní dřeně (morfologické, cytochemické,
imunofenotypické, cytogenetické a molekulárně genetické
vyš.)
* biochemie, koagulace (AML M3 !!!), RTG s+p, UZ břicha, MR
mozku, neurologie, kardiologie, oční
* vyšetření mozkomíšního moku
Léčba AML :
* podle standartních protokolů (např. AML BFM 04)
* velmi intenzivní kombinovaná chemoterapie: antracyklin a
antimetabolit(především ara-C)
* profylaxe CNS (i.th. léčba)
* délka léčby 1-1,5 roku
* u myelosarkomu radioterapie na původní postižené oblasti
* allogenní transplantace kostní dřeně – u dětí s vysokým
rizikem , tak, kde je příbuzný či nepříbuzný dárce
– zlepšuje přežití, snižuje výskyt relapsů
* u M3 AML k chemoterapii ATRA (kyselina all-trans-retinová)
– induktor diferenciace blastů
* podpůrná léčba
* zcela se vyléčí cca 50% dětí
Komplikace léčby AML :
* infekce
* krvácení
* leukostasa
* urátová nefropatie
* aplasie kostní dřeně
* neurotoxicita
* hepatotoxicita
Primární nádory CNS
• primární maligní mozkové nádory tvoří 2 % všech nádorů dospělých,
asi 20 % všech nádorů dětí
• avšak poměrně vyšší morbidita a mortalita
• WHO klasifikace: skupiny na základě tkáňového původu
• v diagnostice hraje nyní rozhodující roli strukturální vyšetření CNS : CT
mozku a magnetická rezonance mozku
• léčba se odvíjí od histologické diagnózy
• zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či
lymfomy CNS ) chirurgická resekce
• adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u
pacientů s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory
• současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba)
ukazuje nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru
Pavelka, Štěrba, Zitterbart, Kepák 2006
Dospělí :
• gliomy (40–50 % všech nádorů mozku)
• meningiomy (12–15 %)
Distribuce gliomů dospělého věku
astrocytomy
nízkého stupně
malignity;
44 % (n = 179)
meduloblastom;
17 % (n=69)
ostatní
embryonální
nádory mozku; 6%
nádory mozkového
kmene; 8%
ependymomy; 7%
astrocytomy
vysokého stupně
malignity; 6%
nádory
choroidálního
plexu; 2%
germinální nádory
CNS; 1%
ostatní a
vzácné nádory
CNS; 10%
n= 409; 1.1.2000 – 28.4.2014
• Etiologie většiny nádorů CNS není známa a vyskytují se jako sporadická
onemocnění
• Za jediný prokázaný zevní etiologický faktor je považována expozice
ionizujícímu záření (děti léčené ve 40. a 50. letech minulého století
radioterapií pro tinea capitis trpěly postradiačními gliomy a meningeomy)
• u dětí léčených radioterapií na neurokranium se setkáváme se
sekundárními malignitami CNS (např. po léčbě pro akutní lymfoblastickou
leukémii či nehodgkinský lymfom, s latencí 5 – 25 let).
• Méně než 10 % nádorů mozku či míchy se vyskytuje u pacientů
s hereditárním syndromem se známou spojitostí s výskytem nádorů CNS
Etiologie
Syndrom Gen Nádor CNS
Neurofibromatóza
typu 1
NF1
(neurofibro
min)
gliomy optické dráhy, low–grade
astrocytomy v diencephalon,
hemisférách či infratentoriálně
Neurofibromatóza
typu 2
NF2
(merlin)
schwannom, meningeom,
ependymom
Tuberózní skleróza TSC1,
TSC2
subependymální velkobuněčný
astrocytom
von Hippel–Lindau VHL hemangioblastomy (mozeček,
mícha, retina)
Gorlinův syndrom
(syndrom
bazocelulárního
névu)
PTCH meduloblastom
Turcotův syndrom APC,
MLH1,
PMS2
meduloblastom, glioblastom
Li–Fraumeni TP53 astrocytomy, karcinom
choroidálního plexu,
meduloblastom
Neurofibromatóza typu 1 (NF1)
Nejznámější z fakomatóz (neuro-kutánních syndromů, ř. fakos – čočka)
Dominantně dědičné multisystémové onemocnění, které je ve familiární i
sporadické formě podmíněno mutací genu pro neurofibromin (lokalizován na
17q11.2, jde o GTPase activating protein, GAP, zahrnutý v signální dráze
onkoproteinu ras) de novo mutace v 50%
Vedle specifických kožních změn („café au lait“ skvrny), případných změn na
skeletu a hamartogenních změn na duhovce (Lischovy noduly), bývá NF–1 spojena
se zvýšeným výskytem nádorů
Kromě benigního periferního či plexiformního neurofibromu, feochromocytomu
a maligního schwannomu se setkáváme rovněž s nádory CNS. Nejtypičtější je
postižení low–grade astrocytomem v oblasti optické dráhy
U dětí s NF–1 nalézáme ve vysoké prevalenci při MR mozku hyperintenzní léze v T2
váženém obraze, považovány za „hamartogenní“ a nikoliv nádorové postižení.
• 6 a více café aut lait skvrn na kůži (nad 5 mm do
puberty, nad 15mm po pubertě)
• přítomnost 2 a více neurofibromů, nebo 1 a více
plexiformích neurofibromů
• axilární a inguinální hyperpigmentace (freckling)
• přítomnost Lischových nodulů (hamartomy
duhovky)
• nádor zrakové dráhy
• specifické kostní změny
• prvostupňový příbuzný s NF1
DISPENZARIZACE
Diagnostická kritéria neurofibromatózy typu 1
DVĚ A VÍCE = KLINICKÁ DG NF-1
Kožní postižení u TSC
Tuberosní sklerosa
(TSC, turebous sclerosis complex)
• Multisystémová, geneticky podmíněná nemoc
s autosomálně dominantní přenosem
• Ve 2/3 vzniká na podkladě nové mutace
• Významně snižuje kvalitu života postižného
• Jde o potenciálně život ohrožující onemocnění
• Charakteristická je přítomnost mnohočetných
hamartomů a neurologického vývojové postižení
• Většina nemocných je nositelem mutace v genu TSC1
nebo TSC2, jejíž důsledkem je trvalá aktivace mTOR
signální dráhy (mammalian target of rapamycin
complex 1)
Epidemiologie TSC
• Odhadová prevalence TSC 1 : 6000 - 10000
• 1,5 milionu postižených celosvětově
• ČR: 1 000 – 1 500 nemocných s TSC
Klinická manifestace TSC
• Epileptická aktivita (EA), infantilní spasmy (IS)
• Subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA)
• Angiomyolipomy (AML)
• Angiofibromy (AF)
• Srdeční rhabdomyomy
• Plicní lymfangioleiomyomatosa (LAM)
• Postižení sítnice
• Neurovývojové postižení - poruchy autistického
spektra, další psychologická a psychiatrická
onemocnění
A 20-year-old woman with tuberous sclerosis. (a) Axial FLAIR MR shows small subependymal
nodules along the lateral walls of the lateral ventricles (white arrows) and heterogeneous masses at
the foramen of Monro that likely represent subependymal giant cell astrocytomas (arrowheads). There
is cortical and sub-cortical bright signal indicating tubers (black arrows). (b) Noncontrast head CT at
the corresponding location shows calcifications at the subependymal giant cell astrocytomas
(arrowheads), subependymal nodules (white arrows) and cortical tuber (black arrows) on the right.
J Clin Imaging Sci. 2011; 1: 39.
Klinické projevy nádorů CNS
Celkové příznaky jsou dány zvýšením intrakraniálního tlaku, jež je způsoben
progresivním růstem nádoru v prostoru limitovaném kostěnou lebeční schránkou.
Místní příznaky jsou vyvolány lokalizací nádoru v jednotlivých částech mozku.
• Bolest hlavy
• Syndrom intrakraniální
hypertenze
• Parézy (obrny)
• Křeče
• Ataxie
dítě:
• Opoždění vývoje
• Ztráta vývojových
milníků
• Makrocefalie
• Stejné příznaky má nádor zhoubný i
nezhoubný ve stejné lokalizaci
• Nejlepší screening = kvalitní neurologické
vyšetření: většina pacientů s bolestmi hlavy
a mozkovým nádorem má klinicky
abnormní neurologický nález
Klinické projevy
hypotalamus
poruchy sekrece ADH, emoční poruchy – agresivita, úzkost,
bradypsychie, apatie, emoční labilita, alterace sexuality, poruchy
příjmu potravy, porucha paměti
mozeček neocerebelární syndrom
ipsilaterální ataxie, adiadochokineze, intenční třes + vegetativní
projevy
paleocerebelární syndrom
titubace všemi směry, pády dozadu, při chůzi zaklánění trupu a pády
dozadu + vegetativní projevy
mozkový kmen
jádrové obrny hlavových nervů, poruchy konjugovaných
pohledů, internukleární oftalmoplegie, pyramidové příznaky,
poruchy hybnosti, poruchy čití
krční sympatikus Hornerův syndrom ptóza víčka, mióza, enoftalmus na postižené straně
postranní smíšený
systém – n. IX-XI bulbární syndrom
porucha polykání, paréza měkkého patra na postižené straně,
porucha artikulace
syndrom mostomozečkového
koutu
jednostranná ztráta sluchu, snížený či vyhaslý korneální reflex,
paréza až plegie n. facialis, závratě
sinus cavernosus syndrom kavernózního splavu
pulzující exophtalmus, paréza okohybných nervů, chemóza spojivky,
porucha vizu na příslušném oku
hypofýza
hormonální poruchy – ACTH a kortikoidy, prolaktin, růstový hormon,
hormony štítné žlázy + bolest hlavy, bitemporální hemianopsie
symptomatologie
Léčba nádorů CNS
V klinické praxi je vhodné léčebnou strategii nových případů nádorů CNS a
jejich recidiv řešit v rámci multidisciplinárních komisí za účasti
neurochirurga, radioterapeuta, onkologa, neuroradiologa, neurologa a
neuropatologa
• léčba se odvíjí od histologické diagnózy
• zásadní vliv má u většiny nádorů (výjimkou germinální nádory CNS či lymfomy
CNS) chirurgická resekce
• adjuvantní (po-operační) radioterapie a chemoterapie zlepšuje přežití u pacientů
s maligními (high-grade = gr. 3, 4) nádory
• současný rozvoj systémové terapie (chemoterapie a biologická léčba) ukazuje
nové možnosti pro pacienty s recidivou nádoru
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Děti :
• low–grade astrocytomy (WHO gr. 1 a WHO gr. 2):
• – 30–40 % primárních nádorů CNS u dětí; nejčastější jsou low–grade
astrocytomy mozečku, tvoří 20–35 % všech nádorů zadní jámy dětí;
supratentoriální nádory postihují především optické dráhy,
hypothalamus, hemisféry; astrocytomy míchy tvoří méně než v 5 %
případů primárních nádorů CNS dětí
• – chirurgická resekce je první metodou volby a 5–leté celkové přežití je
95–100 % u kompletně resekovaných nádorů
• – u inkompletně resekovaných asymptomatických nádorů je dítě obvykle
pouze pečlivě sledováno a další léčebná intervence je indikována v čase
klinické nebo rentgenologické progrese
• – supratentoriální středočárové, thalamické či diencefalické nádory
převažují u dětí pod 5 let věku, jsou povětšinou radikálně neresekovatelné
a symptomatické, tyto děti mohou profitovat z chemoterapeutických
režimů (vinkristin/karboplatina/temozolomid; vinblastin), 5–letý EFS je cca
30–40 %
• – postižení optické dráhy nalézáme u dětí s NF–1
• – radioterapie musí být velmi uvážlivě zvažována (rizika její pozdí toxicity,
ev. i její přispění ke konverzi v high–grade nádor), mohou z ní profitovat
starší, symptomatické děti s inoperabilními nádory v hlubokých
strukturách CNS
• 6,5 letá dívka, přichází na ambulanci LPPP, anamnéza
bolestí hlavy asi 4 měsíční, viděna před měsícem
spádovým dětským neurologem, bez ložiskového
nálezu, vydávkován Peritol
• nyní hlava bolí denně, spavější, po ránu zvrací, točení
hlavy
• oční negativní
• neurologie: bez pyramidových a patol. cerebelárních
jevů, na končetinách normotonus, normální neurol.
nález
• pro celkovou deterioraci v čase domluveno CT mozku
nativně
6,5 x 5 cm, komorový
systém bez dilatace
radikální chirurgická resekce
pilocytární astrocytom gr 1
adjuvantní léčba není indikována
sledování ambulantně
• 4-letá dívka, půl roku pozorují rodiče natáčení hlavy,
zhoršený visus, zvracela snad přechodně při
viroinfektu
• oční- myopie, oční pozadí negativní, dopor. kontroly
• při kontrole již nystagmus, neurologické vyšetření
popisuje svalovou hypotonii, indikováno CT mozku
nádor dolního kmene se solidní a
cysticou porcí, která prominuje do
mostomozečkového koutu vlevo
V-P shunt
parciální resekční výkon v druhé době
fibrilární astrocytom gr 2
adjuvantní léčba chemoterapií
VCR/karboplatina/temozolomid
(pro symptomatické/progredující LGG)
• opakovaná alergická reakce na karboplatinu
• proto přechod na podávání vinblastinu 1x týdnu (až 52 týdnů
léčby)
• indukční chemoterapií částeční zmenšení nádoru (PR), na
udržovací léčbě již bez další velikostní změny, cílem je
stabilizace nemoci low dose chemoterapíí
• 2,5 letá dívka, pozoruje předměty zblízka,
mamince se zdá, že „kmitá očima“
• vyloučena krátkozrakost, dg rotatorický
nystagmus, patologický VEP svědčí pro lézi
zrakové dráhy či nemožnost fixace, EEG norma
• oční pozadí v normě
• hraniční makrocefalie
• doporučeno MR
objemný nádor přední
a střední jámy lební
postuhující chiasma
opticum, vs
optochiasmatický
gliom, nebioptován
V-P shunt při ICH
léčba low dose
chemoterapií
indukcí dosaženo PR
stabilní nemoc na
udržovací léčbě
biopsie (malfunkce VP
shuntu): pilocytický
astocytom, gr 1
Kombinace léčebných modalit
2.
17,6%
1.
44,4%
4.
11,1%
5.
6,5%
6.
2,8%
7.
1,9%
8.
1,9%
10.
0.0%
11.
1.0%
3.
11,1%
9.
1,9%
LGG, KDO, 108 pacientů
1. Pouze resekce
2. Resekce + chemoterapie
3. Resekce + Chemo + XRT
4. Follow-up pouze
5. Resekce + XRT
6. Chemoterapie
7.
Resekce + XRT +
gamanůž
8. Resekce + Chemo + gama
9. Resekce + gamanůž
10. XRT
11. Nepřesná data
3-year OS = 97.8%, 5-year OS = 96.2%
3-year EFS = 87.6%, 5-year EFS = 83.8%
Přežití [měsíce]
Cumulativeproportionofsurviving
0 60 120 180 240
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Overall survival
Event-free survival
LGG, KDO, 108 pacientů
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Meduloblastom (WHO gr. 4):
– 15–20 % všech nádorů CNS dětí, vyrůstá z mozečku, tvoří až 40
% všech infratentoriálních nádorů CNS dětí
– maligní nádor embryonální histologie
– vrchol výskytu kolem 4. – 6. roku života
– možnost leptomeningeálního šíření (M+ onemocnění) u
přibližně třetiny případů
– vzácně i extraneurální metastázy (<2 % případů, postižení
skeletu, kostní dřeně, jater, plic)
– standardní riziko(SR): dítě straší tří let po totální či „téměř“
totální resekci a bez metastatického postižení
– vysoké riziko: pacient nesplňující všechna kritéria pro
onemocnění standardního rizika
– 5–leté bezpříznakové přežití (EFS): SR–meduloblastom 70–82
%, HR–meduloblastom: 30–63 %
(Chang et al., 1969)
M0: bez metastáz
M1: mikroskopická diseminace
M2: makroskopické
intrakraniální mts
M3: makroskopické
spinální mts
M4: extraneurální mts
Biologické
vlastnosti
Histologický
podtyp
Věk
Residuální
nádor ano/ne
Metastázy
ano/ne
Meduloblastom standardního rizika (SR)
• lokalizované onemocnění (M0)
• úplná, resp. téměř úplná resekce
(reziduum<1,5 cm2 )
• dítě starší 3 let (= možnost užít
radioterapii)
Meduloblastom vysokého rizika (HR)
pacient nesplňující výše uvedená kritéria
tj. metastázy nebo významný reziduální
nádor po operaci
Meduloblastom dětí pod 3 roky (infants)
Klinická stratifikace rizika onemocnění
8x
CSI* 23.4 Gy
*CSI – kranio–spinální ozáření 23,4 Gy; boost na lůžko tumoru 54 Gy
Packer RJ et al., J Clin Oncol. 2006; 24:4202-4208
Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961
Packer RJ et al, Neuro Oncol. 2013;15:97-103
5- ti a 10-ti leté bezpříznakové přežití
(EFS):
81 ± 2 % a 75.8 ± 2.3 %
5- ti a 10-ti leté celkové přežití (OS):
87 ± 1.8 % a 81.3 ± 2.1 %
Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961
Sekundární malignity !!!
Incidence sekundárních malignit
v 10-letech od diagnózy: 4.2 %
(1.9-6.5 %)
Packer RJ et al, Neuro Oncol. 2013;15:97-103.
Grade 3/4 ototoxicita: 85/341 (25 %)
Další toxicity: porucha růstu, endokrinopatie …
Meduloblastom standardního rizika: CCG A9961
Ototoxicita !!!
 Závažná pozdní toxicita terapie u řady přeživších
 Skupina pacientů s progresí / relapsem
Východiskem, které vede k optimalizaci léčebných
postupů, doposud založených na klinických charakteristikách,
je poznání molekulární podstaty onemocnění:
1) Identifikovat podskupiny s odlišnou prognózou
2) Hledat terče pro tzv. „cílenou“ léčbu
MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACE MEDULOBLASTOMU (2010)
4 molekulární podskupiny
Taylor MD et al, Acta Neuropathol 2012
Shih DJH et al, JCO 2014
SIOP PNET MB 5
Národní koordinátor za ČR prof. Štěrba
Srovnání kumulativních dávek
CCGA9961 PNET5 LR PNET5 SR
cDDP 600 mg/m2 210 mg/m2 280 mg/m2
CCNU 600 mg/m2 225 mg/m2 300 mg/m2
VCR 48 mg/m2
(včetně 8 x při RT)
13.5 mg/m2
(žádný při RT)
18 mg/m2
(žádný při RT)
CPM - 6 g/m2 8 g/m2
CBDCA - - 900 mg/m2
CSI 23 Gy 18 Gy 23 Gy
5 letý chlapec s 10 denní historií ataxie, strabismu l.
dx., poruchy řeči a polykání
Difuzní gliomy mozkového kmene
• – difúzní pontinní gliomy, 8 % nádorů CNS
dětí, representují 80 % všech pediatrických
tumorů mozkového kmene, inoperabilní,
léčba se zahajuje na základě
typického nálezu na MRI
• medián přežití do progrese činí cca 6 měsíců,
méně než 10 % dětí přežívá dva roky od
diagnózy
1leté OS = 71,4%, 2leté OS = 31,7%
Medián PFS: 10,3 měsíců, 1leté PFS = 35,7%, 2leté PFS = 0,0%
Čas přežití (měsíce)
Podílžijícíchpacientů
Celkové přežití (OS)
Přežití bez známek
progrese (PFS)
Celkové přežití (OS) a přežití bez známek progrese (PFS)
0 12 24 36 48
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
• kraniofaryngeom– 6–9 % primárních nádorů CNS dětí–
bimodální věková distribuce, v dětství mezi 5–10 rokem,
v dospělosti mezi 50–65 rokem věku
• nádor vyrůstá v selární a supraselární oblasti –
histologicky benigní nádor, ale maligní svojí lokalizací a
růstem (destrukce okolních struktur)–
• terapie neurochirurgickou resekcí (agresivní chirurgický
přístup by však neměl být volen pro svoji morbiditu), u
inkompletně resekovaných následuje radioterapie–
neuroendokrinní poruchy u intraselárního postižení, oční
´poruchy u prechiasmatického postižení
9letý chlapec, 3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstové
retardace, diabetes insipidus
Poškození kritických struktur CNS
nádorem nebo nežádoucím následkem
neurochirurgického či
radioterapeutického zákroku.
Poškození endokrinní
Poškození zrakové
Poškození hypotalamické
Porucha růstu předchází
diagnosu KF
Parciální/kompletní
hypopituitarismus
Diabetes insipidus
Hypotalamické poruchy:
Hyperfagie a nekontrolovaná obesita,
Poruchy žízně a regulace vody,
Poruchy chování a emocí, Poruchy
neuropsychologické a kognitivní
Porucha termoregulace
Poruchy spánku
Relativní incidence Věk (roky)
Astrocytomy, low–grade,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
35 %
13 %
22 %
2–10
>6
2–10
Astrocytomy, high–grade, (anaplastický
astrocytom a multiformní glioblastom)
8 % <1, >6
Nádory mozkového kmene 8 % 3–9
Oligodendrogliom 2 % <6
Meduloblastom a další nádory embryonální
histologie (supratentoriální primitivní
neuroektodermální nádor, PNET, a atypický
teratoid/rhabdoidní nádor, AT/RT);
20 % 1–10
Ependymom,
z toho:
– supratentoriální lokalizace
– infratentoriální lokalizace
8–10 %
5 %
3 %
>6
1–5
Kraniofaryngeom 7 % 8–14
Nádory glandula pinealis a germinální nádory
CNS
4 % <2, >6
Nádory plexus choroideus 2 % <1
Další: např. gangliogliom, DNET, centrální
neurocytom, meningeom etc.
< 2%
Závěr
• Nutná je mezioborová spolupráce, „neuroonkologický
tým“
• Optimální je diagnostika a léčba v
onkologických centrech (efektivní
diagnostika, včetně molekulárně-genetického
vyšetření nádoru, což samo o sobě může mít
pro léčebný a prognostický dopad)
Závěr
• Astrocytomy nízkého stupně malignity jsou v
případě radikálního odstranění nádoru
prognosticky příznivým onemocněním
• Pacienti s high-grade astrocytomy mají
prognózu špatnou a jsou popřípadě
kandidáty experimentální terapie
• Děti s meduloblastomem, ependymomem či
intrakraniálním germinálním nádorem CNS
mají za použití multimodální léčby více jak
70% šanci na dlouhodobé přežití
• Kvalita přežití je jedním z cílů,
především v pediatrické onkologii
Embryonální typy nádorů
Hlavní typy embryonálních
nádorů
 Nefroblastom (Wilmsův nádor)
 Retinoblastom
 Neuroblastom
 Meduloblastom
 Hepatoblastom
 Jiné (vzácné): pleuropulmonální
blastom (PPB)
WT HBL RBL NBL MBL ostatní nádory dětí
SEER, NCI 1995
Age at Diagnosis
Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all
races, both sexes
SEER, NCI 1995
Age at Diagnosis
Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all
races, both sexes
Neuroblastom
 Nejčastější solidní extrakraniální nádor
dětského věku
 7-10% všech dětských nádorových
onemocnění
 15% úmrtí na nádorové onemocnění v
dětství
 Věk v době diagnózy: 40% do 1 roku
75% do 4 let věku
98% do 10 let věku
medián: 18 měsíců
 Incidence onemocnění neuroblastomem je
cca 1:7000 živě narozených dětí
 Incidence neuroblatomu zjištěná při
autopsiích=pitvách dětí mladších 3
měsíců věku, kteří zemřeli z jiné
příčiny, je 259 : 1 oproti klinickému
manifestnímu výskytu
NBL jiné nádory
Neuroblastom
 Prekurzorová buňka:
primitivní adrenergní neuroblast
neurální lišty
 Dorsolaterální výběžky neurální
lišty:
 spinální ganglia
 dorsální spinální nervové kořeny
 chromafinní buňky
Lokalizace
 Primární tumor
 dřeň nadledviny (35%)
 paraspinální ganglia
 dutina břišní (30%)
 zadní mediastinum(20%)
Etiologie
 Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně)
marihuana ??
alkohol v těhotenství
léky , pohlavní hormony
diuretika
 Virové infekce – chronická inf. – MFV virus
 Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství
 Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA)
Specifika neuroblastomu
 Výrazná klinická a biologická variabilita onemocnění
 Spontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů)
 Spontánní maturace
 Velmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx
 Spontánní regrese onemocnění – 5-10%
Klinické příznaky
 Systémové příznaky:
- únava, celková slabost, nechutenství
- nepropívání, anemie, změny chování
- teploty, bolesti kloubů a kostí
 Paraneoplastické příznaky:
- nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush
- nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání)
- „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami
 Příznaky lokální
 Spontánní regrese a apoptoza
 Biochemické projevy:
- VMA/HVA v moči
- LDH, NSE, ferritin
Neuroblastom
příznaky z lokálního růstu primárního tumoru
Diagnostika
 Klinické vyšetření
 Nádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči
 Radiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI
 MJBG scan
 KD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a
zahájení adekvátní léčby – biologické studie
Biologické studie
 Zisk genetického materiálu – NMYC
 Amplifikace NMYC – 2p24
 cca 20-25% pacientů
 nezávislý negativní prediktivní faktor přežití
 historie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické
stratifikaci u dětí s nádory!!
 mnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH
 amplifikace – obvykle 50-150 kopií
Prognostické faktory
 Klinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4)
 Věk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců)
 NMYC amplifikace
 Histologický subtyp
 DNA index
 del 11q , del 1p 36
 17q gain – nově hodnocený faktor
Přežití dle rizikových skupin
ve FN Brno
NBL nízké riziko
NBL střední riziko
NBL vysoké riziko
Perinatální neuroblastom
 Neuroblastom u dětí do 3 měsíců věku
 Zvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně
 Lokalizace – dřeň nadledviny
 Diff. Dg. – krvácení do nadledviny
 základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování
 Očekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění –
operace
Nefroblastom (Wilmsův nádor)
 incidence 1 : 10 000
 tvoří až 87% nádorů ledvin
 vrchol výskytu do 5 let (medián
3.5 roku), nad 10 let vzácný
 5 – 10% bilaterální výskyt
 výskyt většinou sporadický, pouze
1% má hereditární charakter
Wilms jiné nádory
mesobl.n. Wilms RCC Rhabdoid Clear cell
Dospělí Adolescenti Děti
Typy nádorů ledvin dle věku
Wilmsův nádor <5 % 9% 87%
RCC 85% 80% 2 – 4%
Rhabdoid tumor 1 % 5% 2%
Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5%
Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2%
Etiologie
Syndrom Lokus Genetická léze Riziko WT
WAGR 11p13 delece WT1 genu 30%
Denys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90%
genu
Frasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké
intron 9
Beckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5%
Wiedemann ztráta imprintingu několika
genů včetně IGF2,H19,p57
• většinou není známá
• zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních
anomálií a syndromů
Klinické příznaky
 Nejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová
masa
 Často náhodný nález
 Celkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace
 Méně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky:
subfebrility
únava
obstipace, bolesti bříška
 10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii
( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání
nádoru do dutého systému ledviny
 U 25% dětí se může objevit hypertenze
Diagnostika
 Anamnéza
 Klinické vyšetření
 Zobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler)
CT bříška, rtg plic a CT plic
+ další vyšetření přo podezření na metastatický proces
 Funkční vyšetření: DTPA ledvin
 Laboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace)
biochemické ( ionogram, renální testy, LDH)
neexistuje žádný specifický nádorový marker
 Histologické vyšetření + imunohistochemie
 Cytogenetické a molekulárně genetické
vyšetření
Bilaterální Wilmsův nádor
Léčba nádorů ledvin
 Klasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika:
1. histologie ( přesné histologické určení)
2. věk pacienta
3. velikost nádoru
4. biologické charakteristiky nádoru
 Léčebné modality: v kombinaci
1. chemoterapie
2. chirurgická léčba: nefrektomie
heminefrektomie (v přísně indikovaných případech)
3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u:
- neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru
- postižení abdominálních lymfatických uzlin
 Bilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího
množství funkčního renálního parenchymu
Hepatoblastom
 Nejčastější maligní nádor jater u dětí:
 Tvoří 1% nádorů u dětí
 Incidence je 1.5 : 1 milion
 80% nádorů jater u dětí < 15 let
 vrchol výskytu pod 5 let věku
HBL jiné nádory
Etiologie
 Příčiny (etiologie) : většinou neznámá
 Asociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom
- hemihypertrofie
- familiární adenomatosní polyposa (FAP)
- nízká porodní hmotnost (< 1000gr)
Klinické příznaky
Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti
a lokalizaci metastáz a věku dítěte
 Zvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem
 Celkový stav dítěte nemusí být alterován
 Nechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté
 Žloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné
 Příznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti
Chemoterapie
 CHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL
 Hepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů
 Neoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní
* eradikace plicních metastáz
* eradikace extrajaterní nemoci
Prognóza hepatoblastomu
 Faktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru
2. přítomnost extrajaterních metastáz
3. iniciální hladiny AFP
4. dynamika poklesu AFP
5. odpověď nádoru na chemoterapii
6. radikalita operačního zákroku
 5 let přežívá > 85% dětí
Retinoblastom
 Nejčastější primární nádor oka
 Původ v embryonální retině
 Incidence 1: 20 000 živě narozených
 Celosvětově stále 50% mortalita
 Ve vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno
 Příčinou 5% dětské slepoty
RBL jiné nádory
Etiologie
 příčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1
genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci
buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě
postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two
hits“ teorie, 1971)
 jedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci
– s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma)
– de novo mutace na úrovni germinální buňky
 dvě třetiny mají sporadickou formu
90% dětí má některý z následující příznaků:
 leukokorie
 strabismus
 glaukom
 ztráta visu
10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním
celulitidou event. zánětem (Coats disease,
toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“
Klinické příznaky a
diagnostika
Foto fundu s masivními
nádorovými hmotami,
a zastřením sklivce RB
metastázami před
léčbou
Oční vyšetření v celk. anestezii – určení
lokálního rozsahu choroby intraokulárně
CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi
postihující retinu, často se šířící do sklivce
MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1,
středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace
mohou být hypointenzní v T1 i T2 ultranosonagrie stejného
tumoru
Cíle a způsoby léčby
 Cíle léčby: 1. záchrana života
2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“)
3. minimalizace pozdních následků
 Metody léčby:
1. enukleace
2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie
thermoterapie
laserová terapie
radioaktivní plaky
3. zevní radioterapie
4. chemoterapie
Vzácné embryonální typy nádorů
 Pleuro-pulmonální blastom
 Nediferencovaný blastom
Embryonální nádory CNS
 MBL -10-20% ze všech tumorů
cNS, prototyp CNS
embryon.nádorů
 Pinealoblastom, PNET
 Heredit. Příčiny – Turkotův sy,
Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5%
dětí s MBL
Embr.CNS jiné nádory
WHO 2000 klasifikace embryon.CNS
nádorů
 Medulloepitheliom
 Ependymoblastom
 Medulloblastom: desmoplastický MBL
velkobuněčný MBL
medullomyoblastom
melanotický MBL
 Supratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom)
 Neuroblastom
 Ganglioneuroblastom
 Atypický teratoid/rhabdoid tumor
Nádorová onemocnění dětí
a mladistvých - závěr
 jsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých
remisí v specializovaných centrech)
 jsou život ohrožující nemocí
 včasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte,
úspěšnosti léčby, i o její náročnosti.
 Biologie dětských nádorů nedává druhou šanci napravit
chybu
 Dítě by se mělo léčit tam, kde mu může být poskytnuta
adekvátní péče 24/7/365
 Klíčem k úspěchu je multidisciplinární a multiinstitucionální
spolupráce s důrazem na prospěch pro pacienta, nikoli pro
instituci, či jednotlivce….