Hematopoéza
Lukáš Kubala, Ph.D.
Hematopoéza
Proces tvorby krevních buněk proliferací a
diferenciací jejich prekurzorů
- Krevní buňky mají relativně krátkou životnost
- Pozdní vývojová stadia buněk a plně diferencované
buňky již většinou nemohou proliferovat
Produkce dostatečného množství funkčních krevních
buněk vyžaduje
- proliferaci buněk mitotickým dělením
- diferenciaci buněk během jejich specializace
Místa hematopoézy během
vývoje u člověka
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Hematopoetické orgány během vývoje
jedince
- Embryo: žloutkový vak, játra, slezina
- Fetus: játra, slezina, kostní dřeň
- Po narození:
kostní dřeň
Většina krevních buněk: erytrocytů, granulocytů
(neutrofilních, eozinofilních, bazofilních), monocytů.
Také tvorba trombocytů.
lymfatické uzliny, thymus, slezina a další orgány s výskytem
lymfatických folikulů
Tvorba lymfocytů
Kostní dřeň
Kostní dřeň poskytuje strukturální podporu a udržuje odpovídající
prostředí pro průběh hematopoézy.
Stroma kostní dřeně je pórovitá fibrózní tkáň tvořená fibroblasty,
retikulárními buňkami a kostními buňkami, na kterou adherují
vyvíjející se buňky, makrofágy, adipocity.
Stromální buňky, makrofágy, endoteliální buňky spolu s
hematopoetickými buňkami produkují růstové faktory regulující
proliferaci a diferenciaci buněk.
Strukturní molekuly vážou tyto růstové faktory a tak udržují jejich
vysokou koncentraci v kostní dřeni.
Červená kostní dřeň – vlastní hematopoéza
Bílá kostní dřeň – tuková tkáň.
Mikroskopická
fotografie kostní dřeně
Obarvený nátěr pro
morfologickou
diferenciaci
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/
Kostní dřeň během stárnutí
Převažující aktivita:
mládí: ploché a dlouhé kosti
stáří: ploché kosti a konce dlouhých kostí
- mladí jedinci: kostní dřeň celá červená,
hematopoéza probíhá ve všech částech
- dospělí jedinci: středová část kostí se postupně
zaplňuje tukem a vytlačuje hematopoetické buňky.
Hematopoéza v těchto částech probíhá pouze v
případě zvýšené potřeby krevních buněk.
Průřez dlouhou kostí
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Místa aktivní hematopoézy
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Kostní dřeň
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Hematopoetická kmenová buňka
Má nejen schopnost sebeobnovy, ale dává vznik všem
krevním specializovanýmbuňkám.
Hematopoetická
kmenová buňka
Proliferace DiferenciaceSebeobnova
snižující se
proliferace
zvyšující se
diferenciace
Dlouhodobé (LT-HSC) velké množství telomeráz
Krátkodobé (ST-HSC) nižší hladina teleomeráz =
životnost 2 týdny
Vývojová stádia buněk v kostní dřeni
- Hematopoetická kmenová buňka je základní
sebeobnovující se buňkou se schopností
diferencovat do různých typů krevních buněk
(multipotentní)
- Progenitorová buňka je již částečně
diferencována a může dávat vznik jen dané
buněčné linii (CFU)
- Téměř a zcela zralé krevní buňky
Větve
hematopoézy
-Myeloidní
Erythropoéza
Monocytopoéza
Granulopoéza
(Eosinopoéza
Basopoéza)
Trombocytopoéza
Lymphoidní
- Produkce T lymfocytů
- Produkce B lymfocytů
http://www.whfreeman.com
Hematopoéza
Granulopoéza
http://www.vet.purdue.edu
Granulopoéza je označení pro vývoj všech granulocytů
(neutrofilních, eosinofilních a basofilních)
nebo někdy jen vývoj neutrofilních granulocytů
Počáteční prekurzory neutrofilních granulocytů jsou společné
s monocyty. Na úrovni progenitorů GM-CFU se linie rozdělují.
Granulocyty po dokončení diferenciace zrají v kostní dřeni a
potom jsou uvolňovány do krevního řečiště.
V případě zvýšené potřeby neutrofilů se uvolňují do krevního
řečiště nezralé neutrofily – tyčky.
Z krve migrují do různých tkání na základě stimulace
chemotaktickými faktory.
Granulocytopoéza
http://www.vet.purdue.edu
Granulocytopoéza
Neutrophils
Myeloblast
Neutrophilic
promyelocyte
Neutrophilic
metamyelocytes and Band
Neutrophil
Band
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/
Basophilic
Promyelocyte BasophilBasophilic
Myelocyte
Eosinophil
Eosinophilic
Metamyelocytes
Eosinophilic
Promyelocytes
Eosinophils & Basophils
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/
CD Antigens
Granulocytes
http://www.serotec.com
Monocytopoéza
- Počáteční prekurzory monocytů jsou společné s neutrofily.
Na úrovni progenitorů GM-CFU se linie rozdělují.
- Diferenciace monocytů pak pokračuje přes stadium
monoblastů a promonocytů.
- Monoblasty a promonocyty je obtížné rozlišit od myeloblastů
a promyelocytů.
- Monocyty jsou uvolňovány do krevního řečiště brzy po
dokončení diferenciace, nezůstávají ani přechodně v kostní
dřeni.
- Monocyty z krve migrují do různých tkání kde se stávají
tkáňovými makrofágy.
Monocytes development
stem cell monoblast promonocyt monocyt
http://www.mcl.tulane.edu/
CD Antigens Monocytes
http://www.serotec.com
Erythropoéza
Tvorba červených krvinek - erytrocytů
- Po narození probíhá primárně v kostní dřeni.
- Erytrocyty jsou malé buňky a u savců nemají jádro
ani jiné organely. Jejich cytoplasma je oranžovo
červená díky obsahu hemoglobinu.
- Erytrocyty ptáků, plazů, obojživelníků a ryb mají
malé kondensované jádro a organely.
Erythropoéza
Erytropoéza
proerythroblast
(pronormoblast)
basophilic
erythroblast
polychromatophilic
erythroblast
orthochromatophilic
erythroblast
(normoblast,
metaerytoblast)
orthochromatic
erythroblast
extruding its nucleus
reticulocyte
(polychromatophilic
erythrocyte)
mature
erythrocytes
stem cell
http://www.mcl.tulane.edu/
Tvorba a
zrání
erytrocytů
http://www.vet.purdue.edu
Erytropoéza
CD Antigeny
http://www.serotec.com
Erytrocyty a trombocyty ptáků
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Trombopoéza u savců
Tvorba krevních destiček – trombocytů
- Vznikají z megakaryocytů
- Megakaryoblasty mají dvě oddělená jádra a
basofilní cytoplasmu
- Jádra megakaryoblastu se dělí endomitosou a
vzniká promegakaryocyt a megakaryocyt s velkým
laločnatým jádrem
- Megakaryocyty pak vysunují dlouhá pseudopodia
do krevního řečiště na jejichž konci se uvolňují malé
části cytoplasmy, které se stávají destičkami
Trombopoéza u savců
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Vznik krevních destiček na
povrchu megakaryocytu
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Trombopoesis
http://www.vet.purdue.edu
Megakaryoblast Megakaryoblast/
promegakaryocyt
Megakaryocyt Megakaryocyt with platelest
Krevní destičky na obarveném
krevním nátěru
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Trombocytopoéza u ostatních
obratlovců
- Ptáci, plazi, obojživelníci a ryby nemají typické
krevní destičky. Jejich trombocyty mají jádro.
- Trombocyty jsou produkovány podobně jako
probíhá erytropoéza.
- Trombocyty u těchto obratlovců jsou malé buňky s
kondenzovaným jádrem. Cytoplasma je většinou bez
jakýchkoliv granulí nebo s malým počtem granulí.
Trombocyty a erytrocyty ptáků
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Přesun buněk z kostní dřeně do
krevního řečiště u savců
Většina krevních buněk produkovaných v
kostní dřeni se dostává do krevního
řečiště migrací přes cévní stěnu mezi
endoteliálními buňkami.
Megakaryocyty vysunují dlouhá
pseudopodia do krevního řečiště na
jejichž konci se uvolňují krevní destičky.
Přesun buněk z kostní dřeně do
krevního řečiště u savců
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Přesun buněk z kostní dřeně do
krevního řečiště u ostatních
obratlovců
U ptáků a pravděpodobně i jiných
obratlovců s jadernými erytrocyty a
destičkami se tyto buněčné typy vyvíjejí
ve slepých výběžcích cév.
Takže pouze buňky granulocytárních řad
a monocytů migrují přes cévní stěnu
mezi endoteliálními buňkami.
Přesun erytrocytů a trombocytů do
krevního řečiště u ptáků
http://www.vetmed.ucdavis.edu
Růstové faktory
- Růstové faktory regulují proliferaci a
diferenciaci buněk.
- Mohou stimulovat určité buněčné linie a
zároveň inhibovat jiné buněčné linie.
- Vývoj určité buněčné linie je ovlivněn
synergickým působením více růstových
faktorů.
- Většina těchto faktorů ovlivňuje produkci
jiných faktorů.
Hlavní zdroje růstových faktorů
- Stromální buňky (fibroblasty)
- Endoteliální buňky
- Lymfocyty (převážně T-lymfocyty)
- Makrofágy (např. kostní dřeně, kupfferovy
buňky v játrech a další)
- Peritubulární ledvinové buňky
Růstové faktory
Růstové faktory
http://www.whfreeman.com
IL-3 (multi CSF)
GM-CSF
G-CSF
M-CSF
Erytropoietin
Trombopoietin
Interleukin 1
Interleukin 2
Interleukin 4
Interleukin 5
Interleukin 6
Interleukin 7
Interleukin 8
Interleukin 9
Trombopoetin
- zdrojem jsou převážně peritubulární ledvinové buňky
- u některých druhů se erytopoetin produkuje také v játrech nebo zde
vzniká jeho prekurzor erytropoietogen
- stimulem pro jeho tvorbu je hypoxie
- stimuluje proliferaci prekurzorů erytropoetické řady a terminální
dozrávání erytrocytů
- zdrojem jsou převážně T-lymfocyty, keratinocyty
- stimuluje proliferaci prekurzorů všech myeloidních linií tj.
granulocytární, monocytární, erytroidní a megakaryocytické řady
Interleukin 3 (IL3)
Erytropoetin
- stimuluje proliferaci prekurzorů megakaryocytů a tvorbu krevních
destiček
Macrophage colony stimulating factor (M-CSF)
- zdrojem jsou převážně endoteliální buňky, fibroblasty, monocyty
- stimuluje proliferaci prekurzorů monocytů, jejich terminální diferenciaci a
jejich uvolňování z kostní dřeně
Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF)
- zdrojem jsou převážně T-lymfocyty, endoteliální buňky, fibroblasty
- ovlivňuje buněčné linie myeloidní větve (CFU-GM, BFU-E, a CFU-Meg)
Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
- zdrojem jsou převážně endoteliální buňky, fibroblasty, monocyty, makrofágy,
T-lymfocyty
- stimuluje proliferaci prekurzorů neutrofilních granulocytů, jejich terminální
diferenciaci a jejich uvolňování z kostní dřeně
Další růstové faktory
Interleukin 1 (IL-1)
moduluje odpověd hematopoetických buněk na jiné CSF a
stimuluje produkci CSF T-lymfocyty, endoteliálními buňkami,
fibroblasty a makrofágy
Interleukin 4 (IL-4)
stimuluje odpověd hematopoetických buněk na G-CSF a GMCSF
a naopak inhibuje odpověď na IL-3
Interleukin 5 (IL-5)
selektivně stimuluje proliferaci a diferenciaci eosinofilů a
stimuluje aktivitu zralých eozinofilů
Interleukin 6 (IL-6)
stimuluje odpověd granulocytárních a monocytárních
prekurzorů na jiné CSF a IL-3