Základy klinické onkologie Nádory u dětí •Karel Zitterbart, Viera Bajčiová •Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno • V současnosti žije v České republice na 780 hemofiliků, z nichž 230 jsou hemofilici ve věku 0-18 let Na hemofilii se u dítěte s krvácivými projevy vždy myslí… •Nádory u dětí vzácné, ne vždy se na ně u dětí myslí („ raději nemyslet…“) avšak ročně onemocní v ČR nádorem cca 350 dětí nejčastější příčina úmrtí mezi nemocemi (po úrazech) v socio-ekonomicky vyspělých zemích Nádory u dětí častější než fenylketonurie apod. zdroj: www.hemofilici.cz, MUDr.Světlana Köhlerová, OKH, Dětská nemocnice Brno) ale : CDR732714-750.jpg •ALL •NHL •Wilms^۱ Tumor •Hodgkinova •choroba •Neuroblastom •Nádory kostí, •CNS • •Chemoterapie • •Radioterapie • •Operace • •Rubin, Clinical oncology , •Saunders 2001 KDO FN Brno 1998 – 2005, n = 877 dětí Rozdíly mezi dětskou onkologií a onkologií dospělých •Dítě není zmenšený dospělý….. •Typy a distribuce jednotlivých nádorů –Zásadně odlišná u dětí a dospělých •Etiologie a biologie nádorového procesu –Histogeneze, doubling time.. •Filozofie a a organizace péče…..a výsledky –Cílem je vyléčit s minimem nežádoucích účinků –Paliace je spíše výjimečná.. –Velmi dobrá organizace na národní i mezinárodní úrovni – koncentrace pacientů a vs. dostupnost péče. Z důvodů ekonomických i odborných – 1 centrum / 4 - 5 miliónů obyvatel. – •Ewingův sa, POG 9457 •Meduloblastom kojenci kombinované režimy: lokální kontrola (operace, radioterapie) + polychemoterapie • Náhlé příhody v onkologii •Nejčastější: • •Syndrom akutní lýzy tumoru •Syndrom horní duté žíly •Syndrom intrakraniální hypertenze •Syndrom míšního •Febrilní neutropenie (indukováno léčbou) Náhlá příhoda jako projev nádorového růstu • •Nádor • •invazívní růst • •infiltratívní růst • •metabolické/paraneoplastické projevy •obstrukce •perforace •výpotek •tumor lysis sy •hyperviskosní sy •hyperkalcemie •hypertenzní krize •sy inadekvátní sekrece ADH •sy superior v cava •sy horního mediastina •sy míšní komprese •sy ICH •ileus •obstrukce moč. cest •bronchiální obstrukce • střevo •perikardiální •pleurální •ascites Nádor jako náhlá příhoda Břišní: tIleus obstrukční ttorze nádoru (ovaria) tperforace nádoru, krvácení do dutiny břišní Metabolická: tsyndrom náhlé lýzy nádoru takutní renální selhání thyperleukocytosa Nádor jako náhlá příhoda Neurologická: tnáhlá porucha vědomí, křeče tsyndrom nitrolební hypertenze tsyndrom míšní komprese Hrudní: tsyndrom HDŽ, horního mediastina tpleurální a perikardiální výpotek, srdeční tamponáda Syndrom horní duté žíly •V pediatrii obvykle společně – příznaky obstrukce horní duté žíly a tracheální komprese •Příčiny: - intravaskulární: trombosa po CVK • - extravaskulární: nádory v před.mediastinu (lymfomy,NBL,GCT) •Příznaky HDŽ: - otok, cyanosa tváře, krku a HKK • - zvýšená náplň brachiálních žil - i při vzpažení • - bolesti hlavy, poruchy vědomí, synkopy •Příznaky horního mediastina: - suchý dráždivý kašel, dysfonie, • - inspir. stridor - zhoršování vleže ! • - útlak trachey Diagnosa sy VCS • Často náhodný rentgenový nález • • T NHL mediastina – sy VCS •Před léčbou •Po indukční léčbě Sy horní duté žíly – vyšetření •RTG, CT plic a mediastina: rozšíření mediastina, • komprese lumen HDŽ, dých. stromu, • pleurální výpotek •Kardiologie + ECHO: perikardiální výpotek, • porucha srdeční hemodynamiky, • tamponáda ! •Laboratoř: markery ( LDH, KM, thymidinkinasa, FW, AFP, • Beta-HCG, NSE, katecholaminy), • kapilární Astrup (acidosa) •Histologická diagnóza minimální invazivita (riziko ARI) • - perif. LU, thorakoskopia, KD • - cytologie výpotků, markery • Rtg a CT obraz nádoru mediastina rtg s+p Principy léčby sy horní duté žíly •Kauzální léčba nádoru: - nízké dávky kortikosteroidů • - chemoterapie • - RT ( spíše u dospělých, 2-5 Gy) •Podpůrná léčba: - přechodná ventilační podpora • - zvýšená poloha trupu • - stálost vnitřního prostředí, • - pozor na overhydrataci !! •Prevence syndromu nádorového rozpadu •Žilní přístup do dolních končetin, nekanylovat řečiště HDŽ! Syndrom míšního útlaku (spinal cord compression) •Podezření na útlak míšního kanálu je náhlou příhodou, odklad léčby zpravidla působí trvalou invaliditu !!! – Je to nevratný proces •Rizikoví pacienti - všechny děti s nádory retroperitonea, zejm. NBL, • sarkomy, lymfomy, CNS tu (tzv drop metastázy) •Mechanismus - hematogenní rozsev • - přímá invaze cestou foramina intervertebralia (lymfomy,NBL) • - tzv drop metastázy nádoru CNS ( medulloblastom) • - kolaps obratle a jeho zhroucení při meta postižení (NBL, ES) • Patofyziologie syndromu míšní komprese •komprese míchy - transverzální léze - úplná • - neúplná •komprese kořenů míšních – kořenová symptomatologie, • sfinkterové poruchy •obstrukce cirkulace likvoru- sy ICP •lokalizace procesu – nad C4 vede k paréze bránice a • končí fatálně •časový faktor – trvání nad 24h znamená zpravidla lézi • ireverzibilní Sy míšní komprese - etiologie •Tu extraspinální s propagací přes foramina intervertebralia: • - neuroblastom • - sarkomy měkkých tkání • - Ewingův Sa/PPNET •Tu intraspinální/intradurální: prim. nádory míchy • - ependymom, astrocytom • - NHL, leukemie • - metastázy medulloblastomu •Tu obratlů: - primární kostní tumory (osteoSa, Ewingův Sa, • eozinofilní granulom, osteoblastom) • - metastázy (neuroblastom, sarkomy měkkých tkání) Sy míšní komprese – vyšetření •Laboratoř: markery (NHL, Nbl, ES/PPNET) •Neurologické vyš.: určí topiku léze •Oční pozadí: městnání při sy ICH •RTG, CT, Tc kostí: tu obratlů •MRI pateře: intraspin. tu, extraspinální tu („tvar přesýpacích hodin“) •Likvor: cytospin, cytologie •Evokované potenciály: SSEP, MEP Nádory a afekce způsobující míšní kompresi •Neuroblastom retroperitonea •Benigní neurofibrom Syndrom míšní komprese - klinika •Příznaky - bolesti v zádech lokalizované centrálně s iradiací bolestí, • - u malých dětí neobvyklá dráždivost, nervozita, změna • pohybového stereotypu, odmítání postavit se • - bolestivost na poklep, poruchy cítívosti, změny motoriky • - poruchy vyprazdňování (neurogenní MM, obstipace) • •Bolesti v zádech se zhoršujícími se neurologickými příznaky musí být považovány za SCC, než prokážeme, že tomu tak není !!! •Dg – cílené neurologické vyšetření • - MRI • Syndrom míšní komprese - terapie •Kortikoidy (solumedrol, dexamethazon) •Radioterapie, bisfosfonáty, kalcitonin – inoperabilní • metastázy relabujících tumorů •Kauzální terapie: chemoterapie + kortikoidy •Podpůrná péče, rehabilitace •Neurochirurgický výkon: dekompresivní laminektomie • dříve metoda 1.volby • dnes 2 indikace: diagnostická • prudká deteriorace Syndrom nitrolební hypertenze nzvýšení nitrolebního tlaku nad normální hodnotu nEtiologie: -zvětšení objemu mozku (tumor, edém) • -zvětšení intravaskulárního objemu krve • -zvětšení objemu likvoru (hydrocefalus) nDůsledek: - porucha mozkové perfůze, • - edém mozku, • - přesuny mozkové tkáně (herniace) •Tumor zadní jámy - okcipitální herniace: mozečk. tonzily se vtlačují do f. magnum - komprese oblongaty !) Klinické příznaky a diagnostika sy ICH nKlinické příznaky: - ranní bolest hlavy, zvracení bez nauzey • - makrocefalie (rozestup švů) u kojenců • - „sun set syndrom“, sy zapadajícího slunce • - poruchy chování, anorexie • - nemusí být fokální neurologické příznaky nDiagnostika: - oční pozadí: městnavá papila (nemusí být v • akutním stadiu !) • - neurologické vyšetření • - CT/MRI: středočarový posun, zánik bazálních • cisteren, známky hydrocefalu, zúžení • až zánik subarachn. prostorů CT obrazy nádoru mozku u dítěte Beranovsky^Libor^^^ •CT vyšetření: - má svoje nezastupitelné místo i v éře MRI • - vždy s iv kontrastem ( zobrazí i izodenzní léze) • - dif dg. krvácení, AV malformací Principy léčby syndromu ICH nRežimová opatření: klidový režim, elevace hlavy 15-30 st. redukce tekutin na 2/3 denní potřeby rovnováha vnitřního prostředí nAntiedémová léčba:20% manitol 0,25-1g/kg iv. á 6h dexamethazon 4 x 2-4(8) mg iv. á 6h nChirurgická léčba: odlehčovací: zevní komor. drenáž, V-P shunt význam: prevence slepoty a sy zadní jámy resekce nádoru n Onkologická léčba: CHT a RT Syndrom akutní lýzy tumoru (SALT) –patofyziologie • •nádor • •rozpad buněk •purinové metabolity •K • P •hypoxantin •xantin •calcium fosfát •uremie •nefropatie •hypokalcemie •apoptóza •chemoterapie • • • •kyselina močová • • • TLS – incidence a rizikové faktory • maximum výskytu 0 – 4 den • Laboratorní TLS 42% • Klinický TLS 6% •Rizikové choroby rychlý bb. obrat • sensitivita na CHT • •Rizikové faktory oligurie • infiltrace ledvin • dehydratace • hyperurikemie • LDH leukocyty (50 tis) •Burkit lymfom •B-ALL •ALL •CLL •AML •HDI •LGL •neuroblastom •germ cell BD10264_ BD10264_ •vysoké riziko •nízké riziko •vzácně Prevence tumor lysis syndromu •Rizikový pacient bez známek laboratorního nebo klinického TLS •A: Hydratace • 3 l /m2/den Fl/2 – iniciálně bez K, Ca, P ideálně 24 hod před CHT • cíl: diuresa 100ml / m2/hod furosemid • manitol •B: Alkalizace • - pouze v případě hyperurikemie, pokud není podávána • rasburicasa • max. rozpustnost kys. močové při pH moči 7,5 • hypoxantin, xantin pH moči max. 6,5 • - po normalizaci kys. močové alkalizaci ukončit •C: allopurinol –pacienti s nízkým rizikem rozvoje TLS • rasburicase – vstupní hyperurikemie u pacientů s vysokým rizikem ( leu • nad 50 tis, LDH nad ?(25ukat/l), porucha funkce ledvin) •D: Pozvolná eskalace dávek CHT, kortikoidů • • Léčba syndromu tumor lysis syndromu • • • • P >2,1mmol/l dospělí nad 15 let,> 1,45 mmol/l děti • - letargie, nausea, zvracení, průjem,křeče • - precipitace calciumfosfátu v tkáních hypokalcémie • léčba : zvýšení hydratace , žádné aditivní Ca • po. chelatátory (minimální význam) aluminium hydroxid • hemodialýza (účinejší než CVVH)... kdy? • • Ca < 2,25 mmol /l nebo iCa pod 1,2mmol/l !! albumin!! !! alkalóza!! • - asociace s fosfatasemií • - parestezie, křeče,tetanie, hypotenze , prodl.QT, zmatenost • !! Léčba pouze při symptomatické hypokalcemii =tetanie!! • Ca gluconicum 30 - 50 mg /kg i.v. na 10 min • • • Léčba tumor lysis syndromu -II • K >6mmol/l • -nausea, zvracení , anorexie,svalová slabost,parestezie • Ekg: hrotnaté T, rozš.QRS,komorová tachy, asystolie • léčba : 1. beta 2 mimetika inhal. • salbutamol( Ventolin) 2 vstřiky á 15 min • terbutalin (Bricanyl) 0,025mg / kg s.c.nebo 0,01mg/kg iv • 2. Inzulin 0,1 I.U./kg + 20% glc 2ml / kg /10 min • 3. Ca gluconicum, furosemid • 4. dialýza • • Léčba tumor lysis syndromu III •Hyperurikemie • allopurinol 10 – 20 mg / kg / den á 8 hod • neovlivní již vytvořenou KM, pokles KM s latencí 2 dnů • nevýhoda : snižuje degradaci jiných purinů (6-MP) • zatím pouze p.o. • alkalizace pouze pokud není P a do normalizace KM • rasburicase • - v průběhu 4 hod pokles hodnoty urikemie do normálních a • subnormálních hodnot ( není třeba alkalizace) • - setrvale nízké hodnoty i přes další chemoterapii • - dávka 0,15- 0,2 mg / kg , opak. á 24 hod dle potřeby (1. podání na 30 min) • - odběr na hladinu KM do ledu !! • rizika: bronchospasmus , ne u G-6PD def. • Léčba renálního selhání •Příčiny - urátová nefropatie • - calciumfosfátová nefrokalcinosa • - tumorosní infiltrace • - nefrotoxické léky •Indikace k eliminační metodě • oligoanurie neragující na volumoterapii a diuretika • hypervolemie s plicním edémem a/nebo hypertenzní krizí • hyperfosfatasemie • hyperkalemie nad 7,0mmol/l • acidosa pod 7,2 • urea nad 40 mmol/l • •1. Hemodialýza 2. Peritoneální dialýza 3. CVVH BD10264_ BD10264_ BD10264_ BD10264_ BD10264_ BD10264_ Hyperleukocytóza •Definice: Leu > 100 000 / mm3 •Patogeneza: - hyperviskozní sy: - nádorová embolizace • - poruchy mikrocirkulace • - respirační problémy, poruchy difuze O2 • - krvácení (CNS, GIT, plíce) • - metabolické problémy (SALT) •Výskyt: 9 - 13% dětí s ALL • 5- 22% dětí s ANLL (AML), 85% s CML – hyperleukocytóza je spoluodpovědná za 23% mortality u AML a 5% u ALL •Příčiny úmrtí: - plicní krvácení • - krvácení do CNS • - renální selhání Hyperleukocytóza – klin.příznaky • •CNS: poruchy vizu, zmatenost, poruchy vědomí, edém papil • abnormity na CT/MRI mozku (krvácení, leukemické infiltráty) •Plicní: tachypnoe, dyspnoe, hypoxie •Genitourinární: oligurie, anurie, priapismus •Prevence: - společná s tumor lysis sy – hydratace !! • - kyslík, transfuze podat až při Hb pod 60 – 65 g/l •Léčba: - specifická antileukemická léčba • - výměnná transfuze, leukoferéza – při leu nad 300 000 • - symptomatická a podpůrná léčba • Febrilní neutropenie - definice •neutropenie = ANC < 500 /ul • + • febrilie : 1x T > 38,5 nebo 3 vzestupy > 38,0 • během 24 hod • CAVE: rektální měření T ! • I afebrilní neutropenický pacient může mít závažnou infekci - Cl.septicum) Příčiny snížení obranyschopnosti u onkologických pacientů •vliv vlastního nádorového onemocnění •např. poruchy T lymfocytů u maligních lymfomů •samotný vznik nádoru je projevem jistého selhání imunity •v souvislosti s protinádorovou léčbou •útlum krvetvorby po chemoterapii a radioterapii •porušení fysiologických bariér - chemoterapie, RT (mukozitídy…) • - invasivní procedury (CVK, apod.) •relativně malý počet anatomických lokalizací infekce Vyšetření dítěte s FN •Anamnesa - časový vztah nástupu FN a poslední chemoterapie, • - předchozí mikrobiologické nálezy včetně kolonizace • a surveillance stěrů •Pečlivé klinické vyšetření (kůže, orificia, místa vpichů, aspirací • dřeně, katetry) •Mikrobiologické vyš.,kultivace: • - opakovaně hemokultury (periferie + CVK) • - kvantifikace HK, bakterie, kvasinky, plísně • - běžné stěry (krk, nos, perianální stěr + stolice, moč) •Laboratorní monitor - CRP, IgG, prokalcitonin…... • Hodnocení rizika FN •Multiorgánové selhání u pac s Wilmsovým nádorem: - neutropenie gr IV, trombocytopenie • - Gram negat. Sepse, DIC • - epidermolysa • - neutropenická enterokolitida • - ARDS, renální selhání Profylaktická opatření při riziku FN •I. Prevence myelosuprese - hemopoetické růstové faktory ??? • - profylakticky nebo intervenčně •II. Prevence vzniku infekce – 1) antimikrobiální profylaxe • Prevence pneumocystové pneumonie – Trimetoprim-Sulfamethoxazol 5mg TMP/kg/den p.o.BID 2 dny v týdnu • Prevence plísní: více uškodí než pomůže • selekce rezistent. non-albicans Candid • 2) režimová opatření: - dieta pouze tepělně upravená • - vyloučit saláty, jogurty se živými kulturami • - ovoce pouze loupané (ne jahody,víno..) • - nechodit do kolektivu Neutropenická enterokolitída (NEC) •Primárně infekční proces u imunokompromitovaného pacienta: • akutní zánětlivé nekrotizující onemocnění střeva u dětí s těžkou a/nebo prolongovanou neutropenií potenciálně život ohrožující •Definice: ztluštění střevní stěny > 0.3cm na UZ/CT • > 1 klinický symptom podezřelý z NEC •Typhlitis: typická lokalizace v céku (ileocekální sy) • • • • Epidemiologie NEC •Incidence: reálná incidence obtížně definovatelná - široké spektrum diagnostických kriterií • - leukemie/lymfomy 3.3% • - chybí patologická konfirmace • - liší se dle jednotlivých pracovišť, času • studie a diagnóz •Věk, pohlaví: M : F = 1 : 1, věkový median 10 let • pacienti > 16 let výrazně vyšší riziko vzniku NEC •Mortality rate: historicky vysoká (70-80%) • v současnosti: dospělí 4.2% děti 2.2% •Ohrožené skupiny: - pacienti s dlouhotrvající neutropenií gr IV • - pacienti s těžkou mukositidou horního zažívacího traktu (MBI) • - pacienti po myeloablativní/submyeloablativní CHT • - pacienti v celkově závažném stavu, kachexie, katabolizmus •Etiologické agens: Clostridium difficile • Pseudomonas aeruginosa • Klebsiella pneumoniae • E.coli • Candida • • • • •Patogeneze NEC •Přímé poškození sliznice střeva chemoterapií •+ snížená motilita střeva •+ přítomnost infekčního agens •bakteriální - Clostridium, E.coli, Pseudomonas, Klebsiella •fungální - Candida •virové - CMV •Poruchy hojení sliznice při neutropenii •Střevní ischemie, intramurální krvácení •Inflamace limitována na mukózu •Zvýšený intraluminální tlak • Stáza střevního obsahu •Distenze střeva, ischemie • transmurální •Přechod enterotoxinů střevní • stěnou • Poškození sliznice střevní (nekroze, perforace, krvácení) • • • • • • • • Klinická manifestace NEC •Příznaky nespecifické •Klinické trias: - bolest břicha • - neutropenie • - teplota > 38 stC • • Příznak % • bolesti břicha 92 • teplota > 38 stC 85 • průjem 82 • periton.dráždění 72 • zvracení 65 • melena 65 • nauzea 60 • mucositis 60 • obstipace 6 • Diagnostika NEC •Klinické vyšetření: se zaměřením na GIT u všech pacientů • s podezřením na rozvoj NEC a/nebo splňujících klinické • kriteria NEC •Nativní rtg břicha: v stoje i v leže •Ultrazvuk: dilatace střevních kliček • ztluštění střevní stěny ( > 0.3cm -prognostický význam) • motilita střeva (ileus paralytický) • ascites •CT: ztluštění střevní stěny (> 0.3cm) • pneumatosis intestinalis, dilatace střev (tenké střevo > 2.5cm, colon > 8cm) • nodularity ve stěně střevní • enhancement mukózy , ascites •Mikrobiologické vyšetření: hemokultury, stolice, clostridiový enterotoxin •Monitor celkového stavu •Fibroskopické vyšetření: riziko perforace a krvácení • •Kirkpatrick IDC, Radiology,226, March 2003: 668 - 674 •Dilatace kliček •Ztluštění střevní stěny •Pneumatóza střeva •CT – typhlitis: ztluštění stěny céka •Zápalové „stranding“ v okolí kolon •CT - typhlitis: ztluštění stěny céka •CT – typhlitis: tekutina v céku Léčebná strategie NEC •Konzervativní léčba: - ATB iv vždy v kombinaci (1., 2. i 3.linie) • - antimykotika dle stavu a kultivace • - nic per os („bowel rest“), LTPN • - substituce krevních derivátů, elektrolytů • - léčba komorbidity •Chirurgická léčba: a) indikace dle Shambergera • 1. trvající GI krvácení po úpravě trombocypenie, koagulopatie • 2. perforace střevní stěny (radiologicky a/nebo klinicky prokázána) • 3. klinická deteriorace (nezvládnutelná sepse) • 4. rozvoj příznaků náhlé příhody břišní, která obvykle vyžaduje • chirurgickou intervenci • b) chirurgický výkon: - ileostomie • - pravá hemikolektomie • •Shamberger RC, Cancer 1986;57: 603 – 609 •Wach M, Ann Hematol, 2004; 83(8): 522 - 526 Proto podpůrná péče – často na JIP.. •Nezbytná podmínka aby pacient vůbec onkologickou léčbu přežil •Léčba důsledků růstu nádoru •Léčba důsledků imunosuprese •Nutriční podpora •Psychická a spirituální podpora •……….. Embryonální typy nádorů CDR732714-750.jpg Hlavní typy embryonálních nádorů lNefroblastom (Wilmsův nádor) lRetinoblastom lNeuroblastom lMeduloblastom lHepatoblastom lJiné (vzácné): pleuropulmonální blastom (PPB) l l l •SEER, NCI 1995 •Age at Diagnosis •Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes •SEER, NCI 1995 •Age at Diagnosis •Age Specific Incidence rates for childhood cancer by ICCC group, all races, both sexes Neuroblastom lNejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku l7-10% všech dětských nádorových onemocnění l15% úmrtí na nádorové onemocnění v dětství lVěk v době diagnózy: 40% do 1 roku l 75% do 4 let věku l 98% do 10 let věku l medián: 18 měsíců lIncidence onemocnění neuroblastomem je cca 1:7000 živě narozených dětí lIncidence neuroblatomu zjištěná při autopsiích=pitvách dětí mladších 3 měsíců věku, kteří zemřeli z jiné příčiny, je 259 : 1 oproti klinickému manifestnímu výskytu l l • Neuroblastom lPrekurzorová buňka: l primitivní adrenergní neuroblast neurální lišty lDorsolaterální výběžky neurální lišty: lspinální ganglia ldorsální spinální nervové kořeny lchromafinní buňky Lokalizace lPrimární tumor ldřeň nadledviny (35%) lparaspinální ganglia ldutina břišní (30%) lzadní mediastinum(20%) l l Etiologie l Environmentální vlivy: kouření v graviditě (tabák nepravděpodobně) l marihuana ?? l alkohol v těhotenství l léky , pohlavní hormony l diuretika l Virové infekce – chronická inf. – MFV virus l Toxiny - těžké kovy - barvy na vlasy v těhotenství l Vzácně dědičná predispozice (<5% pacientů s posit. RA) l l nbl - histologie - obrazek NBL rozeta histologicky neuro Specifika neuroblastomu lVýrazná klinická a biologická variabilita onemocnění lSpontánní regrese: 5 – 18% ( cca 10 – 100x více než u jiných nádorů) lSpontánní maturace lVelmi rozdílné léčebné přístupy sledování x operace x chemoterapie x Tx lSpontánní regrese onemocnění – 5-10% l Klinické příznaky lSystémové příznaky: l - únava, celková slabost, nechutenství l - nepropívání, anemie, změny chování l - teploty, bolesti kloubů a kostí lParaneoplastické příznaky: l - nadměrná produkce katecholaminů, pocení, hypertenze, palpitace, flush l - nadměrná produkce VIP (průjmy, hypokaliémie, neprospívání) l - „opsoklonus-myoklonus sy „ (30%), souvisí s autoprotilátkami lPříznaky lokální lSpontánní regrese a apoptoza lBiochemické projevy: l - VMA/HVA v moči l - LDH, NSE, ferritin F:\Profesní\Valtice 2008\img0037.jpg Neuroblastom příznaky z lokálního růstu primárního tumoru Diagnostika lKlinické vyšetření lNádorové markery: LDH, NSE, ferritin, VMA/HVA a katecholamíny v moči lRadiologické vyšetření: UZ, rtg, CT/MRI lMJBG scan lKD a vyšetření nádorové tkáně – histologie nestačí k určení míry rizika a zahájení adekvátní léčby – biologické studie NBL CT P P Biologické studie lZisk genetického materiálu – NMYC lAmplifikace NMYC – 2p24 lcca 20-25% pacientů lnezávislý negativní prediktivní faktor přežití lhistorie – 1. molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci u dětí s nádory!! lmnohočetné kopie NMYC v buňce – FISH lamplifikace – obvykle 50-150 kopií N-myc Bukaj Prognostické faktory lKlinické stadium (INSS) (1,2, 4S vs. 3,4) lVěk v době diagnózy (pod/nad 18 měsíců) lNMYC amplifikace lHistologický subtyp lDNA index ldel 11q , del 1p 36 l17q gain – nově hodnocený faktor l •Přežití dle rizikových skupin •ve FN Brno •NBL nízké riziko •NBL střední riziko •NBL vysoké riziko l Perinatální neuroblastom l lNeuroblastom u dětí do 3 měsíců věku lZvýšená incidence – UZ screening ledvin!!!, vzácně dg. prenatálně lLokalizace – dřeň nadledviny lDiff. Dg. – krvácení do nadledviny l základní přístup – wait&watch – trpělivé sledování lOčekávání spontánní regrese – v případě progrese onemocnění – operace Nefroblastom (Wilmsův nádor) lincidence 1 : 10 000 l tvoří až 87% nádorů ledvin lvrchol výskytu do 5 let (medián 3.5 roku), nad 10 let vzácný l5 – 10% bilaterální výskyt lvýskyt většinou sporadický, pouze 1% má hereditární charakter • •Dospělí Adolescenti Děti • Typy nádorů ledvin dle věku •Wilmsův nádor <5 % 9% 87% •RCC 85% 80% 2 – 4% •Rhabdoid tumor 1 % 5% 2% •Clear cell sarkom < 1% 4% 4 – 5% •Mesoblast.nefrom 0% 0 % 2% • • Etiologie lSyndrom Lokus Genetická léze Riziko WT lWAGR 11p13 delece WT1 genu 30% lDenys-Drash 11p13 bodová mutace WT1 90% l genu lFrasier 11p13 bodová mutace WT1 nízké l intron 9 lBeckwith- 11p15 přesná genet.léze ?? 5% lWiedemann ztráta imprintingu několika l genů včetně IGF2,H19,p57 • většinou není známá • zvýšený výskyt a predispozice ke vzniku WT popsána u hereditárních anomálií a syndromů • Klinické příznaky lNejčastější příznak – asymptomatická hmatná (často i viditelná) nádorová masa lČasto náhodný nález lCelkový stav dítěte velmi dobrý, bez alterace lMéně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky: l subfebrility l únava l obstipace, bolesti bříška l10 – 30% pacientů má makroskopickou hematurii l ( někdy pouze přechodná), znamená prorůstání l nádoru do dutého systému ledviny lU 25% dětí se může objevit hypertenze Diagnostika lAnamnéza lKlinické vyšetření lZobrazovací vyšetření: UZ bříška ( + doppler) l CT bříška, rtg plic a CT plic l + další vyšetření přo podezření na metastatický proces lFunkční vyšetření: DTPA ledvin lLaboratorní vyšetření: hematologické ( krevní obraz, event koagulace) l biochemické ( ionogram, renální testy, LDH) l neexistuje žádný specifický nádorový marker lHistologické vyšetření + imunohistochemie lCytogenetické a molekulárně genetické l vyšetření Bilaterální Wilmsův nádor Léčba nádorů ledvin lKlasifikace a zařazení do rizikových skupin dle individuální míry rizika: l 1. histologie ( přesné histologické určení) l 2. věk pacienta l 3. velikost nádoru l 4. biologické charakteristiky nádoru lLéčebné modality: v kombinaci l 1. chemoterapie l 2. chirurgická léčba: nefrektomie l heminefrektomie (v přísně indikovaných případech) l 3. radioterapie: indikace se výrazně redukovaly, RT pouze u: l - neradikální operace, perforace (ruptura) pouzdra nádoru l - postižení abdominálních lymfatických uzlin lBilaterální nádor: pacienti jsou léčeni individuálně, snaha o zachování co největšího množství funkčního renálního parenchymu l Hepatoblastom l lNejčastější maligní nádor jater u dětí: lTvoří 1% nádorů u dětí lIncidence je 1.5 : 1 milion l80% nádorů jater u dětí < 15 let lvrchol výskytu pod 5 let věku l l • Etiologie lPříčiny (etiologie) : většinou neznámá lAsociace s vrozenými faktory :- Wiedemann-Beckwith syndrom , Gardnerův syndrom l - hemihypertrofie l - familiární adenomatosní polyposa (FAP) l - nízká porodní hmotnost (< 1000gr) l l 2 Klinické příznaky l Příznaky závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, přítomnosti l a lokalizaci metastáz a věku dítěte l lZvětšený objem bříška, hmatná (viditelná) nádorová masa po pr. žeberným obloukem lCelkový stav dítěte nemusí být alterován lNechutenství, bolesti bríška, anemie –méně časté lŽloutenka, svědění kůže, známky koagulopatie, otoky – vzácné lPříznaky z metastáz (10-20%): plíce, LU, mozek, kosti l l Chemoterapie lCHT výrazně zlepšila přežívání pacientů s HBL lHepatoblastom patří mezi kurabilní typy nádorů lNeoadjuvantní CHT * umožní změnu inoperabilního nádoru na operabilní l * eradikace plicních metastáz l * eradikace extrajaterní nemoci l l Prognóza hepatoblastomu lFaktory ovlivňující prognózu: 1. velikost, rozsah primárního nádoru l 2. přítomnost extrajaterních metastáz l 3. iniciální hladiny AFP l 4. dynamika poklesu AFP l 5. odpověď nádoru na chemoterapii l 6. radikalita operačního zákroku l5 let přežívá > 85% dětí l l Retinoblastom lNejčastější primární nádor oka lPůvod v embryonální retině lIncidence 1: 20 000 živě narozených lCelosvětově stále 50% mortalita lVe vyspělých zemích téměř 99% RBL vyléčeno lPříčinou 5% dětské slepoty • Retinoblast ATYP Varmužová 1 Etiologie lpříčinou onemocnění je maligní zvrat retinoblastů způsobený ztrátou nebo mutací Rb1 genu. Rb1 gen patří mezi nádorové supresorové geny a hraje klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Pro normální funkci Rb1 genu stačí jedna funkční alela, v případě postižení obou alel dochází k malignímu zvratu postižené buňky (Knudsonova „two hits“ teorie, 1971) ljedna třetina dětí s RBL má germinální mutaci – s pozitivní rodinnou anamnézou (hereditární forma) – de novo mutace na úrovni germinální buňky ldvě třetiny mají sporadickou formu – l l l knudson%20two-hit%20model •90% dětí má některý z následující příznaků: • Ø leukokorie Ø strabismus Ø glaukom Ø ztráta visu • •10% dětí má příznaky zaměnitelné s orbitálním celulitidou event. zánětem (Coats disease, toxokarioza..) =„pseudoretinoblastom“ •Klinické příznaky a diagnostika •Foto fundu s masivními nádorovými hmotami, •a zastřením sklivce RB metastázami před léčbou •Oční vyšetření v celk. anestezii – určení lokálního rozsahu choroby intraokulárně • •CT: měkkotkáňová masa s kalcifikacemi postihující retinu, často se šířící do sklivce • •MR: masa lehce/středně hyperintenzní v T1, středně/výrazně hypointenzní v T2, kalcifikace mohou být hypointenzní v T1 i T2 Retinoblast ATYP Varmužová 3 Retinoblast ATYP Varmužová 2 Retinoblast ATYP Varmužová 4 •ultranosonagrie stejného tumoru Cíle a způsoby léčby lCíle léčby: 1. záchrana života l 2. záchrana visu, oka (tzv „eye-free survival“) l 3. minimalizace pozdních následků lMetody léčby: l 1. enukleace l 2. lokální intraokulární léčba: kryoterapie l thermoterapie l laserová terapie l radioaktivní plaky l 3. zevní radioterapie l 4. chemoterapie Vzácné embryonální typy nádorů lPleuro-pulmonální blastom lNediferencovaný blastom • Šašinka - nedif Embryonální nádory CNS lMBL -10-20% ze všech tumorů cNS, prototyp CNS embryon.nádorů lPinealoblastom, PNET lHeredit. Příčiny – Turkotův sy, Gorlinův sy, Li-Fraumeni, <5% dětí s MBL • WHO 2000 klasifikace embryon.CNS nádorů lMedulloepitheliom lEpendymoblastom lMedulloblastom: desmoplastický MBL l velkobuněčný MBL l medullomyoblastom l melanotický MBL lSupratentoriální primitivní neuroektodermální tumor (pinealoblastom) lNeuroblastom lGanglioneuroblastom lAtypický teratoid/rhabdoid tumor l Nádorová onemocnění dětí a mladistvých - závěr ljsou vysoce kurabilní onemocnění (až 80% dlouhodobých remisí v specializovaných centrech) ljsou život ohrožující nemocí lvčasná a správná diagnostika rozhoduje o osudu dítěte, úspěšnosti léčby, i o její náročnosti. lBiologie dětských nádorů nedává druhou šanci napravit chybu lDítě by se mělo léčit tam, kde mu může být poskytnuta adekvátní péče 24/7/365 lKlíčem k úspěchu je multidisciplinární a multiinstitucionální spolupráce s důrazem na prospěch pro pacienta, nikoli pro instituci, či jednotlivce….