Základy klinické onkologie
Úvod do problematiky cílené
a personalizované léčby v onkologii
Karel Zitterbart
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
Konvenční cytostatika (chemoterapeutika)
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Konvenční chemoterapie
Chemosensitivita, limity …
0 12 24 36 48
Survival Time
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
CumulativeProportionSurviving
ALL ČR 2007 - 2009
4 cycles :
- trofosfamide (10 days ; 275 mg/m²/day)
- etoposide (10 days ; 225 mg/m²/day)
4 cycles :
- trofosfamide (10 days ; 275 mg/m²/day)
- idarubicin (10 days ; 45 mg/m²).
VS
thiotepa (600 mg/m²) + cyclophosphamide (4.5 g/m²)
melphalan (120 mg/m²) + etoposide (1.8 g/m²).
VS
Failure of HDT strategies:
-tumor-immunity dysregulation?
-reactivation of the angiogenic switch?
-other mechanisms?
T
Traditional
view
T E
Folkman
1970s
T
E
S
I
“ T u m o r “
Stromal
cells
Immune /
Inflammation
system
Endothelium
Circulating
Progenitors
Today
P
Tumor and Host as a Unit
We often do not know what the right target is.. (HD, NEJM 12-2014)
“ Cell-autonomous
Disease ”
“ Tissue/developmental disease”
Cancer is not only an organ, or single cell disease, but host disease…
Human cancers are heterogeneous
Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127
Beltran H et al (2012) Cancer Res
DNA-sequencing of aggressive prostate cancers
Human cancers are heterogeneous
Distinct molecular pathways are deregulated in pediatric HGG
(Wu et al Nature Genetics 2014)
Adult GBM genomic alterations (TCGA Cell 2013)
SHH meduloblastom (Kool et al . 2014)
SHH meduloblastom (Kool et al . 2014)
Signaling complexity: The engineering perspective.
Yarden Y The Oncologist 2011;16:23-29
©2011 by AlphaMed Press
Prediktivní testování : predikce odpovědi na
cílenou léčbu
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Amado, R. G. et al. J Clin Oncol; 26:1626-1634 2008
Progression-free survival by treatment within KRAS groups
Mutant – 7.4 vs
7.3 weeks
Wild type –
12.3 vs. 7.3
weeks
P= <0.0001
Cetuximab (Erbitux): chimerická IgG1 MoAb proti
extracelulární doméně receptoru EGFR/ERBB1/HER1. 5 x vyšší afinita
oproti přirozeným ligandům (EGF, TGFa)
Přítomnost aktivačních mutací genu KRAS byla klinickými studiemi
prokázána jako významná determinanta rezistence nádoru vůči působení
anti-EGFR MoAb.
Pouze u pacientů s tumory, jejichž buňky obsahují wt KRAS lze počítat s
terapeutickým úspěchem. Indikace : karcinomy hlavy a krku, metastatický
kolorektální karcinom
dle Adam, Z. et al., Remedia 2005
Teoretická východiska cílené léčby (targeted therapy)
monoklonální
protilátky
(MoAb)
„small drugs“
Ale: v reálném životě
neexistuje ani ideální cílené
terapeutikum ….
The U-shaped curve associate with the effect of biologic response
modifiers. Unlike the linear relationship of dose and effect assumed by the initial
Skipper and Schablel publication, biologic response modifiers differ in their effect
at low and high doses. This facilitates the up and down regulation of physiological
biological processes in stress response setting with a linear increase in the initial
effect, but turning off the effect in presence of excess ligand.
BRM - optimal dose?
Solorzano (Fidler), Clin Canc. Res. 2003, 9(5)
1858
Terapeutické monoklonální
protilátky
Emil Adolf von Behring (1854-1917)
• jeden ze zakladatelů imunologie a sérologie, objevitel séra proti
záškrtu (1890)
• 1901: první nositel Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu
Paul Ehrlich (1854- 1915)
Seitenkettentheorie (1897)
• „toxiny a antitoxiny“ jako chemické substance
• koncept "magic bullet„
• autoimunita jako “horror autotoxicus”
• Nobelova cena v roce 1908
Gerald Edelman and Rodney Porter
objev chemické struktury protilátek (1961-1969)
(Nobelova cena , 1972)
Jerne, Koehler, and Milstein
hybridomová technologie (1975)
(Nobelova cena , 1984)
Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, výrobce Janssen-Cilag)
Myší monoklonální protilátka anti-CD3 --> deplece T-lymfocytů
1986 - schválení U.S. Food and Drug Administration (FDA)
k léčbě nemocných s akutní rejekcí transplantátů ledvin, srdce
nebo jater
Historie MoAbs
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
(1)
Rituximab (Mabthera, Rituxan) :
• Chimerická myší-lidská anti-CD20 MoAb
• 1997 - 1. schválení MoAb k terapii maligních onemocnění
• Mechanismus účinku komplexní povahy
• CD20 exprimován na zralých B-lymfocytech a u
zralých B-hematoonkologických malignit (folikulární
lymfom, B-CLL, Burkittův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom
(DLBCL),
• Hematoonkologické indikace ( např. lymfomy plášťové zóny (mantel cell
lymfoma)
• neonkologické indikacíe např. refrakterní = na léčbu špatně reagující =
ITP či AIHA (autoimunitní trombocytopenie či autoimunitní hemolytická
anémie)
Rituximab v léčbě maligního lymfomů
Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s
chemoterapií (CVP, CHOP), dále pro léčbu CD20 pozitivního difúzního B-velkobuněčného
lymfomu v kombinaci s chemoterapií CHOP (celkem 8 dávek) nebo v kombinaci s
chemoterapií (ICE, ESHAP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu.
Dále pak pro udržovací léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii i v relapsu onemocnění pro
nemocné, u kterých indukční terapií bylo dosaženo minimálně parciální remise nebo lepší
klinické odpovědi. Po indukční léčbě 1. linie je rituximab podáván 1× za 2 měsíce po dobu 2
let (tedy 12 dávek), po indukční terapii relapsu folikulárního lymfomu pak 1× za 3 měsíce po
dobu 2 let (tedy 8 dávek). Další indikací je monoterapie folikulárního lymfomu v relapsu
onemocnění.
Podání rituximabu v registrovaných indikacích je možné ve zdravotnických zařízeních se
zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče a Komplexní
onkologická centra.
Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do
progrese či celkového přežití u dalších CD20 pozitivních lymfoproliferativních chorob:
lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom,
MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy a chronická B-lymfatická leukémie.
Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické
péče (CIHP).
Nežádoucí účinky rituximabu:
Relativně časté, zřídka však závažné
Během a bezprostředně po aplikaci léků- horečka, třes, hypotenze,
bronchospazmus, angioedém …
Riziko reaktivace chronické hepatitidy B, proto před nasazením léku vždy
vyšetření sérologické vyšetření na HBV
Vzácně těžká alergické reakce , srdeční zástava, syndrom akutní lýzy nádoru
Imunosuprese:
Deplece B-lymfocytů v délce měsíců ( fyziologických i autoreaktivních ),
repopulace cca v 9-12 měsíci po iniciální depleci
rituximab
(Mabthera, fy Roche)
-anti-CD20 chimerická IgG1
MoAb
- 1997: 1. schválená
MoAb k terapii maligních
onemocnění (B-NHL)
-CD20 exprimován na
zralých B-lymfocytech a na
více než 90 % buněk B-NHL
- po vazbě nedochází k
internalizaci komplexu
Udržovací léčba
rituximabem
(tzv. maintenance)
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
(2)
Ofatumumab (Arzerra) :
• čistě lidská anti-CD20 MoAb
• odlišný epitop než rituximab
• stálejší vazba na receptor, ADCC stejné intenzity jako rituximab, ale
intenzivnější indukce CDC
• téměř neindukuju tvorba autoprotilátek HAHA
• statut orphan drug k léčbě chronické lymfatické leukémie (CLL)
• klinické studie u nehodgkinských lymfomů (NHL)
Veltuzumab :
humanizovaná anti-CD20 MoAb IgG1
stejný epitop jako rituximab
subkutánní podání
Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů
(3)
Alembuzumab (MabCampath):
• humanizovaná anti-CD52 MoAb
• povrchový glykoprotein přítomný u maligních i normálních T- a Blymfocytů,
ale též monocytů/makrofágů
• deplece CD4+ i CD8+ T-lymfocytů
• vysoké riziko oportunních infekcí (CMV, herpesvirosy, Pneumocystis
jiroveci)
• léčba chronické lymfatické leukémie (CLL)
• četné NÚ včetně pancytopenie, těžké postinfuzní reakce, syndrom
nádorového rozpadu
Tvorba
neutralizačních
protilátek při
aplikaci (human
anti-mouse
antibody,
HAMA,); není
optimální vazba
imunokompetent
-ních buněk na
myší Fc fragment
(ADCC)
příklad:
anti-CD20
ibritumomab
tiuxetan
(konjugát s 90Ytrium,
beta
zářič) (Zevalin)
tositumomab
(Bexxar)
(konjugát s 131-I,
beta i gama
zářič)
anti-EGFR
panitumumab (Vectibix)
anti-CD20
ofatumumab (Arzerra)
Pozn. Phase 2 studie ve FN
Brno, u pacientů
s chronickou lymfocytární
leukémií (CLL)
Myší, chimerické, humanizované a čistě lidské MoAb
Mechanismus účinku MoAbs
ADCC: antibody-dependent cellular
cytotoxicity (= buňkami zprostředkovaná
cytotoxicita závislá na protilátkách)
CDC: complement dependent cytotoxicity
Přímý cytostatický účinek protilátek
Engineered Fc properties and applications http://www.invivogen.com/
Pozn. ADEPT : Antibody-directed enzyme prodrug therapy
1
monospecific antibodies: fragment antigen-binding, F(ab')2 fragment, Fab'
fragment, single-chain variable fragment, di-scFv, single domain antibody)
bispecific antibodies : trifunctional antibody, chemically linked F(ab')2, bi-specific Tcell
engager)
Monospecifické protilátky:
Bispecifické protilátky
Příklad bispecifické trifunkční protilátky:
např. catumaxomab (Removab ®)
EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule (CD326)
Used for treatment of malignant ascites in patients with EpCAM-positive cancer if a
standard therapy is not available
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
http://www.mycancergenome.org/
Modifikováno z: Sobotková, M., Bartůňková J., Remedia, 2008
(bispecifická protilátka)myš
WHO Drug Information Vol 23, No. 3, 2009
International Nonproprietary Names: Nomenclature for monoclonal antibodies
Protilátky proti receptorovým kinázám(1)
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Protilátky proti receptorovým kinázám (2)
EGFR/ERBB/HER
Protilátky proti receptorovým kinázám
Cetuximab (Erbitux): chimerická IgG1 MoAb proti
extracelulární doméně receptoru EGFR/ERBB1/HER1. 5 x vyšší afinita
oproti přirozeným ligandům (EGF, TGFa)
Přítomnost aktivačních mutací genu KRAS byla klinickými studiemi
prokázána jako významná determinanta rezistence nádoru vůči působení
anti-EGFR MoAb.
Pouze u pacientů s tumory, jejichž buňky obsahují wt KRAS lze počítat s
terapeutickým úspěchem. Indikace : karcinomy hlavy a krku, metastatický
kolorektální karcinom
bevacizumab (Avastin) neutralizační humanizovaná
MoAb proti ligandu VEGF
blokáda nádorové neuvaskularizace -- antiangiogenní léčba
indikace :
metastatický karcinom tlustého střeva,
prsu , nemalobuněčný karcinom plic jiný než dlaždicového typu , karcinom
ledviny
klinické studie : multiformní glioblastom , karcinom pankreatu etc.
transtuzumab (Herceptin) humanizovaná MoAb
proti ERBB2/HER2/NEU
zvýšená exprese u 10-30 % karcinomu prsu, dále u karcinomu ovaria,
prostaty , endometria
transtuzumab brání dimerizaci s ostatními členy ERBB
Inhibitory RTK a PTK
Klener P, Klener P Jr: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii 2010
Příklady:
Přehled vybraných „biologik“ a jejich
cílů, se schválenou indikací
regulačním úřadem FDA (US Food
and Drug Administration)
Agent Target(s) FDA-approved
indication
Ado-trastuzumab emtansine
(Kadcyla)
HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+)
Afatinib (Gilotrif) EGFR (HER1/ERBB1), HER2
(ERBB2/neu)
•Non-small cell lung cancer
(with EGFR exon 19 deletions
or exon 21 substitution
(L858R) mutations)
Aldesleukin (Proleukin) •Renal cell carcinoma
•Melanoma
Alemtuzumab (Campath) CD52 •B-cell chronic lymphocytic
leukemia
Axitinib (Inlyta) KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3 •Renal cell carcinoma
Belimumab (Benlysta) BAFF •Lupus erythematosus
Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand •Colorectal cancer
•Glioblastoma
•Non-small cell lung cancer
•Renal cell carcinoma
Bortezomib (Velcade) Proteasome •Multiple myeloma
Mantle cell lymphoma
Bosutinib (Bosulif) ABL •Chronic myelogenous leukemia
(Philadelphia chromosome positive)
Brentuximab vedotin (Adcetris) CD30 •Hodgkin lymphoma
•Anaplastic large cell lymphoma
Cabozantinib (Cometriq) FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 •Medullary thyroid cancer
Canakinumab (Ilaris) IL-1β •Juvenile idiopathic arthritis
•Cryopyrin-associated periodic
syndromes
Carfilzomib (Kyprolis) Proteasome •Multiple myeloma
Cetuximab (Erbitux) EGFR (HER1/ERBB1) •Colorectal cancer (KRAS wild type)
•Squamous cell cancer of the head
and neck
Crizotinib (Xalkori) ALK, MET •Non-small cell lung cancer (with
ALK fusion)
Dabrafenib (Tafinlar) BRAF •Melanoma (with BRAF V600
mutation)
Dasatinib (Sprycel) ABL •Chronic myelogenous leukemia
(Philadelphia chromosome positive)
•Acute lymphoblastic leukemia
(Philadelphia chromosome positive)
Denosumab (Xgeva) RANKL •Giant cell tumor of the bone
Erlotinib (Tarceva) EGFR (HER1/ERBB1) •Non-small cell lung cancer
•Pancreatic cancer
Everolimus (Afinitor) mTOR •Pancreatic neuroendocrine tumor
•Renal cell carcinoma
•Nonresectable subependymal giant cell
astrocytoma associated with tuberous
sclerosis
•Breast cancer (HR+, HER2-)
Gefitinib (Iressa) EGFR (HER1/ERBB1) •Non-small cell lung cancer with known
prior benefit from gefitinib (limited
approval)
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) CD20 •Non-Hodgkin's lymphoma
Ibrutinib (Imbruvica) BTK •Mantle cell lymphoma
•Chronic lymphocytic leukemia
Imatinib (Gleevec) KIT, PDGFR, ABL •GI stromal tumor (KIT+)
•Dermatofibrosarcoma protuberans
•Multiple hematologic malignancies
including Philadelphia chromosomepositive
ALL and CML
Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4 •Melanoma
Lapatinib (Tykerb) HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1) •Breast cancer (HER2+)
Nilotinib (Tasigna) ABL •Chronic myelogenous leukemia
(Philadelphia chromosome
Obinutuzumab (Gazyva) CD20 •Chronic lymphocytic leukemia
Ofatumumab (Arzerra, HuMax-
CD20)
CD20 •Chronic lymphocytic leukemia
Panitumumab (Vectibix) EGFR (HER1/ERBB1) •Colorectal cancer (KRAS wild type)
Pazopanib (Votrient) VEGFR, PDGFR, KIT •Renal cell carcinoma
Pertuzumab (Perjeta) HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+)
Ponatinib (Iclusig) ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2 •Chronic myelogenous leukemia
•Acute lymphoblastic leukemia
(Philadelphia chromosome
positive)
Regorafenib (Stivarga) KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3 •Colorectal cancer
•Gastrointestinal stromal tumors
Rituximab (Rituxan, Mabthera) CD20 •Non-Hodgkin’s lymphoma
•Chronic lymphocytic leukemia
•Rheumatoid arthritis
•Granulomatosis with polyangiitis
Romidepsin (Istodax) HDAC •Cutaneous T-cell lymphoma
•Peripheral T-cell lymphoma
Ruxolitinib (Jakafi) JAK1/2 •​Myelofibrosis
Sipuleucel-T (Provenge) •Prostate cancer
Sorafenib (Nexavar) VEGFR, PDGFR, KIT, RAF •Hepatocellular carcinoma
•Renal cell carcinoma
•Thyroid carcinoma
Temsirolimus (Torisel) mTOR •Renal cell carcinoma
Tocilizumab (Actemra) IL-6R •Rheumatoid arthritis
•Juvenile idiopathic arthritis
Tofacitinib (Xeljanz) JAK3 •Rheumatoid arthritis
Tositumomab (Bexxar) CD20 •Non-Hodgkin's lymphoma
Trametinib (Mekinist) MEK •Melanoma (with BRAF V600
mutation)
Trastuzumab (Herceptin) HER2 (ERBB2/neu) •Breast cancer (HER2+)
•Gastric cancer (HER2+)
Vandetanib (Caprelsa) EGFR (HER1/ERBB1), RET,
VEGFR2
•Medullary thyroid
cancer
Vemurafenib (Zelboraf) BRAF •Melanoma (with BRAF
V600 mutation)
Vismodegib (Erivedge) PTCH, Smoothened •Basal cell carcinoma
Vorinostat (Zolinza) HDAC •Cutaneous T-cell
lymphoma
Ziv-aflibercept (Zaltrap) PIGF, VEGFA/B •Colorectal cancer
http://www.mycancergenome.org/
some interesting new drugs
Midostaurin:multi TK inhibitor PKCα, VEGFR2, C-kit, PDGFR, FLT3
Blinatumomab: novel bispecific construct – reacts simultaneously to normal CD3+ T cells and
CD19+ ALL cells, followed by T cell–mediated cytotoxicity (BiTE mechanism)
Ponatininb:inhibition of all known variants of the BCR-ABL fusion protein and other TK including
FLT3, FGFR, SRC, VEGFR, c-KIT and PDGFR
Axitinib:multiple tyrosine kinase inhibitor, more potent inhibitor of VEGF receptors than Avastin,
targeting pan-VEGF (R1, R2, R3), PDGFR+cKIT
Cabazitaxel: novel taxane, two key advantages - ability to cross the blood-brain-barrier and to
overcome drug resistance
Crizotinib: tyrosine kinase inhibitor targeting the product of ALK and the product of MET
(neuroblastoma, ALCL)
Azacitidine: two mechanisms; inhibition of DNA methyltransferase at low doses - hypomethylation
of DNA, and direct cytotoxicity in abnormal hematopoietic cells at high doses
Vandetanib inhibitor of the tyrosine kinase activity of VEGFR-2, an endothelial cell receptor for
VEGF, EGFR and the RET tyrosine kinase.
TH-302 nitroimidazole-linked prodrug. Under hypoxic conditions releases bromo-isophosphoramide
mustard (Br-IPM), a DNA crosslinking agent
Obitunumab – anti CD 20, higher affinity than rituximab
Cobimetinib: MEK 1/2 inhibition, Ras/Raf/MEK pathway
Many more…> 800 anti-cancer drugs waiting… Prof. Štěrba, personal communication
http://www.registry.cz/index.php?pg=registry&cat=30
Registry ČOS monitorující cílenou léčbu zhoubných nádorů: Česká onkologická společnost
(ČOS) vede klinické registry pacientů léčených cílenou biologickou léčbou v Komplexních
onkologických centrech (KOC). Díky registrům je možno hodnotit přínos a bezpečnost léčby.
Zadávání údajů do registrů není povinné, ale přesto v nich jsou zaznamenány informace o
více než 90 % pacientů. Registry poskytují dostatek ověřených důkazů o tom, že nákladnou
léčbou se v onkologii neplýtvá a je podávána podle hesla „správná léčba správnému
pacientovi“.