Bi1100
Mechanismy hormonálního řízení
Sylabus
1. Obecná funkce a dělení hormonů
2. Hormony bezobratlých
3. Hypothalamo-hypofyzární systém – liberiny a statiny; adenohypofýza
(tropiny), neurohypofýza (ADH, oxytocin); epifýza
4. Thyroidea (T4, T3, kalcitonin) a parathyroidea (PTH)
5. Kůra (aldosteron, kortikoidy, androgeny) a dřeň nadledvin (A, NA)
6. Tkáňové hormony – trávicí trakt a pankreas (glukagon, inzulín, SST, PP),
ledviny, testes, ovária
7. Další hormonálně aktivní látky - vazomotorika, krvetvorba, imunita a další
procesy
8. Feromony
Endokrinní systém řídí prostřednictvím hormonů jednotlivé funkce
organismu a udržuje jeho vnitřní rovnováhu (homeostázi).
 buňka produkující hormon ovlivňuje buňku, která na hormon reaguje
 hormonální akcí rozumíme procesy, ke kterým dochází v cílové buňce poté,
co přijme určitý hormon prostřednictvím svých receptorů a zareaguje na něj
 reakce buňky závisí nejen na vlastnostech přijatého hormonu, ale také na
specifických vlastnostech samotné cílové buňky; tzn. stejný hormon působí
na různé buňky různým účinkem
 nezbytným předpokladem reakce buňky na příslušný hormon je přítomnost
bílkovinných receptorů, které daný hormon vážou
Výsledkem hormonální akce je specifická odpověď cílové buňky.
 produkce hormonu > sekrece > uskladnění a transport > vazba na receptor >
transdukce signálu > ovlivnění cílové buňky > degradace hormonu
Endokrinní systém a hormonální akce
Udržování optimálního biochemického složení vnitřního prostředí
organismu.
Řízení fyziologických procesů:
 celkový metabolismus i jeho jednotlivé úrovně (trávení, respirace,
hospodaření s vodou…)
 kontrola růstu a vývoje, regenerace, diapauza
 regulace reprodukčních dějů od gametogeneze až po vývoj plodu
 funkce specializovaných tkání (osmoregulace, srdeční aktivita, barvoměna)
Řízení chování:
 celková aktivita organismu, spánek, nálady
 vnímání a funkce smyslů
 reprodukční aktivita
Funkce endokrinního systému
Vstupy a výstupy endokrinních buněk
Endokrinní
buňka
Neurony
Hormony Ionty
Organické
živiny
Funkce
svaloviny
Energetický
metabolismus
Endokrinní
buňky
Membránový
transport
Hospodaření
s živinami
Vstupy a výstupy endokrinních buněk
 hlavní komunikační systémy živočichů
 zpracování signálů a odpovědí na změny vnitřního a vnějšího prostředí
 koordinace funkcí diferenciovaných buněk, tkání a orgánů
NS vysoká rychlost
NS přímé spojení dvou bodů přes nerv
NS elektrochemické šíření (1/0)
ES velký rozsah
ES prodloužená odezva
ES anatomicky nevázaný
ES chemické šíření (koncentrace a receptory)
Endokrinní vs. nervový systém
Recepce a signalizace - pokud je detekována biologická potřeba, endokrinní
systém vysílá signál cílovým buňkám, které zajistí její uspokojení.
Klíčové kroky:
 přijetí stimulu (humorální: Ca2+ > PTH; nervový: sympatikus > adrenalin;
hormon: hypotalamus > hypofýza)
 syntéza a sekrece hormonu
 přenos hormonu k cílové buňce
 vyvolání buněčné odpovědi
 degradace hormonu
Fyziologický účinek hormonů závisí na jejich koncentraci v krvi
a extracelulárních tekutinách.
Pokud je příliš vysoká nebo nízká, dochází ke vzniku různých poruch
a onemocnění.
Regulace hormonální aktivity
Míra produkce
 hlavní kontrola
 pozitivní a negativní zpětná vazba
 hypotalamus – hypofýza
 LH > estrogen > ↑LH (ovulace)
Míra přenosu
 regulace krevního průtoku
 množství přenašečů
Míra degradace
 rozklad biomolekul a jejich metabolismus
 krátký vs. dlouhý poločas rozpadu
(sekundy až hodiny)
 ukončení sekrece vs. degradace cílovým
orgánem
 odstranění ledviny, játra
Regulace hormonální aktivity
Regulace hormonální aktivity
 neurohormony – oběhová soustava (vstup přes synapse)
 endokrinní hormony – oběhová soustava (klasické hormony)
 intrakrinní signály – uvnitř buňky, která hormon produkuje (angiotenzin II)
 autokrinní sekrece – působí na samotnou sekreční buňku (gastrin, cytokiny)
 parakrinní sekrece – intersticium (krátký poločas rozpadu)
 exokrinní sekrece – tělní dutiny a mimo tělo (ektohormony)
Dělení podle vzdálenosti cílových buněk:
 mimo vlastní organismus (exokrinní)
 vzdálené (neurohormony a endokrinní působení)
 blízké (parakrinní)
 cílem je zdrojová buňka (autokrinní a intraktinní)
Hormonální signalizace mezi buňkami
parakrinní
intrakrinní autokrinní
endokrinní
krevní řečiště
Většina hormonů cirkuluje v tělních tekutinách a může tak přijít do kontaktu
s téměř kteroukoli buňkou organismu. Hormony však ovlivňují pouze cílové
buňky, které mají pro daný hormon receptory.
 hormony fungují jako první poslové (extracelulární přenos)
 transport krví volně nebo po vazbě na bílkovinné přenašeče
 rychlý negenový účinek (aktivace proteinů) nebo pomalejší genová odpověď
přes ovlivnění transkripce a zvýšenou expresi cílových genů
1) Steroidní (lipofilní) hormony
2) Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
Hormonální signalizace mezi buňkami
Steroidní (lipofilní) hormony
Steroidní (lipofilní) hormony
Působení:
 difundují do buněk a vstupují do jádra
 vazba na receptory (místo HSP) a tvorba komplexu
 vazba komplexu (dimery/heterodimery) na DNA
 transkripce DNA do mRNA
 tvorba proteinů na ribozomech (translace)
 vytvořené proteiny zahrnují např. enzymy stimulující metabolismus
Steroidní (lipofilní) hormony
AR androgen receptor
ER estrogen receptor
PR progesterone receptor
GR glucocorticoid receptor
MR mineralcorticoid receptor
TR thyroid hormone receptor
RAR retinoic acid receptor
RXR retinoid X receptor
VDR vitamin D receptor
Steroidní (lipofilní) hormony
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
cyklický AMP
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
cyklický AMP
Působení:
 vazba hormonu (první posel) na receptor v membráně
 GDP nahrazeno GTP
 aktivace G proteinu
 aktivace adenylát cyklázy
 hydrolýza GTP na GDP
 inaktivace G proteinu
 tvorba cAMP (druhý posel) z ATP (regulace prostřednictvím fosfodiesterázy,
cAMP > 5‘-AMP)
 aktivace proteinkináz (PKA)
 volná katalytická jednotka translokována do jádra
 fosforylace transkripčních faktorů (cAMP response element-binding protein,
CREB)
 CREB spolu s koaktivátory posiluje transkripci cílových genů (buněčná
odpověď)
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
IP3, DAG, Ca2+
Peptidové/proteinové (hydrofilní) hormony
IP3, DAG, Ca2+
Působení:
 vazba hormonu (první posel) na receptor v membráně
 GDP nahrazeno GTP
 aktivace G proteinu
 aktivace fosfolipázy C (PLC)
 hydrolýza GTP na GDP
 inaktivace G proteinu
 fosfolipáza štěpí fosfolipid PIP2 na DAG a IP3 (druzí poslové)
 DAG aktivuje proteinkinázy (PKC) a IP3 spouští uvolňování Ca2+ (třetí posel)
z ER
 Ca2+ přímo aktivuje buněčnou odpověď (otevření kanálů v plazmatické
membráně) nebo se váže na kalmodulin a aktivuje proteinkinázy
Umístění receptorů pro hormony
Povrchové
 pro velké polární molekuly
 vnější strana cytoplazmatické membrány
 všechny peptidické hormony a některé deriváty AMK (katecholaminy
a melatonin)
Intracelulární
 všechny nepolární a malé polární molekuly
 v cytoplazmě (steroidní h.), jádře (thyroidní h.), mitochondriích
 všechny steroidní hormony a některé deriváty AMK (thyroidní hormony)
 dělení podle místa syntézy:
1) Neuroendokrinní (neurosekreční) systém
 neurohormony/krevní systém x neurotransmitery/synaptická štěrbina (tj. jsou
neuroparakrinní)
 neurotransmitery jsou často i hormony
 větší místní i časový dosah působení oproti neurotransmiterům
 nižší rychlost transportu signálu oproti neurotransmiterům
2) Endokrinní systém
 sekrece přímo do krve typicky přes fenestrované kapiláry
 specializované a jasně odlišitelné sekreční buňky
3) Tkáně a orgány
 tkáňové hormony
 buňky roztroušeny v tkáni, nejsou specializované buněčné populace typické
endokrinní systém
 tuková tkáň, střevo, žaludek, ledviny, srdce a další
Typy hormonů
 dělení podle místa syntézy:
Typy hormonů
Klowden2007
 dělení podle struktury:
1) odvozené od aminokyselin
(hormony dřeně nadledvin)
2) peptidové hormony
(hormony neurohypofýzy)
3) proteinové hormony
(> 50 AMK; somatotropin)
4) steroidy
(hormony kůry nadledvin, gonád)
5) eikosanoidy
(deriváty MK; lokální hormony)
6) méně časté struktury
(terpenoidy hmyzu)
Typy hormonů
wikipedia.org
Tyrozin (1)
 thyroidní hormony (tyroxin)
 katecholaminy z dřeně nadledvin (adrenalin a noradrenalin)
Tryptofan (2)
 prekurzor serotoninu a melatoninu (epifýza)
Kyselina glutamová (3)
 syntéza histaminu
Hormony odvozené od AMK
1 2 3
 největší skupina hormonů
 3 až stovky AMK v řetězci
 často produkované jako větší prekurzory, které jsou následně proteolyticky
štěpeny na aktivní hormon
 rozpustné ve vodě
Syntéza:
 specifický gen > transkripce do mRNA > translace do prekurzoru
(preprohormon) > posttranslační modifikace v ER > odštěpení signální
sekvence (hydrofobní AMK) v GA (prohormon) > proteolytické štěpení na
aktivní hormon (konvertázy) a uskladnění v sekrečních vezikulech >
transport vezikulů k plazmatické membráně > exocytóza a sekrece
do krevního oběhu
 sekrece prohormonu a aktivace v oběhu (např. angiotenzin sekretován
buňkami jater a aktivován v krvi enzymy z ledvin a plic)
Peptidové a proteinové hormony
Peptidové a proteinové hormony
 odvozeny od cholesterolu
(citrát, ATP, acetyl-CoA >
farnesyl difosfát > cholesterol)
(cytosol + ER)
 rozdíly v kruhové struktuře
a vedlejších řetězcích
 rozpustné v tucích
Steroidy
Dorland's, 2000
Syntéza:
 cholesterol – pool, syntéza z acetátu uvnitř buňky, extracelulární lipoproteiny
 enzymy v mitochondriích a hladkém ER
 side-chain cleavage enzyme / desmolase / P450SCC / CYP11A1
 limitujícím je transport volného cholesterolu z cytoplazmy do mitochondrií
 Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR, STARD1)
 nejsou baleny a skladovány v buňkách, ale po syntéze ihned uvolněny
 volně prostupují membrány buněk
 v některých případech konverze na aktivní formu až v cílové buňce (např.
androgen sekretovaný gonádami je v mozku přeměněn na estrogen)
 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol; odvozen od cholesterolu; tvorba
v ledvinách stimulována PTH)
Transport:
 nerozpustné ve vodě > komplexy se specifickými globuliny
 kortikosteroidy vázající globulin (kortizol), pohlavní steroidy vázající globulin
(testosteron a estradiol)
Steroidy
Steroidy - syntéza
wikipedia.org
Steroidy – syntéza
Common name "Old" name Current name
Side-chain cleavage enzyme;
desmolase
P450SCC CYP11A1
3-hydroxysteroid dehydrogenase 3 β-HSD 3 β-HSD
17 α-hydroxylase/17,20 lyase P450C17 CYP17
21-hydroxylase P450C21 CYP21A2
11 β-hydroxylase P450C11 CYP11B1
Aldosterone synthase P450C11AS CYP11B2
Aromatase P450aro CYP19
Steroidy – steroidogenní enzymy
 odvozeny od polynenasycených mastných kyselin
 kys. arachidonová (AA; 20:4n-6), kys. eikosapentaenová (EPA; 20:5n-3)
a kys. dihomo-γ-linolenová (DGLA; 20:3n-6)
 zdrojem membránové lipidy – fosfolipáza A2
 exprese cykloxygenáz, lipoxygenáz a dalších enzymů řídí jejich syntézu
Eikosanoidy
O – R buněčný fosfolipid PGE2
5-HPETE
LTB4
11,12-EET
lipoxin A
PLA2 COX
cytochrom P450 epoxygenázaLOX
arachidonová kyselina
Klasické eikosanoidy (obratlovci, bezobratlí):
 prostanoidy (prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany) a leukotrieny
Neklasické eikosanoidy (savci):
 hepoxiliny, lipoxiny, epi-lipoxiny, epoxyeicosatrienové kyseliny, isoprostany
 nejsou v buňkách skladovány; tvorba v případě potřeby
 rychle inaktivovány metabolizováním; typicky aktivní pouze pár sekund
Eikosanoidy
wikipedia.org
 biosyntéza podobná syntéze cholesterolu u živočichů
 probíhá v cytosolu a ER
 citrát, acetyl-CoA, ATP, mevalonát… farnesyl difosfát > difosfatáza > farnesol
> NAD+ dependentní dehydrogenáza > pharnesoic acid > metylace
(pharnesoic acid methyl transferase) a epoxidizace (P450 dependent methyl
transferase)
 epoxidová a methylesterová skupina
 volně přestupují přes membrány
 neukládají se v buňkách
 transport ve vazbě na lipophoriny
Terpenoidy
STEROIDY
THYROIDNÍ
HORMONY
PEPTIDY A
PROTEINY
KATECHOLAMINY
sekrece hormonů z
buňky
difúze difúze Exocytóza Exocytóza
vazba na proteinový
přenašeč
ano ano Vzácně ne
poločas cirkulace
v krevní plazmě
hodiny dny Minuty sekundy
časová konstanta
účinku
hodiny až dny Dny
minuty až
hodiny
sekundy a méně
lokalizace receptorů
cytosolární
nebo jaderné
Jaderné
na plazmatické
membráně
na plazmatické
membráně
v lipidech rozpustné v lipidech nerozpustné
Typy hormonů