Hypothalamo-hypofyzární systém
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
Hypothalamo-hypofyzární systém
Hypothalamus
Hypofýza (pituitary gland, podvěsek mozkový) adenohypofýza
neurohypofýza
Epifýza (pineal gland, šišinka)
Hypothalamo-hypofyzární systém
 u všech obratlovců, člověk – cca 4 cm3 v mezimozku kolem III. komory
 infundibulum se zavěšenou hypofýzou
 součást limbického systému
 jádra v periventrikulární, mediální (nucleus supraopticus a paraventricularis)
a laterální oblasti
 regulace tělesné teploty, příjmu potravy a tekutin (hlad a žízeň), reprodukce,
emocí, cirkadiálních rytmů, řídí autonomní nervový systém, zajišťuje spojení
nervového systému s endokrinním
Hypothalamus
 jádra hypothalamu > axonální transport > median eminence a přestup do
portálního systému (releasing faktory, vazopresin, oxytocin, neurotensin) >
adenohypofýza a další orgány
 axonální transport do neurohypofýzy > uskladnění a uvolnění do krve
Endokrinní funkce hypothalamu
 liberiny (uvolňující/releasing faktory) – tyroliberin / thyrotropin-releasing
hormone (TRH), kortikoliberin (CRH), gonadoliberin (GnRH; luliberin LHRH a
folikuly stimulující hormon releasing hormon FSH RH), prolaktoliberin (PRH),
melanoliberin (MRH), somatoliberin (GHRH)
 statiny – somatostatin, folistatin, kortistatin (peptid i steroidní hormony)
 dopamin (katecholamin sloužící jako prolaktostatin)
Hypothalamus – liberiny a statiny
 paraventirukulární jádra hypothalamu (GnHR - preoptické, GHRH a dopamin
- obloukovité)
TRH: preprohormon tvořen 242 AMK s 6 kopiemi -Gln-His-Pro-Gly- (pro-TRH
jako zásobní forma) > karboxypeptidázy, proteázy a další enzymy > tripeptid
TRH (pyroGlu-His-Pro-NH2) > median eminence > hypofyzální portální systém
> tyrotropní buňky v adenohypofýze
GnRH: preprohormon tvořen 92 AMK (prekurzor i prolaktin inhibujícího
hormonu) > dekapeptid (pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
CRH: preprohormon 196 AMK > hormon 41 AMK
GHRH: 41 AMK; uvolňován v pulzech (střídáno sekrecí GHIH/SIH)
GHIH: alternativní sestřih preprohormonu na aktivní formy se 14 AMK
(hypothalamus a endokrinní pankreas) nebo 28 AMK (GI trakt)
Liberiny a statiny: syntéza
 anterográdní axonální transport (kineziny)
 do krve přechází v median eminence
Liberiny a statiny: axonální transport
 předání signálu cílové buňce se může uskutečňovat u jednoho hormonu více
mechanismy, ale většinou je jeden hlavní
GnRH, TRH:
 vazba na receptory spřažené s G proteiny > aktivace IP3/DAG dráhy >
zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ > aktivace kináz a buněčná odpověď
GHRH, GHIH:
 vazba na receptory spřažené s G proteiny > aktivace PLC > cAMP (méně
přes IP3/DAG a další dráhy) > zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ >
aktivace kináz a buněčná odpověď
Stimulačně nebo inhibičně působí na buňky v adenohypofýze produkující
tropní hormony, které negativně zpětnovazebně regulují produkci
hormonů hypothalamu.
Liberiny a statiny: působení a funkce
Dopamin (DA, PIH)
 syntéza v neuronech obloukovitého (arcuate) jádra hypothalamu a v malém
množství v nadledvinách
 katecholamin, derivát tyrozinu
 vazba na dopaminové receptory a zvýšení intracelulární koncentrace cAMP
 funguje jako neurotransmiter i neurohormon, který inhibuje uvolňování
prolaktinu z adenohypofýzy
adrenalin, noradrenalin
Hypofýza
Adenohypofýza (anterior pituitary)
Tropní hormony (tropiny): regulace
 poločas rozpadu
a degradace
 liberiny a statiny
z hypothalamu
 negativní zpětná
vazba (hormony
produkované
endokrinními
žlázami pod
kontrolou
tropinů)
 homolog prolaktinu a placentálního laktogenu (lidský choriový
somatomammotropin)
 dva geny GH1/GH2 na chromozómu 17
 vysoká sekvenční identita genů spadajících do somatotropin-prolaktinové
rodiny
 izoformy hormonů produkovány alternativním sestřihem
 jednořetězcový polypeptid (hlavní izoforma 191 AMK)
 vazba na růstový hormon vázající proteiny (GHBP) a receptory
 růstový (anabolický) a stresový hormon
 zvyšuje koncentraci glukózy a volných mastných kyselin v krvi, podporuje
tvorbu IGF-1 v játrech
Somatotropin (Growth hormone, GH): syntéza
Stimulace:
 GHRH z hypothalamu (poměr GHRH ku GHIH), ghrelin z GI traktu
 androgeny a estrogen
 tvorba stimulována nízkým GH titrem (primárně během dospívání)
 hypoglykemie (inhibice uvolňování GHIH), cvičení, spánek
Inhibice:
 somatostatin z hypothalamu a glukokortikoidy
 při vysokém titru GH a insulin-like growth faktoru I (IGF-1) = negativní zpětná
vazba
 vysoká hladina volných mastných kyselin
 při hyperglykemii, obezitě a spánkové deprivaci
 během dne uvolňován v intervalech 3 až 5 hodin (5-45 ng/ml)
 nejvíce hodinu po usnutí
Somatotropin (Growth hormone, GH): regulace
 všechny tělní
orgány
 především
játra, kosti a
svaly
 růst,
buněčná
proliferace
(mitogen),
regenerace
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
 vazba ne receptor v membráně (G protein) > dimerizace receptoru >
(1) aktivace MAPK/ERK dráhy > dělení chondrocytů v chrupavkách > růst
do výšky
(2) aktivace JAK/STAT dráhy > produkce insulin-like růstového faktoru
(IGF-1, somatomedin C – homolog proinzulinu) v játrech > stimulace růstu
 zvýšení lipolýzy, glukoneogeneze, proteosyntézy, stimulace imunitního
systému, zadržování Ca2+ a mineralizace kostí, růst vnitřních orgánů a
svalové hmoty a další
Somatotropin (Growth hormone, GH): působení
a funkce
 GH stimuluje fosforylaci
STAT5 Janusovými
kinázami (JAK2), který
po dimerizaci a
translokaci do jádra
aktivuje transkripci IGF-1
a serin proteázového
inhibitoru 2-1
 JAK2 aktivuje MAPK
dráhu a fosforylaci ERK1
a 2, které jsou
translokovány do jádra
Somatotropin (Growth hormone, GH):
rekombinantní hGH
 pre-pro-opiomelanokortin (285 AMK) > proteolýza > pro-opiomelanokortin
(POMC, 241 AMK) prekurzorem ACTH, melanotropinu (MSH), β-lipotropinu,
β-endorfinu a dalších
 tkáňově specifické posttranslační zpracování POMC
 glykosylace, fosforylace, acetylace, proteolýza subtilisin-like enzymy
(prohormon konvertázy; nejméně 8 štěpných míst)
 kortikotropní buňky adenohypofýzy > ACTH (39 AMK) a β-lipotropin
(produkce melaninu)
Kortikotropin (Adrenocorticotropic hormone, ACTH):
syntéza
 rychlá zpětnovazebná smyčka (glukokortikoidy tlumí sekreci CRH) – minuty
 pomalá zpětnovazebná smyčka (glukokortikoidy inhibují transkripci POMC
genu a syntézu ACTH) – hodiny až dny
 poločas rozpadu v krvi cca 10 min
 G protein > cAMP > PKA
(1) rychlý efekt (minuty) – stimulace přesunu cholesterolu do mitochondrií
(P450SCC) a vychytávání lipophorinu kortikálními buňkami
(2) pomalý efekt (hodiny) – stimulace transkripce steroidogenních enzymů
(např. P450SCC) a mitochondriálních genů zapojených do oxidativní fosforylace
 ACTH produkován spolu s CRH v odpovědi na biologický stres
Kortikotropin (Adrenocorticotropic hormone, ACTH):
regulace a působení
 glykoprotein (201 AMK; 26 kDa):
α podjednotka
- 92 AMK
- podobná lidskému choriovému gonádotropinu (hCG), folitropinu (FSH)
a lutropinu (LH)
- stimulace adenylát cyklázy a tvorby cAMP
β podjednotka
- 118 AMK
- jen u TSH > receptorová specificita
uhlovodíkové postranní řetězce
 poločas rozpadu kolem jedné hodiny
 uvolňován pulzně a především v období prudkého růstu a vývoje
 receptor hlavně na folikulárních buňkách štítné žlázy
 zvyšuje prokrvení a látkovou výměnu štítné žlázy a stimuluje produkci
tyroxinu a trijodtyroninu
Tyrotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH)
 zvyšuje jodidový transport do folikulárních buněk štítné žlázy (Na/K pumpa
za spotřeby ATP vyčerpá Na+ ven z buňky a I- s ním vchází zpět do buňky =
sodíkojodidový synport)
 zvyšuje produkci a jodování tyroglobulinu
 zvyšuje endocytózu koloidu z lumen štítné žlázy do folikulárních buněk
 stimuluje proteolýzu jodovaného tyroglobulinu a uvolnění T4 a T3
 stimuluje sekreci T4 a T3 do krve
Tyrotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH):
působení
Thyrotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH):
působení
 gonádotropní hormon
 heterodimerní glykoprotein (α a β
podjednotka) strukturně podobný TSH,
FSH a choriovému gonádotropinu
 podjednotky kódovány geny na různých
chromozómech (β tvoří klastr společný
pro LH, FSH a ch. gonádotr.
 poločas rozpadu 20 minut ovlivněn
oligosacharidy navázanými na β
podjednotce
 regulace GnRH, aktiviny, inhibiny a
pohlavními hormony (kromě GnRH regulují
pouze expresi genu pro α jednotku)
 uvolňován v pulzech
 pohlavní steroidy tlumí produkci LH
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
 spouští ovulaci, vývoj corpus luteum a produkci progesteronu u žen
 u mužů stimuluje Leydigovy buňky k tvorbě testosteronu (intersticiální buňky
stimulující hormon)
 působí přes cAMP
 synergie s FSH
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
Lutropin (Luteinizing hormone, LH)
 produkce pohlavních steroidů
 glykoprotein (35,5 kDa)
 heterodimer: α a β podjednotka
 strukturně podobný LH, TSH a choriovému gonádotropinu (identická α
podjednotka)
 poločas rozpadu 3 až 4 hodiny
 gonádotropin (spolupůsobí s LH)
 stimulace GnRH, regulace proteinovými komplexy aktivinů a inhibinů
 působí přes cAMP
 regulace růstu a vývoje, pohlavního vyzrávání a reprodukčních procesů
 stimuluje zrání zárodečných buněk u samců i samic
 v Sertoliho buňkách sekrece androgen vázajících proteinů
 zahajuje růst ovariálních folikulů (mitóza a tvorba folikulární tekutiny)
Folikulotropin (Follicle-stimulating hormone, FSH)
 přes PKA dochází k aktivaci mitózy, produkce folikulární tekutiny, LH a FSH
receptoru a přeměny androstendionu na estron (P450 aromatáza) a dále na
estradiol (17β-HSD), tj. syntéza pohlavních steroidů
Folikulární buňka
Folikulotropin (Follicle-stimulating hormone, FSH)
 peptidový hormon s třemi disulfidickými můstky
 jediný gen PRL na chromozómu 6 (příbuzný GH)
 množství posttranslačních modifikací (dominantní neglykosylovaná forma)
 obvykle několik izoforem (198 AMK, 22 kDa až 150 kDa)
 možná interakce několika molekul PRL
 větší formy mají menší biologickou aktivitu
 sekretován v pulzech po jídle, páření, aplikaci estrogenů, ovulaci nebo při
péči o dítě (aktivace mechanoreceptorů při kojení + oxytocin)
 regulován primárně inhibičně dopaminem (PIH) z hypothalamu; TRH
stimuluje tvorbu PRL; estrogeny podporují růst buněk produkujících PRL
Prolaktin (PRL, luteotropin)
 po navázání na receptor dimerizace a transdukce signálu jako GH
 endokrinní, parakrinní a autokrinní působení (cytokine-like – hematopoéza,
angiogeneze)
 spouští růst mléčných žláz a laktaci, regulátor imunity, růstu a vývoje celkově
 mateřské chování, sexuální refrakterní perioda, slabý gonádotropin (ale
působí proti GnRH)
Prolaktin (PRL, luteotropin): působení a funkce
Neurohypofýza (posterior pituitary)
Syntetizovány v hypothalamu!
V neurohypofýze uvolňovány do krve.
Superrodina oxytocin a vazopresin neuropeptidů
 gen OXT kóduje oxytocin/neurophysin I prepropeptid
 enzymatická hydrolýza na koncové produkty
 nonapeptid s disulfidickým můstkem: Cys-Tyr-Ile-Glu-Asp-Cys-Pro-Leu-Gly
 nucleus paraventricularis (menší množství tvořeno také v corpus luteum,
placentě, Leydigových buňkách, sítnici, dřeni nadledvin, brzlíku a slinivce)
 stimulem roztažení děložního hrdla a dělohy během porodu, stimulací
bradavek během kojení
 estradiol zvyšuje sekreci i expresi receptorů oxytocinu např. v amygdale
 kofaktor vitamín C
 v neurohypofýze vazba na polypeptid neurophysin I (10 kDa, 90-97 AMK)
 skladován na koncích axonů (Herring bodies) spolu s neurophysinem a ATP
 AP ze zdrojových buněk > depolarizace konec axonu > exocytóza
Oxytocin: syntéza, uvolnění a transport
 syntéza receptorů
 neuromodulátory
 pozitivní zpětná vazba
 oxytocinázy v játrech a dalších orgánech
 exkrece žlučová a ledvinová
Oxytocin: regulace
 vysokoafinitní receptory spřažené s G proteiny (rhodopsin-type, class I),
např. na hladkých svalových buňkách > IP3/DAG dráha > mobilizace Ca2+ >
aktivace kontraktilních proteinů
 sání kojence > páteřní nervy > hypothalamus > pulzní AP oxytocin
produkujících buněk > uvolnění oxytocinu do krve > stimulace prsních žláz
 působí přes periferní nervy a v mozku (krevně mozková bariéra)
Oxytocin: působení a funkce
 kontrakce svalů reprodukční soustavy, může stimulovat exkreci sodíku v
ledvinách (vysoké dávky > hyponatremie)
 reprodukční chování (sexuální vzrušení, bonding, mateřské chování)
 zasahuje do patologií – osteoporóza, diabetes a další
Oxytocin: působení a funkce
 označován také jako arginin vazopresin (AVP) a argipresin
 na stejném choromozómu (20) jako oxytocin, geny blízko sebe
 od oxytocinu se liší ve dvou AMK (izoleucin/fenylalanin na pozici 3,
leucin/arginin na pozici 8)
 supraoptické a paraventrikulární jádro hypothalamu
 uvolňován při poklesu krevního tlaku a objemu krve (dehydratace > málo AP
z kardiopulmonálních baroreceptorů > sekrece ADH), v reakci na koncentraci
rozpuštěných látek v krvi (osmoreceptory v hypothalamu), stimulace
angiotenzinem II přes jeho receptory v hypothalamu
 vstupy z mozkového kmene přes noradrenergní neurony nebo přímo
neurony z okolí supraoptického jádra
 neuromodulátory GABA, glutamát, noradrenalin, dopamin, serotonin a
acetylcholin
 skladován na koncích axonů (Herring bodies) odděleně od oxytocinu
 uvolňován v neurohypofýze
 poločas rozpadu krátký 16–24 minut
 v neurohypofýze vazba na polypeptid neurophysin II (19,6 kDa, 95 AMK,
tvoří dimery)
Vazopresin (antidiuretický hormon, ADH): syntéza,
uvolnění, transport a regulace
 cílem hlavně vazomotorika a ledviny, zřejmě také mozek (chování)
 V1 receptory (hladká svalovina cév) a V2 receptory (sběrné kanálky)
Vazopresin (antidiuretický hormon, ADH): působení a
funkce
 vazba na G protein > cAMP > přítomnost aquaporinů v ledvinových kanálcích
(+ regulace tvorby močovinových transportérů) > snížená tvorba moči >
zvýšený objem krve > vyšší arteriální tlak
Vazopresin (antidiuretický hormon, ADH): působení a
funkce
 vazba na G protein > IP3/DAG dráha > zvýšení arteriálního tlaku
 fyziologické koncentrace ADH obvykle pod vazoaktivní hranicí
(hemorrhagický šok)
Vazopresin (antidiuretický hormon, ADH): působení a
funkce
Epifýza (šišinka, corpus pineale, glandula pinealis,
pineal gland)
 podobná borovicové šišce, u člověka velká asi jako zrnko rýže (5 - 8 mm)
 v epithalamu mezi oběma hemisférami v kontaktu s třetí komorou
 kalcifikace během stárnutí
 z evolučního hlediska atrofovaný fotoreceptor (u obojživelníků a plazů
spojena se světločivným orgánem - parietální oko haterií)
 „místo, kde sídli duše“ (René Descartes)
 produkce melatoninu
 cirkadiální a sezónní rytmy
 N-acetyl-5-methoxytryptamine
 také u rostlin (tvořen v odpovědi na oxidativní stres)
 synchronizační hormon (receptor melatoninu) a antioxidant (ochrana jaderné
a mitochondriální DNA)
 produkován pinealocyty (výběžky cytoplazmy do krevních cév v okolní tkáni)
 světločivné buňky sítnice > suprachiasmatická jádra > paraventrikulární jádra
> páteřní mícha > ganglia sympatiku > epifýza
 odvozen od tryptofanu, syntéza přes serotonin
Melatonin (MT): syntéza
 prochází přes membrány buněk
 regulace noradrenalinem, který zvyšuje koncentraci cAMP v pinealocytech >
aktivace cAMP dependentní PKA > fosforylace serotonin N-acetyltransferázy
> přeměna serotoninu na melatonin (za tmy)
 zastavení noradrenalinové stimulace a rychlá proteolýza melatoninu (za
světla)
 tvorba melatoninu závisí na vlnové délce světla; modré světlo (460-480 nm)
tlumí syntézu melatoninu úměrně intenzitě a délce osvětlení
 androgeny inhibují enzymy degradující melatonin (melatonin zvyšuje syntézu
a sekreci gonádostatinu a tím pokles LH a FSH)
 metabolizován v játrech a vylučován ledvinami
Melatonin (MT): regulace a degradace
Synchronizace rytmů (cirkadiálních i sezónních):
 podporuje aktivitu nočních živočichů a spánek diurnálních druhů včetně
člověka
 změny v denní délce produkce melatoninu základem sezónních rytmů
(chování, reprodukce, růst, změny zbarvení apod.)
 přes membránové receptory MT1 a MT2 inhibuje adenylát cyklázu a tvorbu
cAMP (ovlivnění hypothalamo-hypofyzární osy)
Melatonin (MT): působení a funkce
Melatonin (MT): působení a funkce
Antioxidant:
 receptory v cytosolu a jádře buněk (aktivace antioxidačních enzymů)
 velmi účinný scavenger volných radikálů (kaskádovitý efekt)
 účastní se v imunitních procesech (zřejmě přes vysokoafinitní MT1 a MT2
receptory)
Melatonin (MT): působení a funkce
Melatonin: působení a funkce