Gonády a hormony pohlavní
soustavy
Bi1100 Mechanismy hormonálního řízení
▪ odvozeny od cholesterolu
▪ rozdíly v kruhové struktuře
a vedlejších řetězcích
(17-hydroxyláza)
▪ minimálně skladovány
(regulace na úrovni syntézy)
▪ rozpustné v tucích
▪ vznik ve vaječníku,
varlatech, placentě
a nadledvinách
Steroidní hormony
Dorland's, 2000
Steroidní hormony
pregnenolon (21 C)
↓
progesteron
(gestageny, 21 C)
↓
androgeny (19 C)
estrogeny (18 C)
estron (E1), estradiol
(E2), DHEA,
testosteron,
dihydrotestosteron a
další účinné hormony
Regulace pohlavních hormonů
▪ výchozí látky pro syntézu přítomny ve všech příslušných žlázách
▪ přítomnost syntetických enzymů (hydroxylace na C17 > 17-ketosteroidy)
▪ signál přes receptory pro nadřazené regulační hormony (osa hypothalamushypofýza-gonády;
např. FSH nebo LH)
▪ odbourávány v játrech (konjugace OH skupinami na sulfáty a kyselinu
glukuronovou) a vylučovány žlučí nebo močí
Varlata (testes)
▪ parenchym složený z mnohonásobně stočených semenotvorných kanálků,
stěna tvořená zárodečným epitelem > spermatogeneze
▪ spermatogonie chráněné a vyživované podpůrnými Sertoliho buňkami (tvoří
transportér pro androgeny, inhibin a antimülleriánský hormon)
▪ v řídkém vazivu kolem semenotvorných kanálků intersticiální Leydigovy
buňky (produkce testosteronu)
▪ mužské pohlavní hormony patří
mezi steroidy (19 C ve struktuře)
▪ testosteron (T),
5α-dihydrotestosteron (DHT),
17-ketosteroidy
(dehydroepiandrosteron/DHEA
a další – slabší androgenní
účinky)
▪ DHT a estradiol (E2) se tvoří z T
v cílových buňkách a dostávají
se do plazmy > DHT se váže na
receptory pro T; E2 ovlivňuje
např. hypothalamus, hypofýzu
nebo tvorbu ejakulátu)
▪ regulace přes hypothalamus
(GnRH) a hypofýzu (FSH, LH)
▪ negativní zpětná vazba (T, DHT,
E2)
▪ inhibin
Androgeny
Androgeny - testosteron (T)
▪ muži: 95 % testosteronu z varlat + 5 % kůra nadledvin
▪ ženy: vaječníky a kůra nadledvin
▪ Leydigovy buňky stimulovány FSH (exprese receptoru pro LH na
Leydigových buňkách) a LH (tvorba T)
▪ Sertoliho buňky stimulovány FSH > tvorba vazebného proteinu pro
androgeny (transport T) a inhibinu (regulace tvorby hormonů)
▪ koncentrace v plazmě 15x vyšší u mužů než u žen (ve stáří klesá)
▪ transport ve vazbě na bílkoviny (98 % albumin a globulin vázající pohlavní
hormony)
▪ cílovým orgánem T jsou varlata > semenotvorné kanálky jsou chráněny
hematotestikulární bariérou > T musí být navázán na androgeny vázající
protein, aby se přes ni dostal!
Androgeny - funkce
▪ spermatogeneze (parakrinně)
▪ mužská pohlavní diferenciace
v prenatálním období
▪ rozvoj mužských sekundárních
pohlavních znaků
▪ růst a funkce genitálií, prostaty a
semenných váčků
▪ stimulační vliv na krvetvorbu
▪ anabolické působení
▪ libido, potence, schopnost
pohlavního styku
▪ v CNS ovlivňují typy chování
(např. agresivita)
Androgeny - mechanismus působení
▪ vazba na jaderné androgenní receptory (přímo T nebo po konverzi na DHT)
▪ tvorba dimerů a translokace do jádra > ovlivnění genové exprese
▪ konverze na estradiol (aromatáza) a aktivace estrogenních receptorů
Vaječníky (ovaria)
▪ krycí epitel na povrchu
▪ vazivo tunica albuginea
▪ kůra (obsahuje folikuly)
▪ dřeň (řídké vazivo s
cévami a nervy)
▪ folikuly (oocyt + folikulární
buňky)
▪ vrstva folikulárních buněk
a vaziva theca folliculi
(steroidy, inhibin)
▪ u člověka cca 400 tis.
folikulů; dozrává 400 až
450
▪ primordiální > primární >
sekundární > Graafův f.
▪ žluté tělísko (corpus
luteum; estrogeny,
progesteron)
antrum folliculi
Vaječníky (ovaria) – struktura folikulů
Vaječníky (ovaria) - regulace hormonální aktivity
▪ osa hypothalamus-hypofýza-ovaria
▪ negativní zpětná vazba
▪ pohlavní hormony patří mezi steroidy (18 C ve struktuře)
▪ syntetizovány ze 17-ketosteroidu androstendionu a z části přes testosteron
▪ buňky granulózy a théky ovarií (produkuje androgeny > granulóza), placenta,
kůra nadledvin, Leydigovy buňky varlat, některé cílové buňky testosteronu
▪ estradiol (E2), estron (E1) a estriol (E3)
▪ relativní účinnost E2 : E1 : E3 je 10 : 5 : 1
▪ transportovány krví převážně ve vazbě na globulin vázající pohlavní hormony
▪ odbourávány hlavně ve formě estriolu
Estrogeny
Estrogeny - funkce
▪ podmiňují typické sexuální chování samic (estrus)
▪ stimulace tvorby sekundární pohlavních znaků během puberty (růst prsů,
změny vaginy, distribuce podkožního tuku) + spolupráce s androgeny
(ochlupení)
▪ stimulují proliferaci děložní sliznice a kontrakce děložní svaloviny (větší
citlivost na oxytocin)
▪ ztluštění sliznice ve vagině a zvýšené odlupování epiteliálních buněk
(glykogen z nich je zpracováván bakteriemi na kyselinu mléčnou > pokles pH
a rizika infekcí)
▪ v průběhu menstruačního cyklu podněcují zrání folikulů v ovariu
▪ regulují rychlost postupu vajíčka vejcovodem a připravují ho na proniknutí
spermie (regulace oplození)
▪ mění konzistenci cervikální hlenové zátky (podpora pohybu a přežívání
spermií během ovulace)
▪ zvyšují srážlivost krve
▪ ovlivňují hospodaření s vodou (retence lokální i v ledvinách > edémy)
▪ brzdí růst kostí do délky, urychlují uzávěr epifyzárních štěrbin, stimulují
osteoblasty; snižují koncentraci LDL a zvyšují VLDL a HDL
▪ ovlivňují CNS (sexuální a sociální chování, způsob psychických reakcí atd.)
Estrogeny - mechanismus působení
ERα
▪ děloha
▪ vagina
▪ krevní cévy
▪ prsy
ERβ
▪ ovaria
▪ prostata
▪ nejdůležitější gestagenní hormon
▪ syntéza z pregnenolonu; 21 C ve struktuře
▪ corpus luteum, ovariální folikuly, placenta, kůra nadledvin (i u mužů)
▪ v plazmě transportován ve vazbě na albumin a globulin transkortin
▪ hlavním degradačním produktem progesteronu je pregnandiol (játra)
▪ často antagonistické působení s estrogeny (nutný předcházející nebo
současný vliv estrogenů)
Funkce:
▪ příprava pohlavního ústrojí ženy na přijetí a zrání oplozeného vajíčka a
udržení těhotenství (gestagen)
▪ po působení E stimuluje růst myometria a přestavbu endometria
(přestavba žláz, změna cévního zásobení a obsahu glykogenu) = přechod z
proliferační do sekreční fáze
▪ podpora nidace oplozeného vajíčka, omezuje aktivitu myometria
▪ zmenšuje zevní děložní branku cervixu a mění konzistenci hlenové zátky
(neprostupnost pro spermie)
▪ v luteální fázi tlumí uvolňování LH
▪ podmiňuje stoupnutí bazální teploty (termogenní efekt)
Gestageny/progestiny - progesteron
Progesteron - mechanismus působení
▪ vazba na jaderné (nPR) a membránové (mPR) progesteronové receptory
▪ izoformy A a B
Menstruační
cyklus
▪ cca 28denní sekrece:
gonadoliberin (GnRH)
dopamin (PIT)
folitropin (FSH)
lutropin (LH)
prolaktin (PRL)
progesteron (P)
estrogeny (E)
inhibin
▪ příprava jednoho
vajíčka na oplození,
pohlavních orgánů ženy
na přijetí spermie a
nidaci vajíčka
▪ folikulární/proliferační
fáze, ovulace,
luteální/sekreční fáze
Menstruační
cyklus
▪ krvácení (1. den cyklu)
Proliferační/folikulární fáze:
▪ růst a obnova endometria
▪ pod vlivem FSH zraje cca
20 folikulů > jeden se
stává dominantním a
zvyšuje produkci
estrogenů > E2 působí
pozitivně zpětnovazebně
na adenohypofýzu a
tvorbu FSH a LH >
stimulace sekrece LH >
ovulace
Menstruační
cyklus
Sekreční/luteální fáze:
▪ zvýšená sekrece sliznice
a nižší kontraktilita
myometria, příprava na
nidaci
▪ vyvíjí se žluté tělísko >
produkce progesteronu
> P a E2 tlumí produkci
GnRH a tím pádem i LH
a FSH (negativní zpětná
vazba E2) > pokud
nedojde k nidaci, tak cca
22. den cyklu CL zaniká
> pokles koncentrace P
a E > konstrikce cév a
ischémie endometria
Menstruační cyklus - hormonální regulace
Folikulární fáze:
▪ nízká hladina LH podporuje tvorbu androgenů v théka a FSH indukuje
aromatázu v buňkách stratum granulosum folikulů, která tvoří estrogeny z
androgenů syntetizovaných v théka
▪ estrogeny zvyšují ve folikulu hustotu receptorů FSH (tvorba dominantního
folikulu)
▪ na začátku folikulární fáze působí estrogeny negativně zpětnovazebně a
tlumí FSH a LH (nepřímý vliv na GnRH - stimulace nervových buněk CNS
prostřednictvím glutamátu, NA x tlumení přes GABA a opioidy)
▪ v pozdní části folikulární fáze estrogeny zvyšují množství LH receptoru v
buňkách granulózy > progesteron a jeho přeměna na další androgeny v
théka > více estrogenů
▪ inhibin tlumí FSH
▪ estrogeny zvyšují sekreci LH (pozitivní zpětná vazba) > LH-peak > ovulace
Luteální fáze:
▪ LH, FSH a estrogeny přemění folikul ve žluté tělísko > prudký nárůst
progesteronu > P a E tlumí sekreci GnRH, LH a FSH (negativní zpětná
vazba) > úbytek P a E > obnovení sekrece FSH
Hormonální regulace těhotenství
▪ hormony z vaječníků matky > hormony z placenty chrání žluté tělísko
▪ placentární hormony prostupují do organismu plodu i matky
▪ placenta potřebuje prekurzory steroidů z kůry nadledvin matky a plodu > tvoří
P a E > DHEA v kůře nadledvin > E/T v placentě/varlatech
▪ lidský choriový gonadotropin (HCG), kortikoliberin (CRH), estrogeny
(E), progesteron (P), lidský placentální laktogen (HPL), POMC a další
Hormonální regulace těhotenství:
Lidský choriový gonadotropin (HCG)
▪ vzniká v placentě už od 10. dne těhotenství (těhotenské testy z moči)
▪ 237 AMK, heterodimer (α podjednotka shodná s LH, FSH a TSH)
▪ působí přes LHCG receptor a cAMP
▪ významný v prvním trimestru
▪ nahrazuje působení LH a udržuje produkci P a E v corpus luteum (od 6.
týdne je tvoří hlavně placenta), které udržují děložní sliznici v sekreční fázi
▪ stimuluje v kůře nadledvin plodu produkci DHEA, DHEA-S a jiných steroidů
▪ potlačuje tvorbu folikulů ve vaječníku matky (zastupuje LH)
Hormonální regulace těhotenství:
Lidský placentární laktogen (HPL), kortikoliberin (CRH)
HPL/HCS
▪ lidský choriový somato(mammo)tropin
▪ produkován placentou
▪ zvyšující se koncentrace během těhotenství
▪ podněcuje růst mléčných žláz a produkci mléka, zvyšuje koncentraci glukózy
v krvi matky
▪ ovlivňuje růst a vývoj plodu
CRH
▪ vytvářený v placentě
▪ klíčová role při vyvolání porodu (délka těhotenství závisí na rychlosti
zvyšování jeho koncentrace)
▪ podporuje sekreci ACTH hypofýzou plodu > ↑ kortizol v nadledvinách plodu >
↑ CRH (pozitivní zpětná vazba)
▪ stimuluje produkci DHEA nadledvinami plodu > E v placentě
▪ ke konci těhotenství převažují E nad P > indukce exprese receptorů pro
oxytocin na buňkách děložní svaloviny a zvyšování dráždivosti dělohy >
sekrece oxytocinu na základě podráždění baroreceptorů v děloze
Aktivin a inhibin
▪ patří do TGF-β proteinové rodiny (také např. anti-Müllerian hormon)
▪ aktivin dimer identických nebo velmi podobných β podjednotek spojených
disulfidickou vazbou
▪ inhibin má identickou β podjednotku, ale vzdáleně příbuznou α podjednotku
▪ gonády, hypofýza, placenta a další orgány (např. corpus luteum)
▪ vazba na transmembránové receptory s kinázovou aktivitou
▪ téměř opačná biologická aktivita
▪ A posiluje x I tlumí tvorbu a sekreci FSH
▪ ovlivňují také buněčnou proliferaci a diferenciaci, metabolismus, imunitu
nebo procesy hojení zranění