Karel Souček E-mail: ksoucek@ibp.cz, tel.: 541 517 166 Nádory prostaty a prsu Otázky Jakým způsobem může inhibice neoangiogeneze zlepšit nebo neutralizovat účinnost konvenční chemoterapie? Jakým způsobem mohou makrofágy ovlivňovat proces tumorigeneze? Jakým způsobem mohou onkogeny narušit interakci mezi nádorovými buňkami a nádorovým stromatem? MLÉČNÁ ŽLÁZA Soubor 15 – 20 tuboaveolárních žláz tvořící laloky - lobi Každý vývod se rozvětvuje, sekreční oddíly - lobuly Spolu s tukovou tkání a vazivovým stromatem je podkladem prsu K plnému rozvoji dochází v průběhu těhotenství – laktace Intenzivní proliferace alveolů na konci interlobulárních vývodů Změny mléčné žlázy spojené s věkem Prepuberta Základ duktů vytvořen, lobuly zůstávají nevyvinuty Puberta Estrogen a progesteron produkovaný ovárii indukují větvení duktů a vývoj lobulů Těhotenství Progesteron a prolaktin indukují kompletní maturaci prsní žlázy Zvýšení počtu a velikosti lobulů Oxytocin indukuje proliferaci a diferenciaci myoepitelialních buněk Po ukončení laktace dochází k apoptóze epitelu a atrofii lobulů Menopausa Lobulární a duktální atrofie Zvýšení množství interlobulárního stromatu, fibrózní a tukové tkáně Karcinom prsu Druhé nejčastější maligní onemocnění u žen TNM klasifikace – TX – primární nádor nelze hodnotit – T0 – bez známek primárního nádoru – Tis – Kacinom in situ – T1 – nádor  2 cm – T2 – nádor  2cm,  5cm – T3 – nádor  5cm – T4 – nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením do stěny hrudní nebo kůže Karcinom prsu – věková struktura a zastoupení klinických stádií Breast-Cancer Tumor-Size Distribution and Size-Specific Incidence among Women 40 Years of Age or Older in the United States, 1975–2012. Karcinom prsu – rizikové faktory http://www.cpmc.org/services/cancer/breast/breast-cancer-risks.pdf Karcinom prsu – rizikové faktory Hlavní rizikový faktor – pohlaví 1 z 8-mi žen onemocnění invazivním adenokarcinomem prsu (USA, ~ 12%) 1 z 1000 mužů Karcinom prsu – prognostické faktory Exprese hormonálních receptorů v nádoru Věk Klinické stádium Postižení axilárních uzlin Exprese onkogenu HER2/Neu Velikost primárního nádoru Histologický typ nádoru a jeho grade Vaskulární a lymfatická invaze Molekulárně genetický profil nádoru – Oncotype (21 genů) – Mammaprint (70 genů) – PAM50 (Prosigna, 50 genů) Molekulární klasifikace nádorů pomocí profilování genové exprese Klinické příznaky Primární nádor může být zcela asymptomatický, jindy vede ke změnám prsu Nejčastějším příznakem je hmatná rezistence v prsu nebo podpaží Metastázi – plíce, játra, kosti Léčebný postup Chirurgický výkon Pooperační systémová léčba – Hormonální adjuvantní léčba • Premenopauzální pacientky – Analoga Luteinizing-hormone-releasing hormone, LHRH – Tamoxifen (nesteroidní antiestrigen) • Postmenopauzální pacientky – Tamoxifen – Inhibitory aromatáz – Adjuvantní chemoterapie • Antracykliny (doxurubicin, epirubicin), taxany (docetaxel) – Adjuvantní biologická léčba • Transtuzumab – pacientky pozitivní na HER2 – Vedlejší účínky – neuregulin-1 – vliv na cardiomyocyty - cardiopatie Pooperační radioterapie HER2 jako cíl protinádorové léčby HER2/neu Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2, CD340 Rodina epidermal growth factor receptor Amplifikace u ~ 30% nádorů prsu The Lancet Oncology 2009 10, 1179-1187DOI: (10.1016/S1470-2045(09)70315-8) Vakcína proti rakovině prsu Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 270. Published online 2017 Oct 13. doi: 10.3389/fendo.2017.00270 Imunoterapie v léčbě karcinomu prsu NeuVax – HER2-derived peptide E75 INO 1400 - virus-like replicon particle (VRP)-HER2 hTERT DNA Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 270. Published online 2017 Oct 13. doi: 10.3389/fendo.2017.00270 BRCA Syntetická letalita Syntetická letalita Diseminace solidních nádorů Diseminace na nádorů prsu – TNBC vs. non-TNBC TNBC 15-20% ze všech diagnostikovaných nádorů prsu Heterogenní onemocnění, 4-6 molekulárních subtypů Řada uvažovaných cílů pro terapii (proliferace, DDR, buněčný cyklus, přežívání PROSTATA parenchymatozní orgán, lumen žlázek je složeno v slizniční řasy (vystlány 1vrst.-dvouřadým kubickým až cyl. epitelem) 30-50 rozvětvených tuboalveolární žlázek uložených ve vazivověsvalovém stromatu; vývody ústí na colliculus seminalis uretry žlázky mají jako podklad fibromuskulární stroma trojí lokalizace: slizniční , podslizniční, hlavní sekret: hojně bílkovin, kapénky lipidů, kyselá fosfatáza (klin.významná), pH lehce kyselé, kyselina citronová, fibrinolyzin, prostaglandiny; ve vyšším věku konkrementy prostaty (corpora amylacea) Prostata člověk vs. myš Prostata - člověk Členění prostaty člověka Zóna centrální (C), periferní (P), přechodová (T), periutherální (PU), přední, nežlaznatá (A) Třetí nejčastější nádorové onemocnění u mužů Diagnostikován u 20% mužů, u 3% příčinou úmrtí (USA) 95% - adenokarcinom Heterogenní, multifokální charakter Gleasonovo skóre – zohledňuje stupeň diferenciace TNM klasifikace TX – primární nádor nelze hodnotit T0 – bez známek primárního nádoru T1 – nezjistitelný klinicky, palpačně ani zobrazovací metodou T2 nádor omezený na prostatu T3 nádor se šíří přes pouzdro prostaty NX, N0, N1 – zasažení regionálních mízních uzlin MX, M1 – vzdálené metastázi Stádia - I – IV (př. III – T3 N0 M0) Karcinom prostaty Zonální predispozice k onemocnění prostaty Karcinom prostaty - incidence Riziko Hladina DHT (etnický původ) Věk Rodinná anamnéza (15%, mutace BRCA1, BRCA2) Stravovací návyky Prognóza TNM, Gleasonovo skóre, Prostate Specific Antigen (PSA) – nízké < 10ng/ml, vysoké > 20ng/ml Klinické příznaky 75% nádorů bez příznaku, krev v moči a ejakulátu, poruchy močení, metastázování do kostí Diagnostika Biopsie, PSA, sonografie, MRI, scintigrafie skeletu Karcinom prostaty – rizikové faktory, prognóza Nemocní s velmi nízkým rizikem Terapie v případě výhledu přežití > 20 let jinak pouze observace Nemocní s nízkým rizikem v případě výhledu přežití do 10 let observace v případě výhledu přežití > 10 let radikální prostatektomie Radikální ozáření Nemocní se středním rizikem v případě výhledu přežití do 10 let observace v případě výhledu přežití > 10 let radikální prostatektomie Radikální ozáření Krátkodobá androgen deprivation therapy (ADT) Nemocní s vysokým rizikem v případě výhledu přežití do 5 let observace v případě výhledu přežití > 5 let radikální prostatektomie Radikální ozáření androgen deprivation therapy (ADT) Léčebný postup Muž (%) Varlata Nadledvinky Konverze ve tkáních Testosterone 95 <1 <5 5α-DHT 20 <1 80 Androstenedione 20 <1 90 DHEA 2 <1 98 DHEA-S <10 90 Endocrinology: An Integrated Approach, Nussey S and Whitehead S., 2001. Hlavní místa syntézy mužských pohlavních hormonů: Biosyntéza androgenů Alternativní onkogenní dráhy regulující postranslační modifikace AR Progrese karcinomu prostaty AR a jeho varianty AR, full length AR wild type; AR-V7, product of alternative splicing, CE; ARv567es, product of altered splicing, exon 5, 6 and 7 skipped during splicing; Q640X, AR with a nonsense mutation leading to a tr-AR of 640 aa; enzymatically cleaved by calpain. AR, androgen receptor; DBD, DNA-binding domain; LBD, ligand-binding domain; PCa, prostate cancer; CE, cryptic exon; tr-AR, truncated AR; AR-V, AR splice variants; NTD, N-terminal domain; HR, hinge region. Role AR-A7 v rozvoji rezistentního karcinomu prostaty sipuleucel-T (Provenge) vakcína pro léčbu karcinomu prostaty (od roku 2010) Imunogen – prostatic specific phosphatase Využití v terapii pokročilého onemocnění – rezistentního na antiandrogenní léčbu 100 000 USD/patient Další v testech – např. POSTVAC, rekombinantní poxvirus exprimující PSA Vakcína proti karcinomu prostaty sipuleucel-T (Provenge) Docetaxel (Taxotere) – Semi-syntetický analog paclitaxelu – Stabilizuje mikrotubuly – Benefit ~ 5 měsíců – rezistence Cabazitaxel (Jevtana) Chemoterapie pokročilého adenokarcinomu prostaty Mechanismy docetaxelové rezistence Nádory prsu – Hormonálně dependentní – lze relativně šetrně léčit – TNBC – neexistuje cílená léčba – Dlouhé období dormance – ? mechanismus aktivace a vzniku makrometastáz – Zásadní otázky: • Jaké nádory léčit? – Lepší biomarkery a prediktory • Koho a jak často vyšetřovat mamogramem? • Jaké jsou skutečné možnosti imunoterapie? • Jaké jsou faktory rizika? Nádory prostaty – AR cílená terapie končí rozvojem rezistentního, metastazujícího onemocnění – Zásadní otázky: • Co způsobuje nádorové onemocnění prostaty? • Je testování hladiny PSA vhodnou metodou pro screening? • Je bezpečné neléčit nádory prostaty? • Je možná léčba pokročilého karcinomu prostaty? Shrnutí