Autoimunitní imunopatologické stavy • Minimálně 70 onemocnění a syndromů • Historie: počátek minulého století – první popisy Paul Ehrlich „Horror autotoxicus“ 40. – 50. léta: autoprotilátky, indukce autotolerance 70. léta: HLA systém 80. – 90. léta: síť imunitního systému 90. léta: Th1 x Th2 přelom tisíciletí: podtypy lymfocytů, rozvoj biologické léčby • Kritéria autoimunitních nemocí: určen autoantigen průkaz autoprotilátek nebo klonů T lymfocytů reprodukovatelnost in vitro, in vivo Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Rozpoznávání pomocí TCR Bartůňková a kol.: Imunodeficience, 2. vydání, Grada, 2007 Autoimunitní imunopatologické stavy Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Polymorfismus HLA lokusů: • HLA-A: 372 • HLA-B: 661 • HLA-C: 3 • HLA-DRB: 1 408 Mechanismy asociace s HLA: • sousedství genů • HLA jako receproty patogenů • nadbytečná exprese HLA • molekulární mimikry • Asociace autoimunitních nemocí s HLA: • molekula HLA B27 – Bechtěrevova choroba • molekula HLA DR 2 – roztroušená skleróza • molekula HLA DR 3 – více různých autoimunitních nemocí • Molekula HLA DR4 – revmatoidní artritida, diabetes I. 1. Genetické dispozice: 2. Deregulovaná apoptóza Apoptóza – fylogeneticky konzervovaný proces Kaskádovitá aktivace určitých genů, která vede v konečném důsledku k: - hydrolytickému štěpení cytoplazmatických molekul - porušení integrity membrán - zánik buňky cestou formování apoptotických tělísek Apoptóza má dvě základní fáze 1. Signalizační fáze: - proapoptotické podněty ( TNF , mutace genů) - protiapoptické podněty ( růstové faktory) 2. Efektorová fáze: aktivace dosud latentních proteináz, které štěpí bílkovinný řetězec strukturních i signálních proteinů - kaspázy Důležitá role vnější mitochondriální membrány. DNA je štěpena endonukleasami na úseky cca 200 bazí. Příčiny apoptózy: • Genetické poškození • Infekce • Nádorové procesy • Metabolická a informační deprivace buněk a tkání • Vnější (fyzikální faktory) • Imunologická reakce – plánovitý zánik určitých typů buněk • Procesy ontogenetického vývoje jedince V procesu apoptózy jsou vytvářeny podmínky pro prolomení tolerance vlastních složek a následnou imunopatologickou reakci. ACAMP – Apoptotic Cell Asssociated Molecular Pattern – unikátní vzory proteinů, cukrů i lipidů na površích apoptotických buněk, resp. apoptotických tělísek. ACA – Apoptotic Cell Recepror – receptory na imunitních buňkách, které tyto vzory rozpoznávají Imunologická reakce na tyto vzory vede k tvorbě autoprotilátek, které mohou pronikat do normálních buněk a vyhledat zde příslušné terče. Prokázáno u antinukleárních protilátek. Mohou i indukovat samotnou apoptózu. 3. Infekční podněty, mirkobiální mimikry a šíření molekulárních terčů Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus Hradec Králové, 2004 Infekce může: • ovlivnit migrace buněk IS • zesílit kontext rozpoznávání • způsobit polyklonální aktivaci T lymfocytů • modulovat apoptózu Kontext rozpoznávání: kostimulační, akcesorní a adhezní interakce, doplněné o optimální cytokinové prostředí. (Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus, Hradec Králové, 2004) Příklady: známé molekulární mimikry • Myosin srdeční svaloviny a protein M Streptococcus pyogenes • Myelinový bazický protein a hemaglutinin viru chřipky, dřeňový protein adenovirů, některé proteiny viru spalniček • Část molekuly HLA DR4 a hemolysin bakterie Proteus mirabilis 4. Neuroendokrinní regulace Vliv pohlaví: více ženy, vyšší reaktivita TH 1, většina autoimunitních nemocí TH 2.