Nadledviny
(glandula suprarenalis)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
▪ párová endokrinní žláza (trojhranný a poloměsíčitý tvar; člověk cca 8 g)
▪ horní pól ledvin, v jejich tukovém pouzdře (pravá níže)
▪ arterie přes pouzdro a kůru až do žil dřeně (glukokortikoidy > NA > A)
▪ vazivové pouzdro > septa + parenchym:
1. Kůra – mezoderm
– produkce steroidů
2. Dřeň – neuroektoderm neurální lišty
– produkce katecholaminů
Nadledviny
▪ až 70 % objemu nadledvin; trámce obklopené krevními cévami:
zona glomerulosa (15 %) – oválné skupiny cylindrických buněk, četné kapiláry
zona fasciculata (75 %) – buňky polyedrického tvaru uspořádané radiálně
zona reticularis (10 %) – menší buňky s lipofuscinem v cytoplazmě
Nadledviny - vnitřní stavba kůry (cortex)
▪ trámce nepravidelného tvaru s kapilárními sinusoidy
▪ granula buněk barvitelná solemi chromu a stříbrem
▪ A-buňky produkující adrenalin
▪ N-buňky produkující noradrenalin
Nadledviny - vnitřní stavba dřeně (medulla)
▪ cholesterol
přeměněn na
pregnenolon
▪ skladovány pouze
v malém množství
(de novo syntéza)
▪ receptor pro ACTH
▪ enzymy:
21-hydroxyláza
(mineralokortikoidy)
17-hydroxyláza
(glukokortikoidy)
11-hydroxyláza
Syntéza steroidních hormonů v nadledvinách
Regulace tvorby hormonů v nadledvinách
▪ hormonálně (ACTH)
> StAR a steroidogenní
enzymy > hormony
kůry > negativní
zpětnovazebná smyčka
▪ renin-angiotenzinaldosteron
systém
(koncentrace K+, Na+)
▪ sympatikus
> hormony dřeně
▪ hlavně syntéza
a degradace;
skladovány minimálně
Hormony nadledvin
▪ mineralokortikoidy
(aldosteron)
▪ glukokortikoidy
(kortizol)
▪ androgeny
▪ katecholaminy
(adrenalin,
noradrenalin)
▪ kůra nadledvin - zona glomerulosa
▪ aldosteron, kortikosteron, 11-deoxykortikosteron
▪ aldosteron transportován v plazmě převážně volně (0,17 nmol/l) + nízká
vazba na proteiny
▪ krátký poločas rozpadu (20 min)
▪ na receptory pro aldosteron se váže také kortizol (v normální koncentraci
neúčinný, protože je v buňkách přeměňován na kortizon)
Regulace:
▪ stimulace ACTH, renin-angiotenzinový systém (při snížení objemu krve a
krevního tlaku)
▪ uvolňován při hyperkalemii
▪ inhibice atriálním natriuretickým hormonem
Degradace:
▪ konjugace s kyselinou glukuronovou v játrech
▪ vylučování žluč/stolice, ledviny
Mineralokortikoidy:
aldosteron
▪ vazba na jaderné receptory
(mineralocorticoid receptor)
a ovlivnění genové exprese
Účinky:
▪ vychytávání Na+ v tubulech
ledvin > resorpce vody po
osmotickém gradientu
(synergie s ADH x
antagonista ANP)
▪ exkrece K+ a H+ ledvinami
▪ vychytávání Na+ a exkrece
K+ v tlustém střevě
▪ dalšími cílovými orgány jsou
potní a slinné žlázy, žlučník
▪ zvýšení počtu Na+/K+
ATPázy v buňkách
Zvýšení krevního tlaku díky
retenci Na+ v organismu.
Mineralokortikoidy:
aktivita a působení
Mineralokortikoidy:
aktivita a působení
▪ genomový (MR) a negenomový efekt (EGFR, ERK1/2)
▪ epiteliální Na+ kanálky (ENaC)
ENaC
▪ kůra nadledvin - hlavně zona fasciculata
▪ kortizol (hydrokortizon), v malé míře kortikosterol
▪ regulace osou CRH-ACTH
▪ negativní zpětná vazba (kortizol) x stimulace CRH a adrenalin
▪ sekrece kortizolu v 2-3 hod intervalech + rytmus den/noc (nejvíce ráno; opak
melatoninu) + odpověď na stres a nízkou koncentraci glukózy v krvi
▪ vazba a transport globulinovým přenašečem transkortinem (uvolnění
kortizolu např. v místě zánětu po změně konformace transkortinu); část volná
a biologický aktivní
▪ receptory téměř v každé tkáni > rozmanité působení
Glukokortikoidy:
kortizol a kortikosterol
140-700 nmol/l
▪ vazba na jaderné receptory a ovlivnění genové exprese
Účinky:
▪ zvyšuje koncentraci glukózy v krvi (inhibice translokace GLUT4 v periferii)
a stimuluje rozklad bílkovin na AMK (glukoneogeneze) v játrech
▪ tvorba zásobního glykogenu (glykogeneze) v játrech
▪ lipolýza triacylglycerolů v tukové tkáni a přeměna na glukózu v játrech
(glukoneogeneze)
▪ zpomalují tvorbu a růst kostí a svalů (katabolismus a zpomalení syntézy
bílkovin, např. kolagenu)
▪ zvýšení tvorby adrenalinu v dřeni nadledvin a angiotenzinogenu v játrech
▪ zesílení účinku katecholaminů > větší síla srdečního stahu a vazokonstrikce
▪ tlumí lymfofokiny (IL-12, IFN- α, IFN-γ, TNF-α), snižuje počet leukocytů, tlumí
uvolňování histaminu a stabilizuje lyzosomy > protizánětlivé a protialergické
působení (imunosupresivní účinek)
▪ zpomaluje vylučování vody v ledvinách (ve vysokých dávkách působí jako
aldosteron)
▪ oslabuje ochranu žaludeční sliznice (stres)
Svaly, kosti a tuková tkáň katabolický účinek x játra anabolický účinek.
Glukokortikoidy: aktivita a působení
▪ kůra nadledvin - zona reticularis; dále varlata a vaječníky
▪ dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, androstendion a další
▪ nízká produkce > v organismu nemají výraznou úlohu
▪ v nadledvinách vznikají především výchozí látky pro tvorbu pohlavních
hormonů v gonádách
▪ transport do dalších orgánů (gonády)
Dehydroepiandrosteron
▪ mírné maskulinizační (virilizace u žen) a anabolické účinky
▪ předčasná puberta u žen
Androgeny
▪ deriváty tyrozinu adrenalin/epinefrin (A), noradrenalin/norepinefrin (NA)
▪ hydroxylace a dekarboxylace tyrozinu
▪ fenyletanolamin-N-metyltransferáza (PNMT) metyluje NA
▪ NA přeměňován na A v cytoplazmě
▪ NA i A skladován ve vezikulech (chromafinní granula) > impulz > exocytóza
jako peptidové hormony
▪ buňky dřeně nadledvin uvolňují endokrinně účinný A (95 %) a NA (5 %)
Katecholaminy:
adrenalin (A) a noradrenalin (NA)
▪ stimulace tvorby hydroxyláz zapojených do syntézy pod vlivem nervových
impulzů ze sympatických vláken (hrudní mícha)
▪ poplachová situace > sympatikus > acetylcholin vyléván na pregangliových
synapsích > podráždění receptorů > depolarizace > influx Ca2+ přes
napěťově vrátkované kanálky > exocytóza chromafinních granul > uvolnění A
a NA do krve > zapojení buněk bez přímé sympatické inervace
▪ stimulace ACTH a kortizolem (exprese PNMT)
▪ zpětné vychytání do nervových zakončení, difúze ze synaptické štěrbiny,
poločas rozpadu cca 2 min, enzymatický rozklad (monoamin oxidáza,
katechol-O-methyl transferáza)
▪ adrenalin není regulován negativní zpětnou vazbou!
▪ NA tlumí tvorbu dopaminu (negativní zpětná vazba)
Katecholaminy: regulace
▪ hormony (A) a neurotransmitery (NA) rozpustné ve vodě
▪ čtyři hlavní typy adrenergních receptorů pro NA/A: α1, α2, β1, β2 (různá
citlivost) + β3 (lipolýza)
▪ A se váže na všechny receptory, NA se neváže na β2
▪ všechny receptory působí prostřednictvím G proteinů
α1-adrenergní receptory:
▪ přes PLC > IP3 > ↑ Ca2+ a DAG > PKC
▪ ↑ aktivita sympatiku v CNS, ↑ sekrece ve slinných žlázách, ↑ glykogenolýza
v játrech, ↑ kontrakce hladkého svalstva, posunuje práh uvolňování reninu
v ledvinách
▪ přes Ca2+ aktivace K+ kanálků ve střevě > hyperpolarizace > inhibice
motility trávícího ústrojí
α2-adrenergní receptory:
▪ inhibuje adenylycyklázu a tvorbu cAMP
▪ podporuje otevření napěťově řízených K+ kanálků (hyperpolarizace)
▪ inhibice exocytózy a sekrece
▪ ↓ aktivita sympatiku v CNS, ↓ sekrece ve slinných žlázách, ↓ sekrece inzulínu
v pankreatu, ↓ lipolýza v tukové tkáni
Katecholaminy: aktivita a působení
β1-adrenergní receptory:
▪ adenylylcykláza > produkce cAMP > aktivace PKA > fosforylace proteinů
▪ zvýšení krevního tlaku
▪ otevření Ca2+ kanálků ve svalovině srdce > ↑ tepová frekvence a přenos
vzruchu; ↑ uvolňování reninu v ledvinách
β2-adrenergní receptory:
▪ adenylylcykláza > produkce cAMP > snížení koncentrace Ca2+
(mechanismus zatím není zcela objasněn)
▪ dilatace bronchiolů a cév ve svalech, relaxace trávícího ústrojí, ↑ inzulín,
↑ glykogenolýza v játrech a svalech, ↑ uvolnění NA z adrenergních vláken (A)
Při stresové reakci (A):
▪ mobilizace energie (lipolýza, glykogenolýza), ↑ vychytávání glukózy v
kosterním svalstvu, vzestup srdečního výdeje a prokrvení orgánů kromě
trávícího ústrojí, podpora uvolňování hormonů řídících obnovu energetických
zásob (ACTH)
Katecholaminy: aktivita a působení
Ledviny (nephros)
▪ syntéza erytropoetinu
▪ syntéza kalcitriolu (resorpce Ca2+ ve střevě a ledvinách)
▪ produkce eikosanoidů (prostaglandiny)
▪ renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Erytropoetin:
▪ glykoprotein (34 kDa)
▪ poločas rozpadu 5 hodin
▪ tvořen v ledvinách a játrech
▪ uvolňován v odpovědi na hypoxii
> zvýšení koncentrace 1000x (10000 mU/ml)
▪ receptory asociované s tyrozinkinázou
> fosforylace cílových proteinů
▪ stimulace erytropoézy v kostní dřeni
Endokrinní funkce ledvin
▪ sekrece peptidázy reninu (juxtaglomerulární buňky) při poklesu středního
krevního tlaku v ledvinách pod 90 mm Hg (renální baroreceptory) > zvýšení
jeho koncentrace v plazmě
▪ angiotenzinogen (453 AMK) z jater přeměněn na angiotenzin I (10 AMK)
▪ angiotenzin I přeměněn na angiotenzin II odštěpením 2 AMK (angiotensinconverting
enzyme z plic a endoteliálních buněk)
▪ stimulace tvorby aldosteronu v nadledvinách
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS)
▪ stimulace tvorby aldosteronu v nadledvinách
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Regulace:
▪ akutní pokles objemu plazmy a krevního tlaku
▪ dráždění α1-adrenoreceptorů > vyšší střední TK nutný pro sekreci reninu
▪ dráždění β1-adrenoreceptorů > nižší střední TK stačí pro sekreci reninu
▪ sekrece reninu stimulována prostaglandiny (PGI2, PGE2)
▪ negativní zpětná vazba (angiotenzin II a aldosteron – renin)
Působení:
▪ aldosteron snižuje vylučování Na+ a vody
▪ angiontenzin II má silný vazokonstrikční účinek
(fosforylace a defosforylace myozinového řetězce)
▪ konstrikce v ledvinných cévách
▪ kardiovaskulární centrum v CNS > vazokon.
▪ hypothalamus > pocit žízně a chuť na slané
▪ angiotenzin II zvyšuje sekreci aldosteronu,
vazopresinu (ADH) a adrenalinu
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém
Renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS)
ACE = angiotensin-converting enzyme
Reakce organismu na stres:
mobilizace živin a vazokonsrikce