Nadledviny
(glandula suprarenalis)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
 párová endokrinní žláza (trojhranný a poloměsíčitý tvar; člověk cca 8 g)
 horní pól ledvin, v jejich tukovém pouzdře (pravá níže)
 arterie přes pouzdro a kůru až do žil dřeně (glukokortikoidy > NA > A)
 vazivové pouzdro > septa + parenchym:
1. Kůra – mezoderm
– produkce steroidů
2. Dřeň – neuroektoderm neurální lišty
– produkce katecholaminů
Nadledviny
 až 70 % objemu nadledvin; trámce obklopené krevními cévami:
zona glomerulosa (15 %) – oválné skupiny cylindrických buněk, četné kapiláry
zona fasciculata (75 %) – buňky polyedrického tvaru uspořádané radiálně
zona reticularis (10 %) – menší buňky s lipofuscinem v cytoplazmě
Nadledviny - vnitřní stavba kůry (cortex)
 trámce nepravidelného tvaru s kapilárními sinusoidy
 granula buněk barvitelná solemi chromu a stříbrem
 A-buňky produkující adrenalin
 N-buňky produkující noradrenalin
Nadledviny - vnitřní stavba dřeně (medulla)
 cholesterol
přeměněný na
pregnenolon
 skladovány pouze
v malém množství
(de novo syntéza)
 receptor pro ACTH
 enzymy:
21-hydroxyláza
(mineralokortikoidy)
17-hydroxyláza
(glukokortikoidy)
11-hydroxyláza
Syntéza steroidních hormonů v nadledvinách
Regulace tvorby hormonů v nadledvinách
 hormonálně (ACTH)
> StAR a steroidogenní
enzymy > hormony
kůry > negativní
zpětnovazebná smyčka
 renin-angiotenzinaldosteron
systém
(koncentrace Na+)
 sympatikus
> hormony dřeně
 hlavně syntéza
a degradace;
skladovány minimálně
Hormony nadledvin
 mineralokortikoidy
(aldosteron)
 glukokortikoidy
(kortizol)
 androgeny
 katecholaminy
(adrenalin,
noradrenalin)
 kůra nadledvin - zona glomerulosa
 aldosteron, kortikosteron, 11-deoxykortikosteron
 aldosteron transportován v plazmě převážně volně (0,17 nmol/l) + nízká
vazba na proteiny
 krátký poločas rozpadu (20 min)
 na receptory pro aldosteron se váže také kortizol (v normálních koncentrací
neúčinný, protože je v buňkách přeměňován na kortizon)
Regulace:
 stimulace ACTH, renin-angiotenzinový systém (při snížení objemu krve a
krevního tlaku)
 uvolňován při hyperkalemii
 inhibice atriální natriuretický hormon
Degradace:
 konjugace s kyselinou glukuronovou v játrech
 vylučování žluč/stolice, ledviny
Mineralokortikoidy:
aldosteron
 vazba na jaderné receptory
(mineralocorticoid receptor)
a ovlivnění genové exprese
Účinky:
 vychytávání Na+ v tubulech
ledvin > resorpce vody po
osmotickém gradientu
(synergie ADH x
antagonista ANP)
 exkrece K+ a H+ ledvinami
 vychytávání Na+ a exkrece
K+ v tlustém střevě
 dalšími cílovými orgány jsou
potní a slinné žlázy, žlučník
 zvýšení počtu Na+/K+
ATPázy v buňkách
Zvýšení krevního tlaku díky
retenci Na+ v organismu.
Mineralokortikoidy:
aktivita a působení
Mineralokortikoidy:
aktivita a působení
 genomový (MR) a negenomový efekt (EGFR, ERK1/2)
 epiteliální Na+ kanálky (ENaC)
ENaC
 kůra nadledvin - hlavně zona fasciculata
 kortizol (hydrokortizon), v malé míře kortikosterol
 regulace osou CRH-ACTH
 negativní zpětná vazba (kortizol) x stimulace CRH a adrenalin
 sekrece kortizolu v 2-3 hod intervalech + rytmus den/noc (nejvíce ráno; opak
melatoninu) + odpověď na stres a nízkou koncentraci glukózy v krvi
 vazba a transport globulinovým přenašečem transkortinem (uvolnění
kortizolu např. v místě zánětu po změně konformace transkortinu); část volná
a biologický aktivní
 receptory téměř v každé tkáni > rozmanité působení
Glukokortikoidy:
kortizol a kortikosterol
140-700 nmol/l
 vazba na jaderné receptory a ovlivnění genové exprese
Účinky:
 zvyšuje koncentraci glukózy v krvi (inhibice translokace GLUT4 v periferii)
a stimuluje rozklad bílkovin na AMK (glukoneogeneze) v játrech
 tvorba zásobního glykogenu (glykogeneze) v játrech
 lipolýza triacylglycerolů v tukové tkáni a přeměna na glukózu v játrech
(glukoneogeneze)
 zpomalují tvorbu a růst kostí a svalů (katabolismus a zpomalení syntézy
bílkovin, např. kolagenu)
 zvýšení tvorby adrenalinu v dřeni nadledvin a angiotenzinogenu v játrech
 zesílení účinku katecholaminů > větší síla srdečního stahu a vazokonstrikce
 tlumí lymofokiny (IL-12, IFN- α, IFN-γ, TNF-α), snižuje počet leukocytů, tlumí
uvolňování histaminu a stabilizuje lyzosomy > protizánětlivé a protialergické
působení
 zpomaluje vylučování vody v ledvinách (ve vysokých dávkách působí jako
aldosteron)
 oslabuje ochranu žaludeční sliznice (stres)
Svaly, kosti a tuková tkáň katabolický účinek x játra anabolický účinek.
Glukokortikoidy: aktivita a působení
 kůra nadledvin - zona reticularis; dále varlata a vaječníky
 dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, androstendion a další
 nízká produkce > v organismu nemají výraznou úlohu
 v nadledvinách vznikají především výchozí látky pro tvorbu pohlavních
hormonů v gonádách
 transport do dalších orgánů (gonády)
Dehydroepiandrosteron
 mírné maskulinizační (virilizace u žen) a anabolické účinky
 předčasná puberta u žen
Androgeny
 deriváty tyrozinu adrenalin/epinefrin (A), noradrenalin/norepinefrin (NA)
 hydroxylace a dekarboxylace tyrozinu
 fenyletanolamin-N-metyltransferáza (PNMT) metyluje NA
 NA přeměňován na A v cytoplazmě
 NA i A skladován ve vezikulech (chromafinní granula) > impulz > exocytóza
jako peptidové hormony
 buňky dřeně nadledvin uvolňují endokrinně účinný A (95 %) a NA (5 %)
Katecholaminy:
adrenalin (A) a noradrenalin (NA)
 stimulace tvorby hydroxyláz zapojených do syntézy pod vlivem nervových
impulzů ze sympatických vláken (hrudní mícha)
 poplachová situace > sympatikus > acetylcholin vyléván na pregangliových
synapsích > podráždění receptorů > depolarizace > influx Ca2+ přes
napěťově vrátkované kanálky > exocytóza chromafinních granul > uvolnění A
a NA do krve > zapojení buněk bez přímé sympatické inervace
 stimulace ACTH a kortizolem (exprese PNMT)
 zpětné vychytání do nervových zakončení, difúze ze synaptické štěrbiny,
poločas rozpadu cca 2 min, enzymatický rozklad (monoamin oxidáza,
katechol-O-methyl transferáza)
 adrenalin není regulován negativní zpětnou vazbou!
 NA tlumí tvorbu dopaminu (negativní zpětná vazba)
Katecholaminy: regulace
 hormony (A) a neurotransmitery (NA) rozpustné ve vodě
 čtyři hlavní typy adrenergních receptorů pro NA/A: α1, α2, β1, β2 (různá
citlivost) + β3 (lipolýza)
 A se váže na všechny receptory, NA se neváže na β2
 všechny receptory působí prostřednictvím G proteinů
α1-adrenergní receptory:
 přes PLC > IP3 > ↑ Ca2+ a DAG > PKC
 ↑ aktivita sympatiku v CNS, ↑ sekrece ve slinných žlázách, ↑ glykogenolýza
játrech, ↑ kontrakce hladkého svalstva, posunuje práh uvolňování reninu v
ledvinách
 přes Ca2+ aktivace K+ kanálků ve střevě > hyperpolarizace > inhibice
motility trávícího ústrojí
α2-adrenergní receptory:
 inhibuje adenylycyklázu a tvorbu cAMP
 podporuje otevření napěťově řízených K+ kanálků (hyperpolarizace)
 inhibice exocytózy a sekrece
 ↓ aktivita sympatiku v CNS, ↓ sekrece ve slinných žlázách, ↓ sekrece inzulínu
v pankreatu, ↓ lipolýza v tukové tkáni
Katecholaminy: aktivita a působení
β1-adrenergní receptory:
 adenylylcykláza > produkce cAMP > aktivace PKA > fosforylace proteinů
 zvýšení krevního tlaku
 otevření Ca2+ kanálků ve svalovině srdce > ↑ tepová frekvence a přenos
vzruchu, ↑ uvolňování reninu v ledvinách
β2-adrenergní receptory:
 adenylylcykláza > produkce cAMP > snížení koncentrace Ca2+
(mechanismus zatím není zcela objasněn)
 dilatace bronchiolů a cév ve svalech, relaxace trávícího ústrojí, ↑ inzulín,
↑ glykogenolýza v játrech a svalech, ↑ uvolnění NA z adrenergních vláken (A)
Při stresové reakci (A):
 mobilizace energie (lipolýza, glykogenolýza), ↑ vychytávání glukózy v
kosterním svalstvu, vzestup srdečního výdeje a prokrvení orgánů kromě
trávícího ústrojí, podpora uvolňování hormonů řídících obnovu energetických
zásob (ACTH)
Katecholaminy: aktivita a působení
Ledviny (nephros)
 syntéza erytropoetinu
 syntéza kalcitriolu (resorpce Ca2+ ve střevě a ledvinách)
 produkce eikosanoidů (prostaglandiny)
 renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Erytropoetin:
 glykoprotein (34 kDa)
 poločas rozpadu 5 hodin
 tvořen v ledvinách a játrech
 uvolňován v odpovědi na hypoxii
 zvýšení koncentrace 1000x (10000 mU/ml)
 receptory asociované s tyrozinkinázou
> spojení s tyrozinkinázou > fosforylace
cílových proteinů
 stimulace erytropoézy v kostní dřeni
Endokrinní funkce ledvin
 sekrece peptidázy reninu (juxtaglomerulární buňky) při poklesu středního
krevního tlaku v ledvinách pod 90 mm Hg (renální baroreceptory) > zvýšení
jeho koncentrace v plazmě
 angiotenzinogen (453 AMK) z jater přeměněn na angiotenzin I (10 AMK)
 angiotenzin I přeměněn na angiotenzin II odštěpením 2 AMK (angiotensinconverting
enzyme z plic a endoteliálních buněk)
 stimulace tvorby aldosteronu v nadledvinách
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS)
 stimulace tvorby aldosteronu v nadledvinách
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Regulace:
 akutní pokles objemu plazmy a krevního tlaku
 dráždění α1-adrenoreceptorů > vyšší střední TK nutný pro sekreci reninu
 dráždění β1-adrenoreceptorů > nižší střední TK stačí pro sekreci reninu
 sekrece reninu stimulována prostaglandiny (PGI2, PGE2)
 negativní zpětná vazba (angiotenzin II a aldosteron – renin)
Působení:
 aldosteron snižuje vylučování Na+ a vody
 angiontenzin II má silný vazokonstrikční účinek
(fosforylace a defosforylace myozinového řetězce)
 konstrikce v ledvinných cévách
 kardiovaskulární centrum v CNS > vazokon.
 hypothalamus > pocit žízně a chuť na slané
 angiotenzin II zvyšuje sekreci aldosteronu,
vazopresinu (ADH) a adrenalinu
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém
ACE angiotensin-converting enzyme
Reakce organismu na stres:
mobilizace živin a vazokonsrikce