Slinivka břišní
(pancreas)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
 za žaludkem, pod játry, hlava pankreatu vedle duodena
 cca 15 cm (caput, krk, corpus, cauda); 60-90 g
 endokrinní (1,5-4,5 % objemu) a exokrinní funkce (tvorba pankreatické šťávy:
HCO3
- a prekurzory trávících enzymů)
Slinivka břišní
 na povrchu jemné vazivové pouzdro vysílající septa
 hustá síť kapilár podél sept
 exokrinní alveolární žláza rozčleněná do lalůčků (acini) – acinární buňky s
tmavou cytoplazmou (zymogenní granula) + světlé centroacinózní buňky
 Langerhansovy ostrůvky (cca 1-3 mil.):
α-buňky > glukagon
β-buňky > inzulin
PP (γ-/F) buňky > pankreatický polypeptid
δ-buňky > somatostatin
ε-buňky > ghrelin
Slinivka břišní – vnitřní stavba
Slinivka břišní – endokrinní funkce
 hormony putují portální krví do jater:
1. ukládání živin přijatých v potravě (glykogen, tuk)
2. mobilizace energetických rezerv během hladovění, fyzické aktivity a
stresu (glukagon, adrenalin)
3. udržování glykemie
4. stimulace růstu
 látková a parakrinní regulace aktivity:
adrenalin aktivuje α-buňky (glukagon) a inhibuje β-buňky (inzulin)
glukóza inhibuje α-buňky (glukagon) a aktivuje β-buňky (inzulin)
glykogen aktivuje α-buňky (glukagon)
somatostatin inhibuje α- (glukagon) a β-buňky (inzulin)
 peptid složený z 51 AMK (6 kDa)
 řetězce A a B spojené dvěma disulfidickými vazbami
 preproinzulin > proinzulin (84 AMK) > odštěpení C-řetězce > inzulin
 poločas rozpadu 5-8 min
 odbouráván v játrech a ledvinách (endocytóza komplexu inzulin-receptor)
 uvolňování inzulinu v pulzech, hlavním podnětem zvýšení glykemie
 mechanismus uvolnění inzulinu:
↑ glukóza v plazmě > ↑ glukóza v β-buňkách (GLUT2) > ↑ oxidace glc (Krebsův
cyklus) > ↑ ATP > zavření ATP-řízených K+ kanálků > depolarizace > otevření
potenciálem řízených Ca2+ kanálků > ↑ Ca2+ v buňce > exocytóza inzulinu a
otevření K+ kanálků
 stimulace přes cholinergní vlákna bloudivého nervu, gastrin, sekretin, GIP
(gastric inhibitory polypeptide/enterogastron), GLP-1 (glucagon-like
peptide/enteroglukagon)
 výdej dále zvyšují některé AMK, volné mastné kyseliny, některé hypofyzární
a steroidní hormony
 tlumen adrenalinem (aktivace sympatiku při hladovění, glc receptory v CNS),
noradrenalinem, somatostatinem, galatinem
Inzulin
Inzulin: syntéza
translace (β-buňky)
↓
preproinzulin
↓
translokace do lumenu ER
(odštěpení 24 AMK signálního peptidu)
↓
proinzulin
↓
transport do GA
↓
prohormon konvertázy odštěpují
C-peptid a vzniká inzulin
↓
uskladněn v sekrečních granulích
před stimulací exocytózy
Inzulin: aktivita a působení
 mezi jídly koncentrace cca 57-79 pmol/l
 vazba heterotetramerní receptory (α2β2)
 α extracelulární, vazba inzulinu
 β transmembránová, receptorová tyrozinkináza
vazba inzulinu > autofosforylace β > spojení s inzulinovým receptorovým
substrátem 1 (IRS-1) a jeho fosforylace > fosforylace intracelulárních proteinů s
SH2-doménami (protein kináza Akt) > zvýšení aktivity glykogen syntázy a
zabudování glukózových transportérů GLUT4 do buněčné membrány
 snižuje glykemii
 podporuje růst (Ras-MAPK) a anabolismus (tvorba tuku, ukládání glc do
zásoby v játrech a AMK do bílkovin v kosterním svalstvu)
 v játrech indukce enzymů zodpovědných za glykolýzu a glykogenezi, inhibice
glukoneogeneze
 zabudování GLUT4 do membrány kosterních svalů
 stimuluje Na+/K+-ATPázu a podporuje tak vstup K+ přijatého s potravou do
buněk
Inzulin: aktivita a působení
 vazba na buňky endotelu, nervové, fibroblasty a buňky ledvinných kanálků
 působení přes G proteiny
 ↑ eNOS, ↑ Na+/K+-ATPázy a další (např. vazodilatace, nervový přenos)
C-peptid: aktivita a působení
 α-buňky Langerhansových ostrůvků
 29 AMK (3,5 kDa)
 proteinová rodina sekretinů (sekretin, somatoliberin, gastric inhibitory
polypeptide GIP, vasoactive intestinal peptide a další)
 vznik z proglukagonu (protein konvertáza 2; v buňkách střeva může být
proglukagon štěpen na alternativní produkty, např. glicentin a glukagon-like
peptidy/inkretiny, které inhibují tvorbu glukagonu a posilují produkci inzulinu)
 skladován v sekrečních granulech a uvolňován exocytózou
 antagonista inzulinu (snižování glykemie)
Regulace:
 hypoglykemie (hladovění, dlouhotrvající námaha)
 stimulace AMK z potravy (alanin, arginin)
 stimulace sympatikem přes β2-adrenergní receptory, cholecystokininem
 tlumen glukózou, vysokou koncentrací volných AMK v plazmě, inzulinem a
somatostatinem
Glukagon
 působí přes G proteiny, cAMP, CREB
 udržování glykemie (zabezpečení zdroje energie v době mezi příjmy
potravy a za zvýšené námahy)
 zvýšení glykogenolýzy v játrech (fosforylace glykogen fosforylázy b a její
přeměna na aktivní formu glykogen fosforylázu a; ne ve svalech!)
 glukoneogeneze z laktátu, AMK a glycerolu (lipolýza)
Glukagon: aktivita a působení
Inzulin, glukagon a glykemie
Inzulin, glukagon a metabolismus glykogenu
 δ-buňky Langerhansových ostrůvků, dvanáctníku a střeva +
neurosekrece v hypothalamu (inhibuje sekreci růstového hormonu v
adenohypofýze)
 u člověka kódován jedním genem (jiní obratlovci většinou 6)
 homolog kortistatinu
 z preporoteinu vznikají alternativním sestřihem dvě aktivní formy (14 a 28
AMK)
 uvolňuje se při zvýšené koncentraci glukózy a AMK (arginin) v krvi po jídle,
indukce nízkým pH v žaludku
 endokrinní a parakrinní funkce
 působí přes G proteiny
 inhibice produkce hormonů adenohypofýzy (viz dříve)
 tlumí uvolňování inzulinu, glukagonu, histaminu, cholecystokininu, gastrinu,
sekretinu, motilinu a dalších gastrointestinálních hormonů
 inhibice produkce žaludeční kyseliny (antagonista histaminu), vyprazdňování
žaludku, kontrakcí hladké svaloviny, průtoku krve ve střevě a exokrinní
funkce pankreatu
Somatostatin (growth hormone–inhibiting hormone)
 PP (γ- / F) buňky Langerhansových ostrůvků (především hlava pankreatu)
 36 AMK (4,2 kDa)
 zvýšená sekrece po hladovění, cvičení, akutní hypoglykemii a po příjmu
bílkovin x sekreci snižuje somatostatin a intravenózně podaná glukóza
 stimulace sekrece bloudivým nervem, cholecystokininem a gastrinem
 regulace endokrinní a exokrinní sekrece pankreatu (antagonista
cholecystokininu), gastrointestinální sekrece a hladiny glykogenu v játrech
 inhibice trávení včetně střevní motility a vyprazdňování žaludku
 přesná fyziologická funkce zatím není zcela jasná
 hladina PP zvýšená u pacientů s anorexií; podání PP hlodavcům snižuje
příjem potravy
Pankreatický polypeptid (PP)
 peptid působící na CNS
 patří do rodiny motilinových peptidů
 tvorba v žaludku a dvanáctníku, pankreatu, tenkém střevě, plicích,
gonádách, kůře nadledvin, ledvinách, placentě a mozku
 vzniká štěpením z preproghrelinu (homolog promotilinu) > proghrelin >
ghrelin (28 AMK) a C-ghrelin (acylovaná forma; předpokládá se, že z něj
vzniká hormon obestatin)
 sekrece při prázdném žaludku x ustává při roztažení žaludku (rychlejší po
příjmu bílkovin a cukrů, než po příjmu tuků)
 je schopen přímo překonávat krevně-mozkovou bariéru
Ghrelin („hormon hladu“)
pmol/l
 receptory spřažené s G proteiny (buňky mají i receptory pro leptin a inzulin)
 působí na buňky hypothalamu a zvětšuje hlad
 zvyšuje produkci žaludeční kyseliny a motilitu střeva (příprava na příjem
potravy)
 hospodaření s energií (ATP produkce, tvorba zásob tuku a glykogenu,
produkce tepla)
 antagonista leptinu a inzulinu
 aktivace cholinergního-dopaminergního okruhu zprostředkujícího reakce
odměňování a pocity chutnosti
 motivace vyhledávání zdrojů potravy (potvrzeno efektem injekce ghrelinu),
regulátor tělesné hmotnosti
 dráždění orexigenic neuropeptide Y (NPY) a agouti-related protein (AgRP)
neuronů > příjem potravy
Ghrelin: aktivita a působení
Ghrelin: aktivita a působení
 protein o 167 AMK (16 kDa)
 produkován adipocyty bílé tukové tkáně, ale také v hnědé tukové tkáni,
placentě, vaječnících, kosterních svalech, žaludku, kostní dřeni a dalších
tkáních a buňkách
 hladina leptinu roste exponenciálně s množstvím bílého tuku
 nejvyšší koncentrace v krvi mezi půlnocí a ránem
 inzulin a emoční stres zvyšuje hladinu leptinu; snížen při spánkové deprivaci
a hladovění
Leptin („hormon sytosti“)
 působí proti ghrelinu
 receptory v obloukovitém jádru hypothalamu > regulace apetitu a
energetické rovnováhy
 6 receptorů kódováno jedním genem
 intracelulární působení např. přes JAK-STAT a MAPK
 snížená citlivost na leptin u obézních lidí
 podrážděním nervů v hypothalamu stimuluje pocit sytosti (inhibice
neuropeptidu Y a agouti-related peptidu) a inhibuje hlad (nepřímo přes
podporu syntézy α-melanocyty stimulujícího hormonu, který působí jako
supresor)
 mimo hypothalamus moduluje výdej energie, aktivuje imunitní buňky, βbuňky
pankreatu a působí jako růstový faktor
Leptin: aktivita a působení
Ghrelin, leptin a kontrola metabolismu
Ghrelin Leptin
↑ příjem potravy ↓ příjem potravy
↓ energetický výdej ↑ energetický výdej
↓ katabolismus tuku ↑ katab. tuku
↑ glukóza v plazmě ↓ glukóza v plazmě
Gastrointestinální trakt
Hormony regulující trávení:
 cholecystokinin (CCK)
 gastrin
 sekretin
 motilin
 vazoaktivní intestinální peptid (VIP)
 gastrický inhibiční polypeptid (GIP)
 glukagonu podobný peptid (GLP-1, enteroglukagon)
a další hormony
 peptidy
 tvořeny v endokrinních buňkách sliznice
 velmi podobné svou strukturou (peptidové rodiny) > ve vyšších
koncentracích podobné účinky
 řízení nervové, látkové, parakrinní i ostními hormony
 ovlivňují motilitu, sekreci, krevní zásobení a růst GI
Hormony GI traktu
 antrum žaludku, duodenum (G buňky)
 tři formy: krátká (17 AMK, 90 %), dlouhá (34 AMK, 10 %) a minimálně forma
o 14 AMK
 uvolňován při roztažení žaludku, zvýšení koncentrace peptidů a AMK
vzniklých štěpením bílkovin, nervové stimuly (parasympatikus, bloudivý nerv
> gastrin-releasing peptide)
 tlumen nízkým pH v žaludku a dvanáctníku, somatostatinem
 podporuje tvorbu žaludeční šťávy (HCl; přímo indukcí vkládání K+/H+
ATPázových pump do membrány buněk, nepřímo přes histamin) a růst
žaludeční sliznice
Gastrin
 sliznice celého tenkého střeva (I buňky)
 gastrin/cholecystokinin family (receptory CCK A x gastrin CCK2)
 33 AMK z preprocholecystokininu (posttranslačně vzniká i mnoho jiných
forem)
 stimulace mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, AMK, peptidy v lumen
tenkého střeva, nervová
 vyvolává kontrakce žlučníku, sekreci pankreatu a tlumí vyprazdňování
žaludku
Cholecystokinin (CCK, pancreozymin)
 tvorba především v duodenu (S buňky)
 27 AMK, skladován jako neaktivní prosekretin (aktivace nízkým pH)
 indukce kyselým chymem
 tlumí sekreci HCl a růst žaludeční sliznice, stimuluje sekreci HCO3
-
Sekretin
Endokrinní regulace trávení
 gastrin (HCl, pepsinogen)
 CCK (sekrece žluči, pankreatu)
 sekretin (sekrece pankreatu)
 enterogastron (gastrický/trávící
inhibiční polypeptid)