Fyziologie krve
Krev
• zajišťuje komunikaci mezi všemi tkáněmi a orgány v organismu
• reologické vlastnosti krve (hematokrit, viskozita, onkotický tlak, …)
• tekutý stav – při narušení celistvosti rychlý přechod krve z tekutého
do pevného stavu (srážení), a poté zpětné obnovení tekutosti
(fibrinolýza)
• neustálý kontakt s endotelem (celk. plocha ~ 1000 m2)
• periferní krev (5 – 6 kg)
Krevní elementy
• Ery - 4,5 x 1012, životnost 120 dní
• Tro - 3,0 x 1011, životnost 4,5 dne
• Leu - 6,0 x 109, životnost 0,3 dne
- granulocyty a monocyty
• Lymf - recirkulují mezí krví a lymfoidními tkáněmi
Fyziologie krve
Funkce krve
• transport látek - volně nebo na nosičích
(transportní molekuly - bílkoviny)
• výměna vody a iontů
• účast na imunitních reakcích – zánětová reakce
a hojení ran (obsahuje specifické látky –
hormony, růstové faktory, cytokiny a jejich
inhibitory)
• udržování acidobazické rovnováhy
• transport O2 a CO2 (Hb v ery zvyšuje obsah
O2 v krvi 50x)
Porfyriny
Fe
U dospělého člověka je 35 – 45 mg železa na kg tělesné váhy
• 60 – 70% je v ery jako součást Hb
• 10% v myoglobinu, cytochromu a v dalších enzymech obsahujících Fe
• 20 – 30% tvoří zásobní Fe (feritin a hemosiderin v hepatocytech a
makrofázích)
Příjem a skladování Fe
• v potravě (maso, špenát…) Fe3+ - před absorpcí v duodenu
redukováno na Fe2+
• hemové a nehemové - enterocyty
• vstřebávání zvyšuje vit. C a kyselé pH v žaludku a snižuje káva, Ca ...
• játra (hepatocyty) a retikuloendoteliální systém (RES)
Fe
• potenciálně nebezpečný prvek - je schopno katalyzovat vznik volných
radikálů (Fentonova reakce), které poškozují buňky a jejich struktury
Fe
Výskyt Fe v organismu v komplexové formě (minimalizace negat. úč.):
• s anionty organických kyselin
• ve ferroproteinech (transferin)
• ve skladové formě jako ferritin (případně hemosiderin) – při
intravaskulární hemolýze se Hb váže na haptoglobin, volný hem potom
na hemopexin
Fe
Metabolismus Fe
Fe
Fce Fe v organismu
1. enzymy katalyzující oxidoredukční reakce
• katalázy (rozklad H2O2)
• cytochrom p450 (detoxikace xenobiotik)
• ribonukleotidreduktáza (tvorbu deoxynukleotidů pro syntézu DNA)
2. proteiny fungující jako přenašeče elektronů - při oxidativní
fosforylaci
3. proteiny fungující jako přenašeče kyslíku
Fe
Hepcidin
• peptid objevený v roce 2000 v lidské moči a 2001 v plasmě jako
antimikrobiální peptid
• antimikrobiální ("cidní"), místo tvorby (játra)
• jde o klíčový regulátor metabolismu Fe
• snižuje resorpci Fe ve střevě, čímž zabraňuje nadbytku Fe v organismu
• naopak při nedostatku Fe množství hepcidinu klesá
• zadržení (sekvestraci) Fe v střevních buňkách i v makrofágovém systému
= pokles c Fe v plazmě
• váže se na ferroportin, který je následně buňkou pohlcen a degradován
• je reaktant akutní fáze, tzn. že reaguje na zánětlivé podněty, zejména
některé cytokiny (IL-6)
• při zánětech množství hepcidinu stoupá a následně dochází k snížení
vstřebávání Fe
• je pak snížena dostupnost Fe pro krvetvorbu, což spolu s ostatními
zánětlivými cytokiny přispívá k anemii (tzv. anemii chronických chorob,
ACD).
• nedostatečná tvorba hepcidinu je popsána u většiny forem hereditární
hemochromatózy, onemocnění, při němž dochází v organismu k nadbytku Fe
Fe
Fyziologie krve
Krvetvorné tkáň (2,5 kg)
• kostní dřeň
• lymfatická tkáň (lymf. uzliny a lymf.
tkáň asociovaná s respiračním a GIT
orgánovým systémem = MALT =
mucosa-associated lymphatic tissue)
• slezina
• brzlík
• Hematopoetické mikroprostředí =
stroma krvetvorné tkáně, růstové a
regulační faktory
Fyziologie krve
Hematopoetické stroma
• nezbytně nutné k normální produkci krevních b. (fibroblasty,
adipocyty, makrofágy, T lymf)
• tyto b. jsou zdrojem membránově vázaných nebo secernovaných
růstových a regulačních faktorů krvetvorné tkáně
• z mezenchymové kmenové b. vznikají adipocyty a fibroblasty (ale i
chondrocyty, osteoblasty, sval. b. a endotelie)
• vysoká odolnost vůči některým noxám (ionizující záření, cytostatika) –
regenerace po léčbě
Fyziologie krve
Vlastní krvetvorná tkáň
• hematopoetické kmenová b.
– jsou multi/pluripotentní (diferenciace do všech řad) + sebeobnova !!!
(vytváření svých vlastních kopií)
– nejasný fenotyp – antigenní klasifikace CD34+
– ve dřeni < 0,01 %
• progenitorové (determinované) kmenové b.
– multipotentní, nemají schopnost dlouhodobé sebeobnovy
– nejasný fenotyp – klasifikace podle schopnosti tvořit kolonie (CFU-E,
CFU-M, CFU-G, CFU-Meg, …)
• prekurzory krevních bb.
– jasný fenotyp (morfologie, histochemie, i dle antigenních znaků)
– ve dřeni ~ 90 % (proerytroblast, myeloblast, promonocyt,
megakaryoblast)
• zralé elementy
Fyziologie krve
Vlastní krvetvorná tkáň
• hematopoetické kmenová b.
• progenitorové
• prekurzory krevních bb.
• zralé elementy
Fyziologie krve
Regulace krvetvorby
• parakrinní (i juxtakrinní = kontaktní), autokrinní působení hematopoetické
růstové faktory – CSFs (kolonie stimulující faktory), a
cytokiny (interleukiny, chemokiny…)
• SCF (stem cell factor) řídí proliferaci
• endokrinní působení – EPO (ledviny) a trombopoetin (játra)
Normální krvetvorba je polyklonální! = v určitém stádiu embryogeneze
vznikne paralelně několik krvetvorných kmenových b., od kt. se celý život
odvíjí krvetvorba
Patofyziologie krve
a krvetvorné tkáně
Hematologie
• klinický obor, kt. se zabývá nemocemi b. části krve a poruchami fce
krvetvorných tkání, ale také v plazmě přítomnými prokoagualačními a
antikoagulačními faktory
Příznaky poruch krve a krvetvorné tkáně
• krvácivé projevy (méně tromboembolie), časté infekce, zvýšené
teploty, únava, bledost kůže a sliznic, námahová dušnost
• potvrzení poruchy až laboratorním vyšetřením
Laboratorní vyšetření
• Krevní obraz
• Základní biochemie – ionty, urea, kreatinin, kys. močová, bilirubin,
ALT, AST, ALP, CK, sedimentace …
• ELFO bílkovin, koagulace, diabetologie, lipidologie, osteologie, speciální
hematologie (Fe, vit B12 …), acidobazická rovnováha a krevní plyny,
endokrinologie
Krevní obraz
Hemoglobin (HB) muži: 134-175 g/l
ženy: 120-165 g/l
Hematokrit (HT) = Poměr masy
červených krvinek oproti zbytku
krevního objemu
muži: 0,40-0,54
ženy: 0,35-0,45
Erytrocyty (RBC) muži: 4,0-5,3 × 1012/l
ženy: 3,8-5,2 × 1012/l
Střední objem erytrocytů (MCV) 80-95 fl
Střední hmotnost erytrocytů
(MCH)
27-32 pg
Střední koncentrace Hb v
erytrocytech (MCHC)
320-370 g/l erytrocytů
Distribuční křivka erytrocytů
(RDW)
11,6-15,2 %
Trombocyty (PLT) 140-440 × 109/l
Střední objem destičky (MPV) 7,8-11,0 fl
Distribuční křivka destiček (PDW) 15,5-17,1 %
Leukocyty (WBC) 3,8-10,0 × 109/l
Diferenciální rozpočet leukocytů
Segmenty neutrofilní 50-75 %
Tyče 1-5 %
Eozinofily 1-5 %
Bazofily do 1 %
Lymfocyty 15-40 %
Monocyty 3-10 %
Patofyziologie krve
a krvetvorné tkáně
1. Změny vlastností a složení krve – poruchy reologických vlastností krve
a změny v počtu krevních b.
2. Myeloproliferační a lymfoproliferační syndromy a onemocnění
3. Aplastické syndromy
4. Anémie a polycytémie
5. Leukopenie, leukocytóza a poruchy fce granulocytů
6. Patofyziologie sleziny
7. Patofyziologické aspekty transfúze krve a krevních derivátů
8. Patofyziologické aspekty transplantace kostní dřeně
9. Poruchy srážení krve – krvácivé stavy a hyperkoagulační stavy
(trombofilie)
• poruchy červené krevní řady (+/-)
• poruchy bílé krevní řady (+/-)
Změny vlastností a složení krve
• celkový V krve (ku vnitřnímu V cirkulačního aparátu) – normovolémie,
hypovolémie nebo hypervolémie
Poruchy reologických vlastností krve
• příčinou jsou změny hematokritu při polycytémii a anémii
• polycytémie → hyperviskózní syndrom (zvýšení hematokritu →
nelineární zvýšení viskozity krve → zpomalení proudění krve)
• u anémie je snížená viskozita krve
• změněné vlastnosti ery, aktivace granulocytů, monocytů a endotelu
cytokiny → změny v schopnosti krve proudit cévami o malém průměru
(např. u srpkovité anémie – lokální ischemie)
Změny vlastností a složení krve
Poruchy změny v počtu krevních b.
• nerovnováha mezi zánikem (hemolýza, krvácení, migrace do tkání) a
produkcí krevních b.
• (–) anémie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombopenie,
pancytopenie (všechny elementy)
• (+) polycytémie, leukocytóza (neutro-, bazo- a eozinofilie) a ve specif.
případech leukémie, lymfocytóza, trombocytémie
Myeloproliferační a lymfoproliferační
syndromy a onemocnění
• nádorová onemocnění krvetvorné tkáně v její části:
– myeloidní (granulocytopoeza, monocytopoeza, erytropoeza a tvorba trombocytů)
– lymfoidní (T-, B- a NK-buňky a plazmocyty)
• často jde o vznik a expanzi patologického klonu buněk v krvetvorné tkáni =
patologická monoklonální hematopoeza
Etiologie
• genomové poruchy (somatické mutace) – „nádorová kmenová buňka“
• patologický klon kvantitativně expanduje proti klonům normálním, a také
potlačuje produkci krevních b. z klonů normálních
• remise = úplné uzdravení
• reziduální (zbytková nemoc) – detekce spec. genotypu (PCR, FISH, stan.
karyotypu) nebo fenotypu (pomocí monoklonálních protilátek a průtokové
cytometrie)
• relaps
Projev
• únava, opakované a déletrvající subfebrilní a febrilní stavy, častější infekční
onemocnění, anémie, krvácivé projevy, hubnutí a kachektizace
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
• hromadění některých b. myeloidní řady
• b. s vyšší proliferační aktivitou, vyšší odolnost
vůči apoptóze, nižší adhezivitou ke stromatu
krvetvorné tkáně, nedokonalé funkční vyzrávání
Myelodysplastický syndrom (MDS)
• kostní dřeň není aplastická, obsahuje dostatek
jaderných b.
• „dysplastické formy“ prekurzorů krevních b. v
kostní dřeni
• periferní pancytopenie = snížené počty krevních
elementů
• neefektivní hematopoeza
• není známá specifická změna genomu (nejednotná
molekulární podstata)
• faktory zvyšující výskyt MDS: Downův syndrom,
Fanconiho anémie x léčba cytostatiky (s alkylačním
účinkem nebo inhibice topoizomerázy II), ionizační
záření, zvýšená expozice benzenu
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
Myeloidní leukémie akutní (AML)
• přítomnost atypických nezralých forem myeloidních b.,
patologických blastů v kostní dřeni i v kosti
• patologická monoklonální hematopoeza (genomové poruchy)
• leukemický klon – nízké fční vyzrávání
• zvýšení počtu leu, nebo přítomny patologické leukemické blasty
(aleukemické forma AML)
• FAB klasifikace AML – 8 typů
• projev: potlačení erytropoézy, zvýšená citlivost k infekcím,
trombocytopénie
• predispozice: syndrom familiární monosomie 7. chrom., Downův
syndrom, Fanconiho anémie…
• „ztráta heterozygotnosti“ (LOH) – mutace jen v 1 alele → patolog.
fenotyp
• mutace v transkripčních faktorech významných pro diferenciaci nebo
součást proteinových komplexů účastnících se při přeprogramování
genomu potřebného pro b. diferenciaci a fční maturaci
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
Akutní promyelocytová leukémie
• translokace genu PML (ProMyelotic Leukemia) z 15. chrom. na 17., kde
je spojen s genem receptoru RARα (Retinoic Acid Receptor)
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
Akutní promyelocytová leukémie
• RARα – po vazbě svého ligandu ATRA (all-trans retinová kys.) se váže
ke specifické sekvenci na DNA a společně s komplexem proteinů
umožňuje expresi genů důležitých pro diferenciaci a maturaci
granulocytů
• exprese fúzního genu PML/RARα řízena promotorem PML
• porucha maturace myelocytů, hromadí se promyelocyty
• c ATRA (obnova fce PML/RARα v granulocytové maturaci)
• časem nastává rezistence…relaps
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
Myeloidní leukémie chronická (CML)
• 15 – 20 % leukemických onemocnění
• vyšší stupeň fčního vyzrávání myeloidních b. ve fční
granulocyty
• počet granulocytů v krvi (někdy až leukostáza,
místní tkáňové ischemie)
• splenomegalie = infiltrace sleziny patologickým klonem
b.
• z 95% případů – chromozomální translokace mezi
dlouhými raménky 9. a 22. chrom. = Ph chromozom
• spojí se proonkogen c-ABL a gen BCR
• U CML je gen ABL/BCR exprimován jako
cytoplazmatický protein p210, ten asociuje s
cytoskeletárním aktinem
• p210 má silnou tyrozin-kinázovou aktivitu →
fosforylace více než 50 proteinů → fenotyp. změny b.:
• proliferační aktivity (mitogenní úč.)
• adhezivity ke stromatu krvetv. tkáně
• rezistence k apoptóze
• nestabilita genomu
Myeloproliferační syndromy a onemocnění
Polycythaemia vera rubra viz Anémie
Esenciální (primární) trombocytémie
• počet tro díky patologické monoklonální krvetvotbě
• počet megakaryoblastů a megakaryocytů v kostní dřeni
• projev: trombózy, krvácivé stavy z poruchy fce tro
Primární myelofibróza
• etiologie neznámá, léčba transplantací kostní dřeně → asi primární
porucha kmenové b.
• patogeneze – postupný zánik krvetvorby v kostní dřeni a současná
aktivace ve slezině atd. = extramedulární hematopoeza → uvolnění
mála erytroblastů, myelocytů a promyelocytů do cirkulace, kt. tam
běžně nejsou
Systémová mastocytóza
• pomnožení žírných b., různé formy (leukemická…)
• projevy - svědění, zčervenání kůže, hypotenze, poruchy v GIT, bolest
hlavy…způsobené látkami z mastocytů např. histamin (zvyšuje
žaludeční sekreci, proto vředové choroby)
Lymfoproliferační syndromy a onemocnění
• nádorová onemocnění lymfatické větve
• etiologie - nejčastěji jde o přenos protonkogenu
do oblasti kódující nějakou podjednotku
receptoru T buněk (TCR) nebo Ig řetězec,
zvýšení odolnosti lymf. b. proti apoptóze
2 formy:
• diseminovaná = lymfatické leukémie (z B i T
řady = ALL, CLL)
• lokalizovaná = lymfomy (systémové onem.
lymfatického systému)
Burkittův lymfom
• např. translokace protonkogenu c-myc z chrom.
8. na 14., kt. kóduje těžký Ig řetězec
• EBV
Lymfoproliferační syndromy a onemocnění
Hodgkinův lymfon
• pravděpodobně onemoc. B buněk
Maligní non-hodgkinské lymfomy
• odvozeny od B buněk
• podobnost s ALL
• infiltrace do kostní dřeně
Syndromy odvozené od plazmatických bb. (monoklonální gamapatie =
nadměrná tvorba patologického Ig, tzv. M-komponenty = paraprotein)
• mnohočetný myelom (plazmocytom)
• Waldenströmova makroglobulinemie
• primární amyloidóza
• onemocnění těžkých řetězců
Aplastické syndromy
• krvetvorná tkáň obsahuje málo prekurzorů krevních b. = je hypoplastická
• následky primárního poškození krvetvorných kmenových b.
Aplastická anémie
1. Idiopatické a sekundární aplastické anémie
• nedostatek erytroblastů, megakaryocytů a prekurzorů granulocytů, silně
redukovány jsou CD34+ b.
• sekundární – poškození krvetvorné tkáně vnějšími faktory, mají přechodný
charakter
2. Čistá aplazie červené krevní řady
• vrozená (Diamondův-Blackfanův syndrom – AD) a získaná (většinou
idiopatická) forma
3. Fanconiho anémie
• vrozená (AR) aplastická anémie s pancytopénií
• defekt v klasteru proteinů zodpovědných za reparace DNA
4. Myeloftiza
• náhrada kostní dřeně vazivovou tkání (např. při reakci na invazi nádorových
b. do kostní dřeně, při osteoporóze, při infekci M. tuberculosis)
Anémie
• snížená viskozita krve a hypoxie, zvýšený průtok tkáněmi
• ↓ množství hemoglobinu (tím i transportní kapacita krve pro kyslík !!!)
• ↓ hematokrit (megaloblastová anémie)
• ↓ počet ery v jednotkovém objemu krve (hypochromní anémie)
Anémický syndrom (soubor symptomů)
• bledost kůže a sliznic
• únava a pokles fyzické výkonnosti
• dušnost, bolest hlavy
• klidová tachykardie, palpitace
Adaptace na anémii
• zvýš. erytropoéza a srdeční výdej
• snížení afinity krve ke kyslíků
• symptomatologie ale velmi záleží na rychlosti s jakou anémie vznikla
Anémie
Klasifikace anémií
morfologická
• počet ery
• velikost ery (normo-, mikro- a
makrocytární)
• abnormální tvar ery (např.
sférocyty, eliptocyty,
poikilocyty, …)
• hemoglobinizace (normo- a
hypochromní)
patogenická
1. snížená produkce
• v důsledku poruchy krvetvorné tkáně
(aplastické a., leukémie…)
• nedostatek kofaktorů: Fe
(sideropenická), B12, folát, karence
bílkovin
• neefektivní erytropoeza - nedostatek
nebo rezistence k erytropoetinu (zánět
- RA, lidé bez ledvin…)
• anémie chronických chorob
1. z
2. zvýšené ztráty
• krvácení akut. i chron. (> 500 ml)
• hemolytické
– poruchy membrány ery,
hemoglobinopatie, enzymopatie
– toxické, autoimunitní (protilátky),
infekční látky(malárie)
Anémie
Normocytární normochromní anémie
• po akutním krvácení
• aplastické anémie, leukemická infiltrace dřeně,
zánět (RA), některé virové infekce – nízká
produkce ery (nízký počet prekursorů v kostní
dřeni, nízká koncentrace erytropoetinu)
• některé hemolytické anémie, akutní krvácení,
srpkovitá anémie, sférocytóza, mechanické
hemolýza např. umělá chlopeň - snížení doby
přežívání ery
Hereditární sférocytóza
• defekt cytoskeletu a b. membrány ery v důsledku
mutace nebo chybění strukturního proteinu
(ankyrin, spektrin…)
• změna tvaru ery z bikonkávního na kulovitý –
snižuje se deformabilita a schopnost opakovaného
průchodu kapilárami
• snazší hemolýza
Anémie
Normocytární normochromní anémie
Srpkovitá anémie
• missense mutace genu pro hemoglobin na 6. pozici v ßřetězci
Glu → Val (tvorba shluků Hb, a tím změna tvaru
ery) → HbS (nedokonalý transport kyslíku v krvi)
• hydrofóbní Val místo hydrofilní Glu → místo tetrameru
řetízkové aglomeráty připomínající strukturu aktinu
• AR - pro homozygoty (obě alely vadné) je to fatální,
heterozygoti dlouhodobě přežívají s příznaky anémie
• výskyt vadné alely dobře koreluje s výskytem malárie
• nositelé tohoto genu vykazují větší odolnost vůči
parazitu
• pod membránou norm. ery je mnoho vláken aktinu –
Plasmodia je využívají, aby přepravily na povrch svůj
vlastní protein adhesin (díky němu jsou ery „lepkavé“)
• u sprkovitých ery to však nejde. Aktinový můstek je
oddělený od zásob adhesinu
• Antimalarika – chinin, tetracyklin ATB,…
Science. 2011 Dec 2;334(6060):1283-6. doi: 10.1126/science.1213775. Epub 2011
Nov 10.
Hemoglobins S and C interfere with actin remodeling in Plasmodium falciparuminfected
erythrocytes.
Cyrklaff M1, Sanchez CP, Kilian N, Bisseye C, Simpore J, Frischknecht F, Lanzer M.
1Department of Infectious Diseases, Parasitology, Heidelberg University,
69120 Heidelberg, Germany. marek.cyrklaff@med.uni-heidelberg.de
The hemoglobins S and C protect carriers from severe Plasmodium
falciparum malaria. Here, we found that these hemoglobinopathies affected the
trafficking system that directs parasite-encoded proteins to the surface of
infected erythrocytes. Cryoelectron tomography revealed that the parasite
generated a host-derived actin cytoskeleton within the cytoplasm of wild-type red
blood cells that connected the Maurer's clefts with the host cellmembrane and to
which transport vesicles were attached. The actin cytoskeleton and the Maurer's
clefts were aberrant in erythrocytes containing hemoglobin S or C. Hemoglobin
oxidation products, enriched in hemoglobin S and C erythrocytes, inhibited actin
polymerization in vitro and may account for the protective role in malaria
Anémie
Makrocytární anémie
• větší průměrný objem ery (nad 95 fl = entitní V)
• při hypotyreóze, chronickém jaterním selhání…
• megablastové (deficit kys. listové a B12 – poruchy
b. dělení)
• poruchy syntézy DNA a poruchy maturace jádra
…erytroblast zadržen v syntetické fázi b. cyklu
…pokračuje syntéza proteinů…větší buňky s vyšší
koncentrací Hb
Kyselina listová (B9, folacin)
• koenzym, v zelenině
• deficientní u alkoholiků (ne však pivařů)
• zvýšená potřeba v růstu, těhotenství a při kojení,
ale také při nádorovém bujení
• někt. léky (inhibice DHL reduktázy)
– diaminopyrimidin - trimetoprim
– methotrexát – cytostatikum a imunosupresivum
(inhibice DHL reduktázy)
Pozn. Sulfonamidy – bakteriostatika, kompetitivně
inhibují syntézu kyseliny listové
Anémie
Makrocytární anémie
Kobalamin - B12
• vitamín v mase a mléčných výrobcích
• nedostatečný příjem nebo porucha
resorpce v GITu – zánětlivé změny
sliznice (Crohn, gastritidy), atrofie
žaludeční sliznice – perniciózní anémie,
chybění vnitřního faktoru nebo výskyt
protilátek proti němu
• i neurologické projevy (trvalé poškození!)
– demyelinizace axonů (porucha přeměny
homocysteinu na methionin, kt. je třeba
pro syntézu cholinu…) a zánik míšních a
mozkových neuronů
Po léčbě farmaky typu:
• Cytostatika – analoga purinových
(azatioprin) a pyrimidinových (5fluouracil)
bází
• Antivirotika – analog pyrimidinové báze
(zidovudin – HIV)
Anémie
Mikrocytární anémie
• průměrný objem ery pod 80 fl
• normo a hypochromní (nedostatek Fe, β thalassemia major, vit. B6, otrava
Pb…)
• abnormality v produkci Hb (struktura/množství) - talasémie
• vazby Fe v makrofázích při chron. zánětech a nádorech
• nedostatek Fe v důsledku chronického krvácení (nejč. do GIT, menstruace,
gravidita, dárci krve…)
• 40-60 ml ztráta krve za 1 menstruační cyklus …fyziologicky vyšší resorpce
Fe ze stravy (z 10 na 20-25 %)
• ztráty vyšší než 70-80 ml nutno hradit zvýšeným příjmem
Talasémie
• vrozená porucha syntézy globinových řetězců (α nebo β)
• β0 thalasemie – chybí β-globinové řetězce a nadbytek α- globinových řetězců
poškozuje ery vazbou k b. membráně – hemolytická anémie
• ery mají malý objem a jsou hypochromní
• léčba: transfúze – hromadění Fe
Anémie
Microcytární anémie
Sideroblastová anémie
• prekurzory ery s nahromaděním Fe v mitochondriích
• inhibice syntézy hemu - při otravě Pb, nedostatek pyridoxinu, izoniazid (inhibice
p450)
Anémie
Microcytární hypochromní anémie
Sideropenie
• nedostatek Fe
• eryblasty zrají déle, déle v kostní dřeni – prochází větším počtem mitotických dělení
• v ery zvýšená c protoporfyrinu a Zn-protoporfyrinu
Poruchy metabolismu ery
MTB zralého ery (souvisí s anaer. mtb glu):
1. Produkce ATP anaerobní glykolýzou a udržování činnosti Na+/K+ - ATPázy
2. Produkce redukované formy glutationu (antioxidant)
3. Redukce Fe3+ methemoglobinu na Fe2+ Hb
4. Zdroj 2,3-difosfoglycerátu
1. Mutace pyruvát-kinázy
• nedostatek enzymu → ery má nedostatek ATP → zvýšená ztráta K+ z ery
• AR – nesférocytová hemolytická anémie
2. Mutace v G-6PD
• GR
• hemolýza ery po ox. stresu (Vicia fava, antimalarika, sulfonamidy…)
• ve slezině - Heinzova tělíska odstraňována makrofágy z ery „okousané b.“
• chronická x záchvatovitá (autolimitující průběh)
Anémie
Hemolytické anémie - extrakorpuskulární
1. Způsobené mechanickým poškozováním ery
• deformace průsvitu arteriol a kapilár vlákny
fibrinu a agregáty tro
2. Poškození ery toxiny nebo parazity
Bakteriální toxiny – obsahující fosfolipázu, hadí a
pavoučí toxiny
Plynatá sněť (sepse Clostridium Welchii)
Jaterní cirhóza
• pato forma LP s nízkou denzitou (LDL), kt. má
vysoký obsah neesterifikovaného CHL
• v membr. ery více CHL a méně PL → snížení
fluidity mebr. - „trnité b.“
Malárie
Anémie
Hemolytické anémie - extrakorpuskulární
3. IHA – imunitní
• poškození ery protilátkami a komplementem
• ery s navázanými protilátkami (IgG, IgM, složky komplementu C3b a C4b)
jsou zvýšeně zadržovány ve slezině → destrukce ery makrofágy
• autoimunní IHA jsou klasifikovány obecně podle teploty, při které jsou
příslušné protilátky optimálně účinné na AIHA s tepelnými (IgG) a AIHA
s chladovými protilátkami (IgM, způsobují akrocyanózu)
Anémie
Hemolytické anémie - extrakorpuskulární
3. IHA – imunitní
Polékové
• AIHA (alfa-metyldopový typ IHA) – protilátka (typ IgG) proti
přirozenému antigenu červené krvinky
• IHA způsobená haptenovým mechanismem (penicilin) - lék se váže pevně
na ery membránu, protilátka namířená především proti léku pak reaguje
i s ery
• IHA způsobená tvorbou neoantigenu (komplex léku, bílkoviny plazmy
a červené krvinky). Lék nebo jeho metabolit vytváří komplex
s bílkovinnou složkou plazmy, který se pak slabě váže pravděpodobně na
určitý antigen ery (Rh, apod.). IS pak reaguje s tímto trojdílným
komplexem. Hemolýza je způsobena hlavně aktivací komplementu na
povrchu erytrocytu. Protilátka je hlavně charakteru IgM, částečně
i IgG, a k zániku krvinek dochází jednak intravaskulárně, jednak ve
slezině a játrech odstraňujících červené krvinky pokryté C3b složkou
komplementu. Tento způsob IHA vyvolává chinidin, chinin, stibofen atd.
Anémie
Coombsův test = zjištění přítomnosti lidských Ig na ery membráně pomocí
protilátek
Anémie
Hemolytické anémie - extrakorpuskulární
4. Poškození ery protilátkami proti ery antigenům krevních skupin
• akutní hemolytická reakce při inkompatibilitě izoaglutininů a antigenů ze
systému AB0 (krev příjemce obsahuje izoaglutininy proti ery dárce)
Fetální erytroblastóza
• nitroděložní poškození plodu protilátkami matky
• hemolýza Rh+ plodu, kt. se vyvíjí v těle matky Rh-, kt. již dříve donosila
dítě Rh+ a vytvořila si protilátky proti ery antigenu
• matce ihned po porodu (potratu) podat již hotové protilátky proti Rh+
ery plodu tzv. anti-D imunoglobulin
Novorozenecká žloutenka
• hemolýza ery po narození
• fetální Hb
Polycetémie
• zmnožení ery v krvi
• zvýšení viskozity krve (i objemu krve), může zhoršit krevní oběh – krvácení
a trombózy
• někdy cyanóza
• hypoxie, chronická otrava CO …
Polycythaemia vera
• porucha krvetvorné tkáně, chronické myeloproliferativní onemocnění
• tvorbou ery, ale též některých leu a tro v kostní dřeni a jejich zmnožením
v krvi
• hladina EPO je na rozdíl od sekundární polycytemie nízká
• vzhled nemocných s výraznou pletorou, cyanotické zbarvení
• dlouhodobě může vyústit v leukemie nebo ve fibrózy kostní dřeně
Polyglobulie
• důsledek vyšší hladiny EPO
• primární: hypoxie (výšky, kuřáci, plicní a srdeční onemocnění), dehydratace
• sekundární: nádory ledvin
• zhoršuje průtok krve drobnými cévami a projevuje se častějším
namodralým zbarvením kůže a sliznic cyanózou
Leukopenie, leukocytóza a poruchy
fce granulocytů
Leukopenie
• neutropenie (snížená produkce/zvýšený zánik) – ohrožení těžkými bakteriálními
infekcemi
• lymfopenie – AIDS
• pancytopenie (centrální x perfierní při hypersplenismu při portální HT)
Leukocytóza
• zánět
• stres (kortikoidy působí „odloučení“ neutrofilů z cévní stěny)
Leukemoidní reakce
• zvýšený počet leu v krvi („méně zralé“)
• intenzivní stimulace granulocytopoezy růstovými faktory (není nádorovým
onemocněním jako je leukémie)
Leukopenie, leukocytóza a poruchy
fce granulocytů
Granulocytopenie
• snížení tvorby (cytostatika, nedostatk B12 a kys. listové …), změna distribuce
(hypersplenismus, zánět, infekce), zvýšený zánik (autoimunitní neutropenie)
Granulocytóza
• uvolnění gra přichycených k endoteliím v plicních cirkulacích a ve slezině
(působením adrenalinu)
• vyplavení gra u kostní dřeně do krve (glukokortikoidy nebo G-CSF)
• zvýšená produkce v kostní dřeni (růstové faktory G-CSF a GM-CSF)
Poruchy adheze gra (leukocytóza + bakteriální a houbové infekce)
Poruchy chemotaxe gra
Poruchy destrukce fagocytovaného materiálu
Získané poruchy gra
Patofyziologie sleziny
Zvětšení lymfatických uzlin – příčiny
• Infekce
• Lymfoproliferační nemoci
• Nádorové metastázy
• Aktivace lymfatického systému - LE
Funkce sleziny
• tvorba protilátek a filtrace krevních elementů (ery) a jejich
odstranění, když je snížená jejich deformabilita nebo mají na svém
povrchu navázané protilátky
• množství krevních elementů je vyšší než by odpovídalo V krve
(stagnace)
Splenektomie
• po splenektomii přejímají fci sleziny játra
• u dětí riziko infekcí
Patofyziologie sleziny
Splenomegalie
• zvětšení sleziny
• odstranění většího počtu ery = hyperplazie
jejího makrofágového systému
• lymfatická složka sleziny reaguje na různé
antigenní podněty
Etiologie:
• portální HT – jaterní cirhóza
• expanze slezinných makrofágů – chron. a
subakut. infekce, chron. hemolytická anémie,
amyloidóza
• expanze lymfatické složky sleziny – lupus
erythematodes (LE)
• extramedulární hematopoeza nebo leukémie –
CML
Hypersplenismus
• zvýšená aktivita sleziny
• vznik trombocytopenie a granulocytopenie, i
mírná anémie
Patofyziologické aspekty
transfúze krve a krevních derivátů
• doplnění krevního V, zlepšení dodávky kyslíku tkáním, zastavení
krvácení, zvýšení odolnosti vůči infekcím atd.
1. Imunizace cizorodými antigeny při alogenních transfúzích
2. Riziko infekce
3. Riziko přetížení organismu Fe při opakovaných transfúzích
4. Zvýšení transportní kapacity krve pro kyslík
• jen u čerstvé krve – u skladované klesá c 2,3-DPG v ery = snížená
afinita ke kyslíku
5. Riziko akutního poškození plic (syndrom TRALI)
6. Riziko srdečních arytmií (nedostatečně temperovaná tekutina)
7. Hemolytické komplikace
8. Zvýšení tělesné teploty, alergická a anafylaktická reakce (imunitní
reakce)
9. Reakce štěpu proti hostiteli (u alogenní transplantace kostní dřeně, u
transfúze krve = vystavení krve ionizačnímu záření)
10.Autotransfúze = autologní transfúze (inj. EPO + Fe)
Patofyziologické aspekty
transplantace kostní dřeně
• úspěšně prováděny od konce 70. let
Indikace:
• onemocnění krvetvorné tkáně – patologická krvetvorba kvůli poruše
kmenových b. (např. talasémie, leukémie)
• u těžkých progresivních AI onemocnění a imunodeficiencí
• poškození krvetvorby protinádorovou léčbou (autotransplantace)
• genová terapie – využití kmenových krvetvorných b. jako vektoru, kt.
vnese do těla korekční geny
• zdroje kmenových b. – z kostní dřeně, z krve, z pupečníkové krve a z
fetálních jater
• 100 % chimerismus – pouze kmen. b. dárce jsou po transplantaci fční
• po transplantaci – leukopénie a trombocytopénie – riziko infekce a
krvácení
• neuchycení transplantátu nebo jeho odhojení – reakce IS příjemce
proti alogennímu transplantátu
Poruchy srážení krve
Fluidita krve
• normální tok krve – nedochází ke stagnaci v části řečiště
• nepoškozená cévní stěna – zachovalý endotel a dostatečná produkce
jeho mediátorů
• normální srážlivost – vyvážená regulace koagulačních mechanismů
• při poruše některého z těchto faktorů (nebo kombinace) → srážení
krve
• fyziologické srážení = hemostáza – primární a sekundární viz Zánět
• patologické srážení = trombóza
1. Krvácivé stavy
2. Hyperkoagulační stavy (trombofilie)
Krvácivé stavy
Defekt primární hemostázy
• projevy: petechie, purpura, epistaxe, krvácení z dásní či do GIT, hematurie,
menoragie
1. poruchy cévní stěny – vrozené i získané (senilní purpura, bakteriální toxiny spála,
karence vit. C – kurděje, imunokomplex
2. trombocytopenie
• etiologie - snížená produkce tro (aplastická anemie, myelodysplastický syndrom,
myelofibróza), destrukce (autoimunitní - idiopatická trombocytopenická, purpura,
poléková, hypersplenismus), zvýšená spotřeba (DIC, trombotická
trombocytopenická purpura)
3. trombocytopatie = porucha funkce
• porucha adheze a agregace
• porucha degranulace
4. von Willebrandova choroba
• nejčastější vrozená porucha koagulace
• skupina stavů vedoucích k snížení hladiny vWf v plazmě
• porucha adheze trom, tedy primární hemostázy – vWf je rovněž plazm. nosič F
VIII (bez něho je nestabilní a rychle degradován) → tedy i porucha sekundární
hemostázy
Krvácivé stavy
Defekt sekundární hemostázy (koagulopatie)
• typické krvácení do tkání (hematomy), např. klouby, svaly, mozek,
retroperitoneum
• nejsou petechie a purpury
1. vrozené poruchy
• hemofilie A
• hemofilie B
• GR - Xq
• defekt faktoru IX, prevalence 10x menší než hemofilie A
• > 300 bodových mutací v fIX genu (85% bodové, 3% krátké delece a 12%
rozsáhlé delece)
• defekty ostatních faktorů
• vzácné, většinou AR, klinicky manifestní poruchy jen při těžkém deficitu
• např. afibrinogenemie (defekt fI), hemofilie C (defekt fXI) – Aškenazy Židé
2. získané poruchy
• chronické jaterní onemocnění - jaterní insuficience/selhání
• nedostatek vitaminu K (porucha resorpce tuků ve střevě, neúčinné formy
proteinů protrombinového komplexu → neschopnost adherence k
fosfolipidovým povrchům)
• DIC
Krvácivé stavy
Defekt sekundární hemostázy
Hemofilie A
• GR – vazba na X chromozom (žena je přenašečka, ve výjimečných
případech může být i žena hemofilička)
• nedostatek srážecího faktoru VIII
• > 150 bodových mutací ve genu f VIII – velká fenotypová variabilita!!!
• např. inzerce 3000 bp – snížení tvorby proteinu
• prevalence v mužské populaci 1:5,000 až 1:10,000
Alexej Nikolajevič
Krvácivé stavy
Defekt sekundární hemostázy
DIC (diseminovaná intravaskulární koagulace)
• konzumpční koagulopatie = zpočátku nadměrná koagulace (trombotický
stav), posléze vyčerpání koagul. faktorů (krvácivý stav)
• koagulace je místně neohraničená a není primárně reakcí na poškození
řečiště
1. fáze - tvorba mikrotrombů v mikrocirkulaci (ischemie až gangrény)
2. fáze - hypo- až afibrinogenemie, trombocytopenie (krvácení do orgánů)
3. patologicky vystupňovaná fibrinolýza
Krvácivé stavy
Defekt sekundární hemostázy
DIC (diseminovaná intravaskulární koagulace)
Patogeneze
• v cirkulaci není normálně přítomen tkáňový faktor (TF)
• při některých patologických stavech se vyskytuje a aktivuje faktor
VII (a následně vnější cestu kr. srážení)
Patologické zdroje TF
• buňky jiných tkání – např. b. plodu při porodu, rozsáhlá poranění,
rozsev nádorových b. při operaci atd.
• patologické kr. elementy exprimující TF – např. při myelo- a
lymfoproliferačních nemocech
• patologicky aktivované endotelie a monocyty, které začnou exprimovat
TF v membráně – např. endotoxinem při sepsi
• TF z cytoplazmy ery uvolněný při hemolýze
Poruchy srážení krve
Hyperkoagulační stavy (trombofilie)
• Trombóza = vytváření krevních sraženin (trombů) uvnitř cirkulačního
systému
• Tromboembolie = zanesení trombu proudem krve do vzdáleného místa
→ změna průtoku krve
• může být v některých případech pro své nositele výhodná (omezení
ztrát krve při poranění)
• i příčinou různých komplikací v těhotenství, při dlouhodobém
znehybnění nebo při užívání některých léků může způsobit hlubokou
trombózu či plicní embolii
• genetické vyšetření u: gravidních, před začátkem užívání hormonální
antikoncepce, před chirurgickým zákrokem
Hyperkoagulační stavy
Vrozené trombofilie
1. poruchy tvorby inhibitorů srážení
• defekt AT III (AR)
• defekt proteinů C a S (AD)
• syndrom rezistence fV k aktivovanému proteinu C (APCR) - nejčastější
vrozená porucha (“Leidenská” mutace fV)
• mutace protrombinového genu (promotor → kvantitativní efekt)
• hyperhomocysteinemie (mutace s genu pro MTHFR)
• antifosfolipidový syndrom - protilátky anti-kardiolipinové, lupus
antikoagulans aj., patofyziologie nejasná
2. porucha fibrinolýzy
• ↑LP(a)
• ↑ PAI-1 (promotor → kvantitativní efekt)
Hyperkoagulační stavy
Defekt antitrombinu
• mutace koagulačního fII zvyšujícího hladinu protrombinu – riziko
trombembolie ~70 – 90 %, genová mutace rs1799963 G20210A
Leidenská mutace
• mutace genu pro inhibitor koagulace fV - riziko trombembolie ~30 %,
genová mutace rs6025 G1691A, R506Q (arg → gln), AD
Hyperhomocysteinemie
• mutace enzymu konvertujícího kys.
listovou = metyltetrahydrofolátreduktáza
(MTHFR)
• projeví při nedostatku vitaminů B6, B12 a
kys. listové, genová mutace rs1801133
C677T, AR
• nezávislým rizikovým faktorem
aterosklerózy a trombembolizmu,
poruchfertility a některých vývojových a
neurologických abnormalit (rozštěp
páteře)
• homocystein způsobuje endotelovou
dysfunkci a iniciuje apoptózu
Hyperkoagulační stavy
Získané trombofilie
1. klin. situace a komplikace léčby
• imobilizace
• hyperestrogenní stavy (těhotenství, orální kontraceptiva, HRT)
2. patologické stavy
• ateroskleróza
• obezita (↑ PAI-1)
• hyperviskózní syndromy
• polycytémia vera, trombocytemie, sek. polyglobulie, gamapatie)
• nádorová onem.
• srdeční selhání
• hyperlipidémie, nefrot. syndrom
• žilní insuficience
Folia Parasitol (Praha). 2014 Dec;61(6):485-94.
Does the prevalence of latent toxoplasmosis and frequency of Rhesus-negative subjects correlate
with the nationwide rate of traffic accidents?
Flegr J, Dama M.
Abstract
Latent toxoplasmosis is probably the most common protistan parasitic disease with many indirect
negative impacts on human health. One of the important impacts is impaired psychomotor function
leading to reduced driving efficiency in Toxoplasma-seropositive subjects. Numerous case-control
studies have established a positive relation between the seroprevalence of Toxoplasma gondii (Nicolle
et Manceaux, 1908) and probability of traffic accidents in study populations. The prevalence
of toxoplasmosis varies between populations according to local geographical conditions, hygienic
practices and kitchen habits. Similarly, we see a striking variation in the incidence of traffic accidents
across countries. Hence, we compiled the largest ever data set on the seroprevalence
of toxoplasmosis and tried to understand its role in traffic accident-related deaths and disabilities
across 87 countries. Simple non-parametric analysis showed a positive and strong relation of T. gondii
seroprevalence and traffic accident related disabilities. Further, we conducted multivariate analysis to
control for confounding factors. After controlling for wealth, geographical latitude, health of
population, length of roads and number of vehicles, the correlation disappeared. When the frequency
of RhD negativity and its interaction withtoxoplasmosis were included into the model, the effects
of toxoplasmosis seemingly returned. However, the analysed data suffered from the problem of
multicollinearity. When a proper method of analysis, ridge regression, was applied, the effects
of toxoplasmosis prevalence and RhD negativity frequency disappeared again. The existence of a strong
correlation between the prevalence of toxoplasmosis and health of population in particular countries,
which was the probable cause of multicollinearity and possible reason for the negative result of the
present study, suggests that 'asymptomatic' latent toxoplasmosis could have a large impact on public
health.
Rh faktor