MuDr. Svatopluk Valníček
Patofyziologie krve
Hematologické malignity
A) Leukemie
B) neleukemické - solidní (nádorové)
Leukemie – vznikají-maligní transformací jedné
hematopoetické kmenové buňky, pak jsou ve dřeni
současně populace normálního a maligního klonu, který
má maturační a diferenciační poruchu,vytlačuje postupně
normální populaci.
Příčina neznámá, pro transformaci mají význam faktory
zevního prostředí, jako ionizující záření, toxické látky
(např. benzen), viry ( prokázán je zatím jen jeden virus
HTLV-1 u leukemie z T-buněk), genetické vlivy, leukemie
jsou častější u některých kongenitálních abnormalit (např.
Down).
( U některých dětských leukemií je genetická abnormalita,
odpovídající leukemii, přítomna již za nitroděložního života ).
Podle průběhu
1) akutní
2) chronické
Podle buněčného typu
1) myeloidní / myeloblastové
2) lymfatické / lymfoblastové
3) hybridní( kombinované )
4) jiné
Leukemie
Leukemie
děti
• nejčastější malignita
(30-35%)
• v ČR 80-100 ročně
– 1/100 000
obyvatel/rok
– 4-5/100 000 dětí do
15 let/rok
dospělí
• 2-3% malignit
• v ČR asi 1000 ročně
– 10/100 000
obyvatel/rok
leukemie ostatní
Hematopoéza
Nomenklatura FAB (francouzskoamericko-britská,
dělení zejména na
základě m o r f o l o g i e )
• Akutní: nelymfoblastické ANLL
• Akutní lymfoblastické ALL
M 0 = nediferencované, resp.minimálně diferenc.
M 1 = AML bez vyzrávání (myeloblastové)
M 2 = AML s vyzráváním
M 3 = AML promyelocytární (APL)
M 4 = AL myelomonocytární (AMMoL)
M 4 Eo =AML s eosinofilií (AMMoL Eo)
M 5 A =AL monoblastová (AMoL)
M 5 B =AL monocytární (- „ - )
M 6 = erytroleukemie (leukoerytroblastová)
M 7 = AL megakarocytární (megakaryoblastová)
(M 0 a M 7 lze spolehlivě rozlišit jen imunofenotypizací)
Akutní: nelymfoblastické
ANLL
Akutní lymfoblastické (ALL)
•
 ALL L 1-prolymfocytární (děti/dospělí)
ALL L 2 - prolymfoblastová (dospělí/děti)
ALL L 3-Burkittoidní (Burkittův typ)
Morfologické dělení lymfoblastických leukemií
nebylo přínosné pro prognózu a terapii, proto
se v praxi dělí lymfoblastické leukemie podle
imunologické klasifikace
Principy laboratorní diagnostiky
Hematologie:
•Numerické vyšetření periferní krve
• Morfologické vyšetření nátěru periferní krve (rozpočet,
diferenciál)
• Numerické vyšetření nátěru z aspirace KD (počet
buněčných elementů)
• Morfologické vyšetření nátěru z aspirace kostní dřeně,
otisku z trepanobiopsie
•Cytochemické vyšetření periferní krve i dřeně, popř. i z
trepanobiopsie.
Ostatní laboratorní vyšetření
1) FC: vyšetření povrchových markerů = imunolog.
typizace.
2)Patologie: histologie a imunohistochemie kostní
dřeně
3) Genetika:
Cytogenetika
Molekulární genetika ( včetně MRD- minimal
residual disease)
Hlavní cytochemické reakce
• MPOX - zejména myeloidní
• Sudan B - zejména myeloidní
• PAS – (periodic acid Schiff= kyselina jodistá)- zejména
lymfoidní, muko- a glyko-proteiny
• Esterasy - NE, BE, NAE (nonspec.acid esterase),(KNE),
blokády NaF, zejména Mono
• CAE - (chloroacetát) granulocyty
• AP (KF) =kys.fosfatáza- T-leukemie (sytá bodová
pozitivita)
• a pro HCL (hairy cell) (resistence na tartarát –vínan
sodný )
LAP (ALF) – alk.fosfstasa v nátěru z perif.k.-rozlišení
CML(snížení až vymizení) a reaktivních změn (zvýšení)
Morfologický obraz některých
leukemií
Myeloblastová leukemie bez
vyzrávání AML M 1
AML M 1
AML M 2
AML M 3 promyelocytární
AML M3
AML M 4 (Eo)
AML M 5a (MMoL)
AML M5b
(MMoL)
ALLL 1
ALL L 2
ALL L 3
AML M 4 (Eo) MPOX
BE AML M 4 (Eo)
BE NaF AML M 4 (Eo)
NSE AML M 4 (Eo)
NSE NaF AML M 4 (Eo)
BE AML M5a
BE NaF AML M 5a
• PAS granulárně až
blokově pozitivní
• KF pozitivní v
některých T ALL
ALL cytochemie
ANE AML M5a
iný příklad positivní PAS reakce
zde u nádoru RMS)
Dělení podle povrchových antigenů, určitelných
monoklonálními protilátkami
(vyšetření na FC)
• ,
• Časné prae-B: neboli common ALL, blasty +CD 10, čili common
ALL Ag = cALLa, 60-70% ALL, dobrá prognosa
• Prae-B: mají také dobrou prognosu, 18% ALL,
• Zralé B (Burkitt ): odpovídají subtypu L 3 z FAB klasifikace,
vzácné
• T-leukemie: 10-20% z ALL, obyčejně u starších dětí,
horší prognosa
Imunofenotypisace
nelymfoblastických leukemií
a je častějš
je většinou
Imunologická klasifikace akutních
lymfoblastickýchých leukemií
Kappa
Myelodysplastický syndrom-MDS
(preleukemie)
• Porucha proliferace a diferenciace pluripotentní
kmenové buňky(mutace n.chybění genu) s
různými fenotypickými změnami, které se
projevují neefektivní krvetvorbou různého
stupně- důsledek mutace (defektní systém, který
opravuje DNA v hematopoetických kmenových
buňkách)-např. aberace dlouhého raménka 5.chromosomu v
místě genů pro růstové faktory G-CSF,GM-CSF,M-CSF a
interleukiny IL-3,4 a 5.(Také podíl poruchy imunitní odpovědi, která
eliminuje poškozené buňky, zejména snížení aktivity NK bbl (natural killer
cells) .,nebo u malé části poškození kmen.b.vlastními autoreaktivními
cytotox .lymfocyty )
MDS-klasifikace
• Refrakterní Anemie – RA
• RA s prstenčitými sideroblasty - RARS
• RA se zmnožením blastů - RAEB
• RAEB v transformaci do AL – RAEB-t
• Chronická myelomonocytová leukemie
- CMML
Příklad dysplastických změn v perifení krvi u
MDS
Anemie a cytopenie u MDS a některé
jejich odkryté příčiny
• Mutovaný klon bb. obsadí dřeň, ta je
hyperplastická n. normální,
• ale v periferní krvi je anemie a jiné
cytopenie, částečně v důsl. předčasné
apoptosy buněk, nebo způsobená
mutacemi n.delecemi (u sideroblastické anemie
RARS=Refractory Anemia w.Ring Sideroblasts je
refrakterní anemie způsobena mutací genu SDF3B1 a
RA u Sydromu 5q minus je důsledkem delece dlouhého
raménka 5.chromosomu).
CHRONICKÉ HEMATOLOGICKÉ MALIGNITY)
Myeloproliferativní syndromy (MPS) Ph negat.
všechny primární proliferace hematopoetických kmenových
buněk myeloidní řady v kostní dřeni i extramedulárně (1.- 4.)
1) Primární myelofibrosa (Ph-)
obvykle začíná polycythemickým stádiem, pak postupná náhrada
krvetvorby v kostní dřeni fibrozní tkání a proliferace krvetvorby
extramedukárně(mimodřeňově) /diagnostický význam může mít
mutace Jak 2 genu/
2) Primární trombocytemie(Ph-)
zvýšená proliferace megakaryocytů v KD s periferní
trombocytosou
3) Primární polycytémie (polycythaemia vera - Vaquezova
choroba) (Ph-)
zvýšená produkce všech myeloidních elementů s převahou
erytrocytů (v periferii 6x-8x10/12/L ) se zvýšením objemu
4) Chronická myeloidní leukémie – CML (Ph
resp. BCR/ABL +)
klonální choroba postihující pluripotentní kmenovou buňku.
Proliferace granulocytového patologického klonu postupně
vytlačuje normální krvetvorbu z KD s následným poklesem
červených krvinek v periferní krvi.
Posléze další mutace se vznikem klonu s prudkou proliferací,
přechod do akutní blastické transformace.
C y t o g e n e t i k a : Ph 1 chromosom (reciproční translokace
9q+,22q-, přesun genetického materiálu z 9.na 22.chromosom,
zvaný pak Ph chromosom)
M o l e k u l á r n í g e n e t i k a : přesun protoonkogenu c-abl
z chromosomu 9 do oblasti 22, označované bcr (breakpoint
cluster region), tím vznikne fúzní gen bcr/abl.
Neoplasie ze zralých lymfoidních buněk
5) Chronická lymfatická leukemie – CLL
Lymfoproliferace se zvýšením celkové lymfocytární masy = klonální
proliferace lymfocytů B, a hlavně postupná akumulace funkčně
nedostatečných Ly s prodlouženou životností a hromaděním i ve
tkáních – porucha apoptosy. V periferii leukocytosa z lymfocytosy,
pak anemie a postupně i trombocytopenie.
5a) Prolymfocytová leukemie
jen varianta CLL s převahou prolymfocytů
6) Sézaryho syndrom
T-lymfocytární CLL s převážně kožní lokalizací a atypickými
lymfatickými buňkami
7) Trichocelulární leukemie-leukemie z vlasatých buněk-Hairy
cell leukaemia- (HCL)
varianta CLL – s vlastnostmi převážně B lymfocytů, ale i
schopností fagocytovat, cytochemicky pozitivní kyselá fosfatáza
rezistentní na tartarát ( vínan ).
Chronická lymfatická leukemie – CLL
Lymfoproliferace se zvýšením celkové lymfocytární
masy = klonální proliferace lymfocytů B,
Lymfomy
1) Hodgkionova choroba – maligní lymfogranulom –
Hodgkinův lymfom
Systémové nádorové onemocnění, postihuje převážně
mízní uzliny. Je chrakterizováno hlavně obrovskými
vícejadernými buňkami Sternberga -Reedové a méně
vyzrálými prekurzory = Hodgkinovými buňkami,
pocházejícími z B lymfocytů, nebo dendritických
interdigitálních retikulárních buněk.
H i s t o l o g i c k y se dělí na typy I-IV
Neleukemické hematologické malignity
2) Non-Hodgkinské lymfomy
U některých prokázán virový původ-Burkittův lymfom (EB
virus) nebo T lymfom (virus HTLV 1)
Obecně vznik neoplastickou transformací
imunokompetentních buněk. Mají molekulárně genetické
změny, charakteristické chromosomální translokace.
Uzlinové a mimouzlinové lokalizace
H i s t o l o g i c k é dělení
dle WHO klasifikace nízký, střední a vysoký stupeň
malignity.
Dělení podle povrchových antigenů
R o z l i š o v á n í lymfomů T a B řady monoklonálními
protilátkami imunohistochemicky (provádí histopatolog.)
Histiocytární malignity
Histiocytární medulární retikulosa čili maligni
histiocytosa nebo hemofagocytující histiocytosa
Proliferace nezralých histiocytů ve tkáních, kde
fagocytují erytrocyty, trombocyty a jiné buňky,
provázeno těžkou anemií a trombocytopenií
Histiocytosa X
skupina onemocnění s proliferací vyzrálých histiocytů
Plasmocytom = Myelom
malignií klonální proliferace vycházející z B řady na úrovni
maxim. diferenciace v plasmatickou buňku, produkuje
paraprotein = monoklonální imunoglobulin
(M - komponenta), Ig je obvykle vylučován ledvinami, které
poškozuje (zejména lehké řetězce lambda) plasmocytom
může vzácně přejít do plasmocytovéleukemie.
Plasmocytomy IgG, IgA, ojediněle IgD, IgE, IgM
Makroglobulinemie Waldenstroem
Podobá se plasmocytomu s lymfocytární infiltrací kostní
dřeně a produkcí paraproteinu IgM (makroglobulin HMW s
následným hyperviskositním syndromem.)
Leukémie zvířat
• Kočičí - felinní leukemie - nepřenosná na jiné
druhy –virus FEL V, nebo lymfom
• Psí- většinou ALL, zejm. některé rasy (např.
afgánští chrti), některé jsou virové, někdy též
lymfom
• Hovězí dobytek ( kdysi publikován v Anglii
přenos na jateční perzonál)
• Koně
Odkaz na obrázky v
telehematologii
• http://telemedicina.med.muni.cz/telehemat
ologie
Odkazy a citace
Revize WHO klasifikace myeloidních neoplazií a akutních
leukemií: viz Blood 2016 127:2391-2405
Doi:10.1182/blood-2016-03-643544
http://telemedicina.med.muni.cz/telehematol
ogie/studie.php?stid=131
http://telemedicina.med.muni.cz/telehematol
ogie/studie.php?stid=175
Další odkazy a citace
Klasifikace leukemií
https://en.wikipedia.org/wiki/Leukemia
Leukemie zvířat viz https://en.wikipedia.org/wiki/Leucosis
https://en.wikipedia.org/wiki/Tumors_of_the_
hematopoietic_and_lymphoid_tissues
Atlas –text -muni :
http://atlases.muni.cz/atlases/stud/atl_cz/main+pa
tlymfuz+mlstud.html
Citace Hematologický atlas kostnídřeněKačírková
aj.-ÚHKT
• thttps://knihy.abz.cz/imgs/teaser_pdf/4449
788024718538.pdf jen text bezobráků