Příznaky nádorových onemocnění
na příkladu dětských nádorů
(tzv. symptomatologie)
Příznaky nádorových onemocnění
• Nádor jako náhlá příhoda
• Nádor jako příčina nespecifických obtíží
• Nádor jako náhodný, asymptomatický nález
• Nádor projevující se specifickými příznaky
Nádor
invazívní růst infiltratívní růst metabolické/paraneoplastické projevy
obstrukce perforace výpotek syndrom nádorového rozpadu (tumor
lysis syndrom)
hyperviskosní syndrom
hyperkalcémie a další metabolické
poruchy
hypertenzní krize
syndrom inadekvátní sekrece
antidiuretického hormonu (ADH)
syndrom horní duté žíly (VCS)
syndrom horního mediastina
syndrom míšní komprese
syndrom intrakraniální
hypertenze
ileus
obstrukce močových cest
bronchiální obstrukce
střevo perikardiální
pleurální
ascites
Náhlá příhoda jako důsledek
nádorového růstu
Sy VCS/tracheální komprese: NHL
Sy VCS/tracheální komprese: NHL
Minimální invazivita: biopsie periferní LU v lokální
anestezii (riziko ventilační podpory po celkové
anestezii), torakoskopie, punkce kostní dřeně či
výpotku, nádorové markery (germinální nádory)
Přechodná ventilační podpora někdy nutná
Prevence syndromu nádorového rozpadu
Žilní přístup do dolních končetin
Kauzální terapie po odběru diagnostického materiálu:
nízké dávky kortikoidů a cyklofosfamidu (NHL), cílená
chemoterapie (germinální nádory, neuroblastom)
Syndrom horní duté žíly - léčba
Masivní perikardiální výpotek, kolaps pravé síně
Syndrom akutní lýzy nádorových buněk
• odklad léčby zpravidla působí
trvalou invaliditu
• neuroblastom, sarkomy, lymfomy,
nádory CNS
• mechanismus: přímá invaze
cestou foramina intervertebralia (neuroblastom, Ewingův sarkom,
lymfomy), drop metastázy u nádorů CNS (meduloblastom), méně
často kolaps obratle a jeho zhroucení při metastatickém postižení
• bolesti v zádech se zhoršujícími se neurologickými příznaky musí být
považovány za SCC, než prokážeme, že tomu tak není
Syndrom míšního útlaku
(spinal cord compression, SCC)
Syndrom nitrolební hypertenze
• Ranní bolest hlavy, zvracení, po kterém se dítěti uleví, zvětšení obvodu hlavy
(rozestup švů, makrocefalie) u kojenců
• Oční pozadí: městnavá papila (nemusí být v akutním stadiu!), neurologické vyšetření
• CT mozku se specifickým nálezem
• neurochirurg indikuje nutnost urgentní ho NCH řešení – zevní komorová drenáž
Příznaky nádorových onemocnění
• Nádor jako náhlá příhoda
• Nádor jako příčina nespecifických obtíží
• Nádor jako náhodný, asymptomatický nález
• Nádor projevující se specifickými příznaky
Nejčastější nespecifické příznaky nádorových
onemocnění u dětí
neprospívání, únava, malátnost
hmotnostní úbytek, nechutenství
nevysvětlitelné subfebrilie/febrilie,
bledost
změna pohybového stereotypu
poruchy chování, změny povahy, změny
nálad
poruchy spánku
Příznaky nádorových onemocnění
• Nádor jako náhlá příhoda
• Nádor jako příčina nespecifických obtíží
• Nádor projevující se specifickými příznaky
• Nádor jako náhodný, asymptomatický nález
Nejčastější příznaky nádorových onemocnění u
dětí – diferenciální diagnostika
• bolest hlavy, ranní
zvracení
• lymfadenopatie
• bolesti kostí, kloubů,
horečky
• vzedmuté břicho
• zvětšení varlete
• migréna, sinusitida/ mozkové
nádory
• infekce/ lymfom
• infekce, trauma/ leukemie,
kostní nádory, neuroblastom,
NHL
• obstipace, renální cysta, plný
močový měchýř/ Wilms,
hepatoblastom, neuroblastom
• Fysiologické dospívání, torse
varlete/ germinální tumory
• mediastinální masa
• cytopenie
• krvácení
• bledost, celková
slabost
• bělavý záblesk oka
• infekce, cysta/ lymfom,
germinální tumory,
neuroblastom
• infekce/ leukemie,
aplastická anemie
• poruchy koagulace/
leukemie
• leukemie, lymfomy
• retinoblastom
• chronický výtok z ucha
• otok tváře a krku,
rhinolalie
• krvácení z genitálií u
děvčátek, hematurie
• otoky víček
• otitis /
rhabdomyosarkom
• alergie /leukemie a
NHL
• poranění, nefritida/
germinální nádory,
rhabdomyosarkom
• nefritida/
neuroblastom,
sarkomy
Obrazová dokumentace
metastatický meduloblastom ependymom
polevové mts
meduloblastomu
low grade astrocytom gliom mozkového kmene
Příklady nejčastějších nádorů CNS dětí
ataxie, strabismus, porucha řeči a polykání
Difuzní gliom mozkového kmene
3 letá anamnéza progresivní obezity, ztráty zraku, růstová
retardace, diabetes insipidus
Kraniofaryngeom
Nádory hlavy a ORL oblasti
Ewingův sarkom mandibuly maligní lymfom tonzily
Lymfangiom-hemangiom
Leukokorie - retinoblastom
Postižení orbit
Neuroblastom AML
Nádory břicha
nádory jater
na obrázcích pacienti
s následujícími diagnózami:
• hamartom jater
• hepatoblastom
• Hepatocelulární karcinom
„flush“
(biogenní
aminy)
karcinoid
s metastázami do
jater
Octreoscan
(somatostaninová
scintigrafie)
nefroblastom
(Wilmsův nádor)
bilaterální nefroblastom
neuroblastom
germinální nádor varlete
s uzlinovými metastázami
germinální nádor varlete
s uzlinovými metastázami
germinální nádory vaječníku
Dysgerminom,17 let,
smíšený germinální
tumor, 16 let
nádory ze specifického stromatu
vaječníku
(sex cord stromal tumords)
Fibrom,17let,1.56kg, 20 x 9 x 14cm
epiteliální nádor vaječníku
• Borderline tumor – nádor 17 x 14 x 16cm, 2.06kg, 16 let
- velký několikalitrový ascites
Ewingův sarkom lopatkyNediferencovaný blastom hrudní stěny
sarkomy kostí
a měkkých tkání
Ewingův sarkom femoru - patologická
zlomenina
pacienti se sarkomy
měkkých tkání
Symptomatologie nejčastějších
nádorů v dospělém věku
BUDE SOUČÁSTÍ PREZENTACÍ
ZE SPECIÁLNÍ ONKOGIE příslušných
nádorů
Základy klinické onkologie
02 –Staging; příznaky nádorových
onemocnění
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
KLASIFIKACE ZHOUBNÝCH NOVOTVARŮ
Pro klasifikaci nádorů existuje řada podkladů či kritérií:
• klinický a patologicko-anatomický rozsah onemocnění
• histologický typ nádoru a stupeň diferenciace
• doba trvání symptomů či známek choroby
• Přítomnost prediktivních či prognostických biologických znaků
Typ nádoru a posouzení rozsahu onemocnění určuje prognózu
a výběr vhodného léčebného postupu
Potřebnost „parametrizovaného“ popis nádoru pro klinickou
praxi
ICD - International
Classification of Diseases
International Classification of Diseases for Oncology
(ICD-O-3)
České vydání:
Mezinárodní statistická klasifikace nemocí pro onkologii
2004, třetí vydání, česká verze (MKN-O-3)
Onemocnění charakterizováno morfologickým a topografickým
kódem (viz další slide)
Odkaz: http://www.uzis.cz/system/files/mkn_o_3_cv.pdf
Informativní rovněž :
5. a 6. místo morfologického kódu !!!
TNM
KLASIFIKACE ZHOUBNÝCH NOVOTVARŮ
Prvořadým kritériem TNM systému je klasifikace
anatomického rozsahu nemoci, jež je určen klinicky
a (dle možnosti) popřípadě histopatologicky.
aktualizované 7. vydání, česká verze 2011
http://www.uzis.cz/system/files/tnm-7.pdf
UICC - International Union Against Cancer (uicc.org)
Vznik komise pro nomenklaturu v roce 1950 (Committee on Tumour
Nomenclature and Statistics).
1958: 1. doporučení (nádory prsu, nádory hrtanu)
od 5. vydání TNM je UICC klasifikace (tj. kritéria, záznam a rozdělení do
stadií) shodná s klasifikací American Joint Committee on Cancer (AJCC)
TNM KLASIFIKACE
• T (tumor) = rozsah primárního nádoru
T1-T4, T0, TX, Tis
• N (noduli) = přítomnost a rozsah metastáz v
regionálních mízních uzlinách
N1-3, N0, NX
• M (metastases) = přítomnost vzdálených
metastáz
M1, M0 orgánová specifikace
• Příklad: karcinom prsu
• T0 bez známek primárního nádoru
• Tis karcinom in situ
• T1 nádor 2cm nebo méně v největším rozměru
• T2 nádor větší než 2cm, ne však více než 5cm v největším rozměru
• T3 nádor větší 5cm v největším rozměru
• T4 nádor jakékoliv velkosti s přímým šířením do okolí, hrudní stěny a kůže
• TX nádor nelze hodnotit
• NX regionální mízní uzliny nelze hodnotit
• N0 v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy
• N1 metastázy v pohyblivé stejnostranné axilární mízní uzlině
• N2 metastázy ve stejnostranných mízních uzlinách fixované jedna k druhé
či k jiným strukturám
• N3 metastázy v infraklavikulárních nebo supraklavikulárních mízních
uzlinách
• MX vzdálené metastázy nelze hodnotit
• M0 nejsou vzdálené metastázy
• M1 vzdálené metastázy
• Zápis pak např. T1N0M0, T3N2M0, T4N3M1 osseum, hepatis, TxNxM1 ..
Klinická klasifikace TNM = předléčebná klinická klasifikace
TNM (nebo někdy cTNM)
založena na nálezech získaných před léčbou na podkladě klinického vyšetření,
zobrazovacích vyšetřovacích metod, endoskopie …
Patologická klasifikace TNM = pooperační histopatologická klasifikace
pTNM
založena na nálezech získaných před léčbou doplněných nebo pozměněných
dalšími nálezy, jež byly získány při chirurgickém výkonu a vyšetřením
patologickým
tedy, k patologickému hodnocení primárního nádoru (pT) je nutná resekce
primárního nádoru (nebo biopsie dostačující pro stanovení nejvyšší
kategorie pT)
Po stanovení kategorií T, N, a M a/nebo pT, pN a
pM je možno tyto rozdělit do
KLINICKÝCH STADIÍ (STAGE).
Příklad- karcinom prostaty:
V klinické praxi se často používá i následující dělení:
LOKALIZOVANÝ KARCINOM (bez šíření mimo hranici pouzdra prostaty), tj. do
stadia T2b N0 M0
LOKÁLNĚ POKROČILÝ : T3 N0 M0 (T3 = šíří se přes pouzdro orgánu …)
POKROČILÝ a/nebo DISEMINOVANÝ (METASTATICKÝ) T4, nebo N1 nebo M1
03 – Úvod do principu protinádorové
léčby
(radioterapii a cílené léčbě bude věnována samostatná přenáška v
budoucnu)
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Lokální kontrola onemocnění
•Chirurgie
•Radioterapie
Systémová kontrola onemocnění
•(Konvenční, klasická) chemoterapie
•Cílená léčba (targeted therapy, perzonalized medicin
•Imunoterapie
Chirurgická léčba
Operace je nejstarším způsobem protinádorové léčby
Význam z onkologického pohledu:
•dokončení diagnostiky nádorové nemoci (histologická
verifikace procesu)
•léčba nízkých klinických stádií nádorového onemocnění (ve
většině případů se jedná o nejúčinnější léčebnou modalitu)
•resekce metastického onemocnění, které by jinak nebylo
vyléčitelné systémovou léčbou
•symptomatické a a paliativní léčba nádorů (léčba bolesti,
zajištění pasáže GIT anastomózou nebo stomií, provedení
nefrostomie, tracheostomie apod.)
Onkologické hodnocení rezidua
(zbytku) nádoru:
R0 resekce – žádné reziduum
R1 resekce – mikroskopické reziduum
R2 resekce – makroskopické reziduum
Operace onkologických pacientů by měly být
prováděny chirurgy specializovanými v operativě
příslušné nemoci, neboť vyšší četnost
provedených výkonu vede k vyššími stupni
onkologické radikality, a tím i většímu počtu
vyléčených pacientů.
POSTAVENÍ LÉČEBNÝCH MODALIT V LÉČBĚ NÁDOROVÝCH
ONEMOCNĚNÍ
(modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY)
RŮZNÁ CITLIVOST ZHOUBNÝCH NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ K CHEMOTERAPII
I. skupina II. skupina III. skupina IV. skupina
lymfoblastická
leukémie
Burkittův nádor
Hodgkinova choroba
NHL s vysokým stupněm
malignity
Wilmsův nádor
testikulární nádory
choriokarcinom
(postgestační)
embryonální
rhabdomyosarkom
Retinoblastom
akutní myeloidní leukémie
NHL s nízkým stupněm
malignity
mnohočetný myelom
neuroblastom
osteosarkom
Karcinomy orofaciální oblasti
karcinomy trávicího ústrojí
Gliální nádory CNS
Adenokarcinom ledviny
Grawitzův nádor
karcinom jícnu
bronchogenní karcinom
(nemalobuněčný)
karcinom pankreatu
hepatocelulární karcinom
karcinom žlučníku
karcinom štítné žlázy
Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY, modifikováno
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1960-63 1970-73 1974-76 1977-79 1980-82 1983-85 1986-88 1989-96
CNS tumory
Wilmsův nádor
Kostní tumory
Význam systémové chemoterapie pro nárůst přežití (Wilmsův
nádor) vs. nezbytná kvalitní lokální kontrola onemocnění (kostní
nádory, nádory CNS)
Historické poznámky (1)
1. století Pedanius Dioscorides (cca 40-90) „De Materia Medica „
extrakt z COLCHICUM AUTUMNALE L. – ocún jesenní
jeho užitím „ nádor dále neprodukuje hnis“
1938 A. P. Dustin: alkaloid kolchicin
rostliny rodu Catharantus, dříve Vinca
Catharanthus roseus (barvínek růžový) – mikrotubulární jedy
klinicky užívány cytostatika vinkristin, vinblastin
Historické poznámky (2)
1786 Thomas Fowler
„Fowlerův roztok“ KH2AsO4
1 % roztok předepisován k léčbě řady nemocí
1865 Heinrich Lissauer: Fowlerův roztok užit k léčbě leukémie
(CML)
byl užíván až do 30. let 20. století
Dnes je TRISENOX (arsenic trioxide, As2O3) užíván v léčbě relapsů akutní
promyelocytární leukémie
1.a 2. světová válka : bojové plyny
Yperit (hořčičný plyn) : Bis(2-chlorethyl)sulfid (= sulfidický yperit)
- použití Němci ve světové válce v roce 1917 - u belgického města Ypres;
útlum krvetvorby (hematopoézy) jeho účinkem znám již od roku 1919
- válečná nehoda v roce 1943 v italském Bari (100 tun yperitových
leteckých
bomb transportováno z USA do Itálie, po explozi lodi zemřelo desítky
osob)
Dusíkaté yperity (nespecifická alkylační činidla DNA) :
Konvenční cytostatika / chemoterapeutika
Cílená biologická léčba (targeted therapy)
Východiska pro konvenční cytostatickou léčbu:
• nádorové buňky jsou obvykle více citlivé k zevním
cytotoxickým/proapoptotickým stimulům než buňky zdravých tkání
(účinek mitotických jedů, genotoxických látek, antimetabolitů) .
• Zásahy jsou však málo specifické a ve vysoké míře postihují i zdravé
tkáně, především ty s vysokou proliferační aktivitou (sliznice
gastrointestinálního traktu - mukozitida, hematopoéza - cytopenie )
• Buněčný cyklus normálních proliferujících buněk bývá kratší ve srovnání
s nádorovými  rychlejší regenerace zdravých tkání
• Opakování chemoterapie v pravidelných cyklech, po regeneraci
normální tkáně (normální hodnoty v krevním obraze, zhojené sliznice),
cykly povětšinou á 21 či 28 dní = maximum tolerated dose (MTD) –
režimy.
(modifkováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE)
Fludarabin
Taxol
2-Chlorodeoxyadenosin
Amsacrin
Mitoxantron
Pentostatin
Carboplatin
Ifosamid/Mesna
Etoposid
Estramustin
Streptozotocin
Aminoglutethimid
Tamoxifen
Cisplatin
Bleomycin
Doxorubicin
Teniposid
Dacarbazin
Asparaginasa
Hexamethylmelamin
Daunorubicin
Cytarabin
Procarbazin
Lomustin
Hydroxyurea
Melphalan
Carmustin
Vincristin
Vinblastin
Mitotan
Cyclophosphamid
5-Fluorodeoxyuridin
5-Fluorouracil
Mitomycin C
Busulfan
Dactinomycin
6-Thioguanin
Thio-TEPA
Chlorambucil
6-Mercaptopurin
Methotrexat
Prednison
Aminopterin
Dusíkatý yperit
1940 1950 1960 1970 1980 1990
1940 1950 1960 1970 1980 1990
Rok zavedení do klinické praxe
(převzato z: Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY)
Principy protinádorové chemoterapie
• kombinace s jiným druhem terapie (chirurgie,
ozařování)
– Neoadjuvantní – podání chemoterapie před radikálním
operačním výkonem
– Adjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě , k likvidaci
zbytkové populace buněk nádoru
• kombinace cytostatik s různým mechanizmem
účinku a toxicitou
– dávku limitující toxicita odlišného druhu
Růst nádoru
počet b. 103 106 109 1012
hmotnost 1 ug 1 mg 1 g 1 kg
růstnádoru
neovaskularizace,
možnost prvních
metastáz
rtg. dg., klinická dg.
letální hranice
počet zdvojení: 10 20 30 40
modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY
Ch
Ch
Ch
Ch
letální hranice
Relaps / recidiva
remise
Imunoterapie (?)
vyléčení
10
0
čas
c
10
2
10
4
10
6
10
8
10
10
10
12
Ch
Ch
c
početnádorovýchbuněk
Hranice
detekovatelnosti
Klinicky (10e9) a
zobrazovacími
metodami (10e8)
Oblast detekovatelná
Molekulárně genet.
metodami -
minimální
zbytková nemoc
(MRD)
Progrese na
léčbě
modifikováno dle : Klener P. , PŮL STOLETÍ PROTINÁDOROVÉ CHEMOTERAPIE A JEJÍ DALŠÍ PERSPEKTIVY
AIEOP-BFM ALL 2009
PEG-L-ASP given for 20 weeks
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29) IADIA
IA’
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
MR
selected patients$
IB MIAD
IBASP+
IB
IA
SCT
DNX-FLA + SCT
II
II
R2
T/non-
HR
pB#/
non-HR
IISR
IB M
IA’
IA
R1
§
IA
53 104 wks.121
H
R
1‘
II
22 31 43
H
R
2‘
H
R
3‘
2010
III III
± pCRT *
IIIHR
IACPM
RHR
T-ALL
pB-ALL#
± pCRT *
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
IBASP+
Příklad : prvních 33 dnů léčby AL:1. část indukce
Příklad multimodálního protokolu zahrnujícího konvenční
(poly)chemoterapii
:
Konvenční režimy jsou tzv MDT-based : podání maximální tolerované
dávky
vs.
Příklad tzv. metronomického režimu: v tomto případě je každodenní
podání malé dávky konvenčního cytostatika (etoposid nebo
cyclophosphamid) navíc doplněno o antiangiogenní lék thalidomid a
další „biologika“: COX2 inhibitorem celecoxibem a PAPR agonistou
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists) fenofibrát.
Cílem zde je ovlivnit především nádorovou angiogenezu, nádorové
permisivní mikroprostředí.
Mechanizmy cytostatického účinku
• inhibice enzymů nutných pro syntézu
nukleových kyselin
• inkorporace falešných nukleotidů do
nukleových kyselin
• přímé poškození struktury již hotových
nukleových kyselin
• Blokáda topoizomeráz I a II
• poškození funkce mikrotubulárního systému
• kombinované účinky
Konvenční cytostatika (chemoterapeutika)
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
DNA RNA
Transcription
Translation
Protein
tubulin
Replication
Purines
De Novo
Synthesis
Salvage
Pathway
CMP
dCMP
dUMP
dTMP
FH2
FH4
Cytarabine
Methotrexate
Fluoroucil
Mercaptopurine
Thioguanine
Dactinomycin
Doxorubicin
Daunomycin
Idarubicin
Etoposide
Tenoposide
Cyclophosphamide
Ifosphamide
Carboplatin
Cisplatin
Dacarbazine
Asparaginase
Vincristine
VinblastineMerino, Basics of Pediatric Oncology
Antimetabolity
látky se strukturou podobnou purinům, pyrimidinům a
jejich nukleotidům, folátům aj.
– inhibují syntézu nebo metabolickou přeměnu purinových a
pyrimidinových bazí
– působí jako falešné nukleotidy
– inhibují tvorbu DNA, RNA, popř. proteinů a tím dělení buněk
– účinkují především v S-fázi buněčného dělení
• antagonisté (analogy) kyseliny listové (folátů) =
antifoláty
• antagonisté (analogy) purinů
• antagonisté (analogy) pyrimidinů
Antagonisté kyseliny listové
(anti-foláty)
• Metotrexát
– inhibicí dihydrofolátreduktázy blokuje tvorbu redukovaných folátů
potřebných pro syntézu purinů a pyrimidinů (snížená sy. DNA,
RNA)
– inhibicí thymidylátsyntetázy blokuje tvorbu thymidylátu (snížená
sy. DNA)
– snížená sy proteinů (tetrahydrofolát je potřebný pro sy serinu a
methioninu)
• Novější antifoláty:
pemetrexed (derivát s inhibičním účinkem vůči
rozšířenému spektru folát-dependentních enzymů)
Metotrexát
• metotrexát:
druhé cytostatikum
zavedené do klinické
praxe
Mechanizmus cytostatického účinku
metotrexátu
Metotrexát
• indikace: v minulosti součást mnoha protokolů,
v současnosti např. ALL, NH-lymfomy, osteosarkom
• nízké dávky MTX per os v kombinaci s
merkaptopurinem - udržovací fáze terapie ALL
• nízké dávky jednou týdně (p.o., i.m., s.c.)
imunosupresivum v léčbě autoimunitních
onemocnění
Analoga purinů/purinových
nukleotidů
arabinosa-5-P
F
fludarabin
(analog
adenozinu)
Metabolismus 6-merkaptopurinu
falešný
nukleotid
Nemocní s neaktivním enzymem thiopurinmethyltransferáza (TPMT) (příčina = genetický
polymorfizmus) mají projevy vystupňované toxicity (myelosuprese). Genetický test na
TPMT nebo stanovení aktivity TPMT v erytrocytech mohou být provedeny před léčbou.
metabolická inaktivace
metabolická aktivace
Chládek, Protinádorová chemoterapie
Analogy pyrimidinů
5- floururacil
cytozinarabinozid (cytarabin, Ara-C)
gemcitabin
kapecitabin
Alkylující cytostatika
• první účinná cytostatika v klinické
praxi
• kovalentně se váží na nukleofilní
centra v molekulách nukleových
kyselin a proteinů
• fázově nespecifický účinek
• genotoxické látky: riziko sekundárních
malignit
AT
C G
CG
G
AT
G C
Alkylující cytostatika: chemicky různorodé
látky
cyklofosfamid ifosfamid melfalan
thiotepa busulfan karmustin
dakarbazin cisplatina karboplatina
• alkylaminy
• oxazafosforiny
• platinové deriváty
• deriváty
nitrózomočoviny
• estery
sulfonových
kyselin
• aj.
Interkalační látky
• Antracyklinová antibiotika - doxorubicin,
daunorubicin, epirubicin, idarubicin
• Deriváty antrachinonu - mitoxantron
• Deriváty akridinu – amsakrin, aktinomycin D
Inhibitory topoizomeráz
• DNA-topoizomerázy jsou jaderné enzymy, které
ovlivňují topologii DNA při replikaci
• deriváty kamptotecinu irinotekan a topotekan inhibují
topoizomerázu I
• deriváty epipodofylotoxinu etopozid a tenipozid inhibují
topoizomerázu II
Inhibitory mitózy
mitotické jedy, ruší funkci dělícího vřeténka:
– vinkové alkaloidy (Madagascar periwinkle,Vinca rosea):
vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin se váží na
tubulin a zabraňují jeho polymerizaci do mikrotubulů
– terpenoidy tisu (taxany): paklitaxel, docetaxel
stabilizují polymery mikrotubulů a zabraňují separaci
chromozomů při anafázi
MA
KLASICKÝ VÝVOJ LÉČIVA, PREKLINICKÝ, KLINICKÝ
– klinické STUDIE FÁZE I AŽ III
Přehled nejčastějších klinických
nežádoucích účinků
Akutní
– hematologická toxicita – pancytopenie = anémie, leukopenie,
trombocytopenie , z toho plynoucí infekční a krvácivé komplikace
– alopecie – ztráta buněk vlasových folikulů (alopecie)
– mukositida , tyflitida = gastrointestinální toxicita na sliznicích
– nauzea, zvracení, nechutenství
– akutní nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita
Pozdní
– nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita
– Poruchy plodnosti
– mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze = sekundární malignity
Vývoj krevního obrazu a poškozní sliznic po
MTD chemoterapii
febrilní neutropenie = oportunní infekce
u onkologických pacientů
MTD = maximálně tolerované dávky léčiva
mukositida
Vokurka S., 2008