Slinivka břišní
(pancreas)
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
▪ za žaludkem, pod játry, hlava pankreatu vedle duodena
▪ cca 15 cm (caput, krk, corpus, cauda); 60-90 g
▪ endokrinní (1,5-4,5 % objemu) a exokrinní funkce (tvorba pankreatické šťávy:
HCO3
- a prekurzory trávících enzymů)
Slinivka břišní
▪ na povrchu jemné vazivové pouzdro vysílající septa
▪ hustá síť kapilár podél sept
▪ exokrinní alveolární žláza rozčleněná do lalůčků (acini) – acinární buňky s
tmavou cytoplazmou (zymogenní granula) + světlé centroacinózní buňky
▪ Langerhansovy ostrůvky (cca 1-3 mil.):
α-buňky > glukagon
β-buňky > inzulin
PP (γ-/F) buňky > pankreatický polypeptid
δ-buňky > somatostatin
ε-buňky > ghrelin
Slinivka břišní – vnitřní stavba
Slinivka břišní – endokrinní funkce
▪ hormony putují portální krví do jater:
1. ukládání živin přijatých v potravě (glykogen, tuk)
2. mobilizace energetických rezerv během hladovění, fyzické aktivity a
stresu (glukagon, adrenalin)
3. udržování glykemie
4. stimulace růstu
▪ látková a parakrinní regulace aktivity:
adrenalin aktivuje α-buňky (glukagon) a inhibuje β-buňky (inzulin)
glukóza inhibuje α-buňky (glukagon) a aktivuje β-buňky (inzulin)
glykogen aktivuje α-buňky (glukagon)
somatostatin inhibuje α- (glukagon) a β-buňky (inzulin)
▪ peptid složený z 51 AMK (6 kDa)
▪ řetězce A a B spojené dvěma disulfidickými vazbami
▪ preproinzulin > proinzulin (84 AMK) > odštěpení C-řetězce > inzulin
▪ poločas rozpadu 5-8 min
▪ odbouráván v játrech a ledvinách (endocytóza komplexu inzulin-receptor)
▪ uvolňování inzulinu v pulzech, hlavním podnětem zvýšení glykemie
▪ mechanismus uvolnění inzulinu:
↑ glukóza v plazmě > ↑ glukóza v β-buňkách (GLUT2) > ↑ oxidace glc (Krebsův
cyklus) > ↑ ATP > zavření ATP-řízených K+ kanálků > depolarizace > otevření
potenciálem řízených Ca2+ kanálků > ↑ Ca2+ v buňce > exocytóza inzulinu a
otevření K+ kanálků
▪ stimulace přes cholinergní vlákna bloudivého nervu, gastrin, sekretin, GIP
(gastric inhibitory polypeptide/enterogastron), GLP-1 (glucagon-like
peptide/enteroglukagon)
▪ výdej dále zvyšují některé AMK, volné mastné kyseliny, některé hypofyzární
a steroidní hormony
▪ tlumen adrenalinem (aktivace sympatiku při hladovění, glc receptory v CNS),
noradrenalinem, somatostatinem, galatinem
Inzulin
Inzulin: syntéza
translace (β-buňky)
↓
preproinzulin
↓
translokace do lumenu ER
(odštěpení 24 AMK signálního peptidu)
↓
proinzulin
↓
transport do GA
↓
prohormon konvertázy odštěpují
C-peptid a vzniká inzulin
↓
uskladněn v sekrečních granulích
před stimulací exocytózy
Inzulin: aktivita a působení
▪ mezi jídly koncentrace cca 57-79 pmol/l
▪ vazba na heterotetramerní receptory (α2β2)
▪ α extracelulární, vazba inzulinu
▪ β transmembránová, receptorová tyrozinkináza
vazba inzulinu > autofosforylace β > spojení s inzulinovým receptorovým
substrátem 1 (IRS-1) a jeho fosforylace > fosforylace intracelulárních proteinů s
SH2-doménami (protein kináza Akt) > zvýšení aktivity glykogen syntázy a
zabudování glukózových transportérů GLUT4 do buněčné membrány
▪ snižuje glykemii
▪ podporuje růst (Ras-MAPK) a anabolismus (tvorba tuku, ukládání glc do
zásoby v játrech a AMK do bílkovin v kosterním svalstvu)
▪ v játrech indukce enzymů zodpovědných za glykolýzu a glykogenezi, inhibice
glukoneogeneze
▪ zabudování GLUT4 do membrány kosterních svalů
▪ stimuluje Na+/K+-ATPázu a podporuje tak vstup K+ přijatého s potravou do
buněk
Inzulin: aktivita a působení
▪ vazba na buňky endotelu, nervové, fibroblasty a buňky ledvinných kanálků
▪ působení přes G proteiny
▪ ↑ eNOS, ↑ Na+/K+-ATPázy a další (např. vazodilatace, nervový přenos)
C-peptid: aktivita a působení
▪ α-buňky Langerhansových ostrůvků
▪ 29 AMK (3,5 kDa)
▪ proteinová rodina sekretinů (sekretin, somatoliberin, gastric inhibitory
polypeptide GIP, vasoactive intestinal peptide a další)
▪ vznik z proglukagonu (protein konvertáza 2; v buňkách střeva může být
proglukagon štěpen na alternativní produkty, např. glicentin a glukagon-like
peptidy/inkretiny, které inhibují tvorbu glukagonu a posilují produkci inzulinu)
▪ skladován v sekrečních granulách a uvolňován exocytózou
▪ antagonista inzulinu (snižování glykemie)
Regulace:
▪ hypoglykemie (hladovění, dlouhotrvající námaha)
▪ stimulace AMK z potravy (alanin, arginin)
▪ stimulace sympatikem přes β2-adrenergní receptory, cholecystokininem
▪ tlumen glukózou, vysokou koncentrací volných AMK v plazmě, inzulinem a
somatostatinem
Glukagon
▪ působí přes G proteiny, cAMP, CREB
▪ udržování glykemie (zabezpečení zdroje energie v době mezi příjmy
potravy a za zvýšené námahy)
▪ zvýšení glykogenolýzy v játrech (fosforylace glykogen fosforylázy b a její
přeměna na aktivní formu glykogen fosforylázu a; ne ve svalech!)
▪ glukoneogeneze z laktátu, AMK a glycerolu (lipolýza)
Glukagon: aktivita a působení
Inzulin, glukagon a glykemie
Inzulin, glukagon a metabolismus glykogenu
▪ δ-buňky Langerhansových ostrůvků, dvanáctníku a střeva +
neurosekrece v hypothalamu (inhibuje sekreci růstového hormonu v
adenohypofýze)
▪ u člověka kódován jedním genem (jiní obratlovci většinou 6)
▪ homolog kortistatinu
▪ z preproteinu vznikají alternativním sestřihem dvě aktivní formy (14 a 28
AMK)
▪ uvolňuje se při zvýšené koncentraci glukózy a AMK (arginin) v krvi po jídle,
indukce nízkým pH v žaludku
▪ endokrinní a parakrinní funkce
▪ působí přes G proteiny
▪ inhibice produkce hormonů adenohypofýzy (viz dříve)
▪ tlumí uvolňování inzulinu, glukagonu, histaminu, cholecystokininu, gastrinu,
sekretinu, motilinu a dalších gastrointestinálních hormonů
▪ inhibice produkce žaludeční kyseliny (antagonista histaminu), vyprazdňování
žaludku, kontrakcí hladké svaloviny, průtoku krve ve střevě a exokrinní
funkce pankreatu
Somatostatin (growth hormone–inhibiting hormone)
▪ PP (γ- / F) buňky Langerhansových ostrůvků (především hlava pankreatu)
▪ 36 AMK (4,2 kDa)
▪ zvýšená sekrece po hladovění, cvičení, akutní hypoglykemii a po příjmu
bílkovin x sekreci snižuje somatostatin a intravenózně podaná glukóza
▪ stimulace sekrece bloudivým nervem, cholecystokininem a gastrinem
▪ regulace endokrinní a exokrinní sekrece pankreatu (antagonista
cholecystokininu), gastrointestinální sekrece a hladiny glykogenu v játrech
▪ inhibice trávení včetně střevní motility a vyprazdňování žaludku
▪ přesná fyziologická funkce zatím není zcela jasná
▪ hladina PP zvýšená u pacientů s anorexií; podání PP hlodavcům snižuje
příjem potravy
Pankreatický polypeptid (PP)
▪ peptid působící na CNS
▪ patří do rodiny motilinových peptidů
▪ tvorba v žaludku a dvanáctníku, pankreatu, tenkém střevě, plicích,
gonádách, kůře nadledvin, ledvinách, placentě a mozku
▪ vzniká štěpením z preproghrelinu (homolog promotilinu) > proghrelin >
ghrelin (28 AMK) a C-ghrelin (acylovaná forma; předpokládá se, že z něj
vzniká hormon obestatin)
▪ sekrece při prázdném žaludku x ustává při roztažení žaludku (rychlejší po
příjmu bílkovin a cukrů, než po příjmu tuků)
▪ je schopen přímo překonávat krevně-mozkovou bariéru
Ghrelin („hormon hladu“)
pmol/l
▪ receptory spřažené s G proteiny (buňky mají i receptory pro leptin a inzulin)
▪ působí na buňky hypothalamu a zvětšuje hlad
▪ aktivace cholinergního-dopaminergního okruhu zprostředkujícího reakce
odměňování a pocity chutnosti
▪ dráždění orexigenic neuropeptide Y (NPY) a agouti-related protein (AgRP)
neuronů > příjem potravy
▪ motivace vyhledávání zdrojů potravy (potvrzeno efektem injekce ghrelinu),
regulátor tělesné hmotnosti
▪ zvyšuje produkci žaludeční kyseliny a motilitu střeva (příprava na příjem
potravy)
▪ hospodaření s energií (ATP produkce, tvorba zásob tuku a glykogenu,
produkce tepla)
▪ antagonista leptinu a inzulinu
Ghrelin: aktivita a působení
Ghrelin: aktivita a působení
▪ protein o 167 AMK (16 kDa)
▪ produkován adipocyty bílé tukové tkáně, ale také v hnědé tukové tkáni,
placentě, vaječnících, kosterních svalech, žaludku, kostní dřeni a dalších
tkáních a buňkách
▪ hladina leptinu roste exponenciálně s množstvím bílého tuku
▪ nejvyšší koncentrace v krvi mezi půlnocí a ránem
▪ inzulin a emoční stres zvyšuje hladinu leptinu; snížen při spánkové deprivaci
a hladovění
Leptin („hormon sytosti“)
▪ působí proti ghrelinu
▪ receptory v obloukovitém jádru hypothalamu > regulace apetitu
a energetické rovnováhy
▪ 6 receptorů kódováno jedním genem
▪ intracelulární působení např. přes JAK-STAT a MAPK
▪ snížená citlivost na leptin u obézních lidí
▪ podrážděním nervů v hypothalamu stimuluje pocit sytosti (inhibice
neuropeptidu Y a agouti-related peptidu) a inhibuje hlad (nepřímo přes
podporu syntézy α-melanocyty stimulujícího hormonu, který působí jako
supresor)
▪ mimo hypothalamus moduluje výdej energie, aktivuje imunitní buňky, βbuňky
pankreatu a působí jako růstový faktor
Leptin: aktivita a působení
Ghrelin, leptin a kontrola metabolismu
Ghrelin Leptin
↑ příjem potravy ↓ příjem potravy
↓ energetický výdej ↑ energetický výdej
↓ katabolismus tuku ↑ katab. tuku
↑ glukóza v plazmě ↓ glukóza v plazmě
Gastrointestinální trakt
Hormony regulující trávení:
▪ cholecystokinin (CCK)
▪ gastrin
▪ sekretin
▪ motilin
▪ vazoaktivní intestinální peptid (VIP)
▪ gastrický inhibiční polypeptid (GIP)
▪ glukagonu podobný peptid (GLP-1, enteroglukagon)
a další hormony
▪ peptidy
▪ tvořeny v endokrinních buňkách sliznice
▪ velmi podobné svou strukturou (peptidové rodiny) > ve vyšších
koncentracích podobné účinky
▪ řízení nervové, látkové, parakrinní i ostatními hormony
▪ ovlivňují motilitu, sekreci, krevní zásobení a růst GI
Hormony GI traktu
▪ antrum žaludku, duodenum (G buňky)
▪ tři formy: krátká (17 AMK, 90 %), dlouhá (34 AMK, 10 %) a minimálně forma
o 14 AMK
▪ uvolňován při roztažení žaludku, zvýšení koncentrace peptidů a AMK
vzniklých štěpením bílkovin, nervové stimuly (parasympatikus, bloudivý nerv
> gastrin-releasing peptide)
▪ tlumen nízkým pH v žaludku a dvanáctníku, somatostatinem
▪ podporuje tvorbu žaludeční šťávy (HCl; přímo indukcí vkládání K+/H+
ATPázových pump do membrány buněk, nepřímo přes histamin) a růst
žaludeční sliznice
Gastrin
▪ sliznice celého tenkého střeva (I buňky)
▪ gastrin/cholecystokinin family (receptory CCK A x gastrin CCK2)
▪ 33 AMK z preprocholecystokininu (posttranslačně vzniká i mnoho jiných
forem)
▪ stimulace mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, AMK, peptidy v lumen
tenkého střeva, nervová
▪ vyvolává kontrakce žlučníku, sekreci pankreatu a tlumí vyprazdňování
žaludku
Cholecystokinin (CCK, pancreozymin)
▪ tvorba především v duodenu (S buňky)
▪ 27 AMK, skladován jako neaktivní prosekretin (aktivace nízkým pH)
▪ indukce kyselým chymem
▪ tlumí sekreci HCl a růst žaludeční sliznice, stimuluje sekreci HCO3
-
Sekretin
Endokrinní regulace trávení
▪ gastrin (HCl, pepsinogen)
▪ CCK (sekrece žluči, pankreatu)
▪ sekretin (sekrece pankreatu)
▪ enterogastron (gastrický/trávící
inhibiční polypeptid)