Když vzácné onemocnění není vzácné PřF MU 5. 5. 2015 Renata Gaillyová, OLG FN Brno a LF MU Brno Vzácná onemocnění • Postihuje méně než 5 osob z každých 10 000 (1:2000) • v 50% postihuje děti • v 80% má genetický základ • Významně ovlivňují délku a kvalitu života • Neexistuje obvykle účinná možnost léčby • Často opožděná diagnóza • Špatná informovanost pacientů i lékařů • Sociální vytěsnění Souvislosti Problematiku vzácných onemocnění lze shrnout do tzv. „čtyř P“: Za prvé je třeba na vzácnou chorobu vůbec POMYSLET, což se týká zvláště lékařů v terénu. Za druhé je třeba vzácnou chorobu správně diagnostikovat, tedy vzácnou nemoc POZNAT. Za třetí je třeba pacientům se vzácným onemocněním poskytnout léčbu a péči, tedy jim POMOCI . Za čtvrté je nutné celou problematiku řádně PROFINANCOVAT. Prof. MUDr. Milan Macek jr., DrSc. Centra pro vzácná onemocnění • Koordinační centrum (FN Motol) • Cystická fibrosa (5 v ČR) • Dědičné poruchy metabolismu (VFN Praha) • Epidermolysis bullosa congenita (FN Brno) Česká asociace pro vzácná onemocnění • Česká asociace pro vzácná onemocnění (zkratka ČAVO) vznikla v březnu roku 2012. • Posláním ČAVO je sdružovat pacientské organizace i jednotlivé pacienty se vzácnými onemocněními, zastupovat jejich zájmy a posilovat povědomí o specifické problematice vzácných onemocnění mezi odborníky ve zdravotnictví, představiteli státních i mezinárodních institucí a veřejností. • Dle odhadu je v ČR přibližně 20 000 pacientů se vzácným onemocněním. ČAVO dnes sdružuje téměř 30 různých organizací, které se věnují podpoře pacientů se vzácným onemocněním a jejich rodin. • Většina pacientských organizací pro vzácná onemocnění jsou malá sdružení, která fungují na dobrovolné bázi. Jejich zástupci jsou většinou sami nemocní nebo rodiče pacientů. Není tudíž v jejich možnostech hájit zájmy stejně nemocných na vyšší úrovni. • www.vzacna-onemocneni.cz/ Sami vzácní, spolu silní Vzácná onemocnění, onemocnění těla a duše… Cystická fibrosa (CF) • lokalizace 7q • frekvence nemocných v ČR cca 1/6000 • frekvence přenašečů v ČR cca 1/30 • gen zmapován v roce 1989 • v současné době popsáno cca 2000 mutací • u pacientů v ČR nejčastější mutace F508del • dědičnost AR • 10/2009 zařazeno do testování CF do novorozeneckého screeningu v ČR Klinické příznaky • Respirační trakt – opakované komplikované infekce • Zažívací trakt – pankreatická insuficience, mekoniový ileus v novorozeneckém věku • Poruchy růstu, neprospívání • Iontová dysbalance, zvýšená koncentrace chloridů v potu (slané dítě) • Poruchy reprodukce - postižení respiračního traktu obstrukce dýchacích cest chronický zánět a infekce - insuficience zevní sekrece pankreatu - jaterní poškození - diabetes mellitus - osteoporóza - azoospermie Pacient s CF nemocný CF Lékaři a další specialisté CF sestry Genetik Laboratoř plicních funkcí Psycholog Fyzioterapeut Transplantační jednotka centrová péče novorozenecký screening Sociální pracovník Nutriční terapeut Mikrobiolog Diabetolog Epidermolysis bullosa (EB) kůže +, sliznice +, intelekt • Je vzácné dědičné onemocnění, které postihuje asi 500 000 lidí na světě, v ČR je asi 200 pacientů • Frekvence v USA 1/53 000, v některých Evropských zemích 1/125 000 narozených • Existují 4 základní typy a mnoho podtypů • Klinické potíže jsou velmi variabilní • Kůže pacientů je velmi jemná a snadno se na ní tvoří puchýře, a to i po nepatrných úrazech nebo samovolně, stejným způsobem mohou být postiženy i sliznice • U některých forem EB prsty pacientů na rukou i nohou srůstají • Dalším závažným problémem je možnost výskytu spinocelulárního karcinomu Multidisciplinární tým www. ebcentrum.cz • Dermatologická sestra • Ophthalmolog • Hematolog Psycholog • Ortoped Onkolog • Histopatolog • Intervenční radiolog • Nutriční specialista • Molekulární biolog • Endokrinolog • Fyzioterapeut • Plastický chirurg • Klinický genetik • Sociální pracovník • Anestesiolog • Gastroenterolog • Stomatolog • Dermatolog Patogeneza EBC mutace 18 genů /32 typů EB/ SEB JEB DEB Sy KINDLEROVÉ Fine J-D, Eady RAJ, Bauer JA,et al:Report of the Third Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB,J Am Acad Dermat 2008,58, pp.931-950 Epidermolysis bullosa congenita simplex • ORPHA 304 • Prevalence: 1-9 / 100 000 • Dědičnost: Autosomálně dominantní nebo autosomálně recesivní • Začátek projevů: novorozenecký / kojenecký věk, dětství, adolescence • ICD-10: Q81.0 Epidermolysis bullosa congenita simplex • Epidermolysis bullosa simplex (EBS) je skupina dědičných puchýřnatých onemocnění kůže, charakterizovaná křehkou kůží s tvorbou intraepidermálních puchýřů a erozí, které vznikají spontánně nebo po fyzikálním podnětu. • Prevalence je uváděna od 1/215,000 v USA do 1/35,000 ve Skotsku. • První projevy pozorujeme obvykle již při porodu nebo brzy po narození, především u lokalizovaných forem se mohou puchýře poprvé objevit i později v dětství nebo u mladých dospělých. Dle typu jsou někdy eroze charakteristické, změny na kůži mohou být kombinovány s postižením nehtů, výskytem milií… Jizvení je obvykle minimální nebo se nemusí projevit, mohou být i další kožní projevy. Epidermolysis bullosa congenita simplex • Další nálezy - kongenitální absence/aplasie kůže, localizované nebo splývající hyperkeratosy na dlaních a ploskách, tvorba půchýřů na sliznici dutiny ústní. Variabilní je i věk při projevu dalších komplikací, které závisí na subtypu EBS . (AR EBS; Dowling-Meara; Köbner; EBS s muskulární dystrofií; localizovaná EBS…). • Etiologie - EBS je způsobena mutacemi ve více genech – dle subtypu. Epidermolysis bullosa congenita simplex • Diagnostika je založena na histologickém vyšetření kožní biopsie, odběr čerstvého puchýře, která lokalizuje úroveň, kde puchýř vzniká. Vyšetření je doplněno immunofluorescencí- antigenní mapping (IFM) a electronovou mikroskopií. Tato vyšetření umožní určit subtyp EB. • DNA analýza následuje po těchto vyšetřeních. • Diff.dg. - u novorozenců a malých dětí může zahrnovat kong. aplasia cutis, pemphigus neonatorum, neonatální herpes, incontinentia pigmenti, epidermolytickou ichthyosu, lineární IgA dermatosis, pemphigoid, impetigo. Epidermolysis bullosa congenita simplex • Prenat. dg. – analýza fetální DNA z CVS nebo PV, pokud je známá (jsou známé ) kauzální mutace. • Dědičnost – AD nebo AR, dle subtypu. Korektní diagnosa EBS je zásadní pro genetické poradenství. • Terapie – komplexní specializovaná „centrová“ péče – minimalizace tvorby puchýřů úpravou životního stylu, snaha o minimalizaci tvorby puchýřů, ošetřovací techniky, ošetřovací materiály, desinfekce a ošetřování ran, zábrana infekcí, monitoring a léčení extrakutánních projevů. • Prognosa je zcela závislá na typu a subtypu EB. Pro většinu pacientů s EBS lze očekávat normální délku života, kvalita života je nemocí často významně ovlivněna, komplikace mohou způsobit invaliditu, předčasná úmrtí. Epidermolysis bullosa congenita suprabasalis Acral peeling skin syndrome • ORPHA 263534 • Synonyma : Acral PSS, Localizovaný PSS Prevalence : <1 / 1 000 000 • (V ČR tč. cca 30 pacientů???) • Dědičnost : Autosomálně recesivní • Začátek projevů: Dětství, novorozenecký věk ICD-10: Q80.8 Epidermolysis bullosa congenita suprabasalis Acral peeling skin syndrome Epidermolysis bullosa congenita suprabasalis Acral peeling skin syndrome • Acral peeling skin syndrome (PSS) je charakterizován povrchovým olupováním především na rukou a nohou. Acral PSS je vzácné onemocnění, v databázi Orphanet uveden popis cca 40 případů v literatuře. • Manifestace - brzy po narození , projevuje se povrchovým olupováním na dlaních a ploskách i na dorsální straně rukou a nohou. Po odloučení kůže zůstává nebolestivý erytém. Obvykle je zhoršení v teple a při zvýšeném pocení. Odloučení kůže může způsobit i působení vody, chladu, minimální trauma. Leze jsou obvykle nebolestivé, hojí se bez jizvení. • Etiologie - některé případy jsou způsobeny mutacemi v genu TGM5 (15q15), který kóduje enzym transglutaminase-5. • Enzym TGM5 je exprimována v epidermis a má vliv na strukturální integritu povrchových vrstev epidermis. Epidermolysis bullosa congenita suprabasalis Acral peeling skin syndrome • Klinické projevy jsou „sugestivní“ – mírná v.s. EB simplex – superficiální lokalizovaná forma. • Histologické vyšetření kůže prokazuje separaci v oblasti junkce stratum granulosum-stratum corneum. • DNA analysa, pokud je provedena, může prokázat mutace v genu TGM5. • Differenciální dg. - epidermolysis bullosa simplex superficialis, keratolytický zimní erythem, exfoliativní ichthyosa , keratolysis exfoliativa, plísňové infekce (dermatophytes), psoriasis a dyshidrosis. • V současné době není známý další gen, který je spojován s PSS, i když se předpokládá, že se jedná o heterogenní skupinu onemocnění. Marfanův syndrom • Multisystémové, autosomálně dominantně dědičné onemocnění pojivové tkáně s incidencí kolem 1/5000- 10000. • Přibližně 25% případů je sporadických, vzniklých v důsledku nové mutace. • Etiologickou příčinou jsou mutace v genu pro fibrilin FBN1 lokalizovaném na chromososmu 15, lokus 15q15-q21,1, v genu FBN2 lokalizovaném na chromosomu 5, lokus 5q23-q31 a rovněž v genu TGFBR2 (Transforming Growth Factor-Beta Receptor 2), lokus 3p22 a v genu TGFBR1 (Transforming Factor-Beta Receptor 1), lokus 9q22. Marfanův syndrom - Klinické příznaky • porodní délka 53 +/- 4,4,cm chlapci, 52,5+/- 3,5cm dívky • disproporcionální vysoká postava, dlouhé končetiny • 191,3+/- 9 cm muži, • 175,4+/-8,2 cm ženy • dolichocephalie, dlouhá tvář, malá čelist, retrognatie, úzké patro, nahuštěné zuby • ektopie oční čočky a další oční anomálie, krátkozrakost, glaukom, antimongoloidní postavení očních štěrbin, časný šedý zákal Marfanův syndrom - Klinické příznaky • aortální/mitrální regurgitace, mitrální prolaps, prolaps trikuspidální chlopně, předčasná kalcifikace mitrálního anulu, dilatace aorty, disekce aorty, aneurysma ascendentní aorty, dilatace plicních arterií • pneumothorax, deformity hrudníku • kýly, arthritis, skoliosa, kyphosa, atypický tvar pánve • hypermiobilita kloubní, kontraktury • arachnodaktilie • ploché nohy • strie na kůži • snížené množství podkožního tuku a svalové hmoty Neurofibromatosa typ II • Onemocnění vzácné • Prevalence asi 1 / 60 000 • Výskyt neurinomů akustiku, mnohočetných Schwanomů a meningeomů • Kožní projevy mírné • Lokalizace genu 22q11 • Dědičnost autosomálně dominantní • Gen NF II - 17 exonů • DNA/RNA diagnostika-přímá sekvenace Neurofibromatosis typ 2 (NF2) • Iniciální je obvykle vývoj schwannomů, které postihují vestibulární nerv a vedou k poruše sluchu až hluchotě, tinnitu a poruše rovnováhy. • Charakteristický je vývoj mnohočetných meningeomů a schwanomů • Schwanomy se mohou vyskytovat v CNS, páteřním kanále nebo v periferních nervech. Časté jsou poruchy visu, katarakta. • Asi 70% NF2 pacientů má intrakutánní nebo subkutánní kožní tumory. • Neurofibromatosis typ 2 je AD dědičný nádorový syndrom – hereditární predispozice k tumorům Neurofibromatosis typ 2 (NF2) • NF2 představuje onemocnění s komplikovanými a omezenými možnostmi terapie • Prognóza je závislá na věku prvních projevů onemocnění, počtu a lokalizaci meningeomů i na typu příčinné mutace Neurofibromatosis typ 2 (NF2) • Více než 50% reprezentují nové mutace, časté jsou delece jednoho nebo více exonů • Asi 1/3 jsou mozaiky linie s mutací způsobující onemocnění • K diagnóze vede klinické a neurologické vyšetření, následované genetickým poradenstvím a DNA analýzou • Presymptomatické genetické testování je integrální součástí péče o rodiny s pacientem s NF 2 • Prenatální a pre-implantační genetická dg. je možná • NF2 představuje onemocnění s komplikovanými a omezenými možnostmi terapie Genetické poradenství • Stanovit přesnou klinickou diagnosu (ve spolupráci s dalšími odborníky) • Klinickou diagnosu potvrdit na „molekulární úrovni“, (analýzu DNA) • Na základě těchto vyšetření vyslovit pro rodinu genetickou prognózu se všemi důsledky – jaké je riziko opakování nemoci v rodině?! • Označit příbuzné v riziku, kterým doporučíme genetické poradenství a genetické vyšetření • Nabídnout rodině možnosti geentické prevence • Nedirektivní postup • Maximum informací • Postup volí rodina, genetik jej pomáhá realizovat Změny v genetice Otazníky v hlavě klinického genetika • Stanovení správné – suspektní diagnosy • Potvrzení diagnosy • Kauzální mutace vs. varianty nejasného významu a polymorfismy – interpretace výsledků laboratorních vyšetření • Korelace genotyp vs. fenotyp • Změny v klinickém obrazu v průběhu času (majitel dvou mutací v CFTR genu s negativním potním testem v novorozeneckém věku…CF pacient ve 4 letech – CF like,) • Prevalence nemocí – častější nebo vzácnější (APSS, CF…) • Prenatální - preventivní – prediktivní – presymptomatické estování… • Nové poznatky, nové metody, nové zákony, nová pravidla… Změny v genetice Otazníky v hlavě klinického genetika • Možnost testovat – povinnost testovat • Svobodný informovaný souhlas • Využití – zneužití • Legislativa • Finanční náročnost • Spolupráce klinických genetiků a molekulárních biologů • Interdisciplinární spolupráce • Mezinárodní spolupráce