MPPP 2018
Patofyziologie
endokrinního systému
Mgr. Petra Bořilová Linhartová, Ph.D.
Endokrinní systém
• řecky: endon – uvnitř, krinein – vylučovat
• vznik hormonů, žlázy z vnitřní sekrecí
• pomalejší regulace dlouhodobého charakteru
• odpověď na endokrinní stimul během minut až hodin
• kooperace s nervovou soustavou
Endokrinní systém
• udržení homeostázy
• regulace MTB a růstu
• reprodukce jedince
• odezva organizmu na stres na nociceptivní podnět (poranění,
infekce atd.)
• koordinace funkce buněk v rámci tkáně
Endokrinní systém
• hormon = chemický messenger transportovaný v tělních
tekutinách
• pleiotropismus = 1 hormon více účinků v různých tkáních, více
hormonů se účastní na modulaci jedné fce
• endokrinní, parakrinní a autokrinní působení
• lokální a generalizované účinky
Endokrinní systém
Vedení
signálu
Jednoduchá
endokrinní
dráha Jednoduchá
neurohormonální
dráha
Jednoduchá
neuroendokrinní
dráha
Endokrinní systém
Přenos informace
• signální kaskáda
Formy transdukce signálu
• receptory na membráně, v cytoplazmě, v jádře
• interakce ligand – receptor (obvykle integrální protein
membrány), uvnitř buňky se tvoří druhý posel (cAMP, cGMP,
DAG, Ca2+, IP3), ireverzibilní
• fosforylace – kinázy, zasaženými místy na enzymech jsou Ser,
Thr a Tyr, terminace přenosu informace – proteinfosfatázy,
reverzibilní
Druhý posel
Endokrinní systém
Povrchové receptory
• aktivace enzymů a biochemických pochodů = akutní účinky 
změna konformace (aktivní vs. neaktivní) – otevření kanálu
• kovalentní modifikace nebo degradace receptoru na membráně
(down-regulation)
Intracelulární receptory
• ovlivnění genové exprese = pozdní účinky trofické (buněčný růst
a buněčné dělení), genomové (syntéza nových proteinů - př.
receptor) (up-regulation)
Endokrinní systém
Regulace
• 3 úrovně kontroly
Endokrinní systém
Regulace
• běžně na základě ZV = odpověď buňky na signál (hormon) zpětně
ovlivňuje zdroj signálu (endokrinní žlázu)
a) endokrinní žláza
b) hormon
c) metabolické změny vyvolané hormonem
d) receptor pro hladinu hormonu nebo složení krve
e) spojení mezi receptorem a žlázou
Základní účinky hormonů při regulaci jsou
• konfigurační změny enzymů (alosterické mechanizmy)
• útlum nebo stimulace enzymu
• změna množství substrátu
Endokrinní systém
Regulace
• hladiny hormonů cirkulujících v krvi jsou důsledně kontrolovány třemi
homeostatickými mechanizmy:
o Když jeden hormon stimuluje produkci druhého, druhý potlačuje
produkci prvního. Př. FSH stimuluje uvolňování estrogenů z vaječníku
folikul → vysoká úroveň estrogenu naopak potlačuje další produkci
FSH.
o Protichůdné dvojice hormonů. Př.: při ↑ c inzulínu dojde ↓ hladiny glu,
glukagon stimuluje játra k odbourávání glykogenu.
o Hormonální sekrece jednoho hormonu se ↑ (↓) působením druhého
mediátoru, jehož c se ↓ (↑). Př.: stoupající c Ca2+ v krvi potlačuje
produkci PTH, nízká c Ca2+ ho stimuluje.
Endokrinní systém
Negativní zpětná vazba
• ZVNJ – např. c inzulínu v krvi se ↑ při vzestupu c glu – při zvyšování
glykémie (alimentární (hyper)glykémie, po sladkém jídle). Pokles
glykémie naopak tlumí vylučování inzulínu buňkami LO
• ZVNS - např. hormony ŠŽ a hypofyzární tyreotropin - původní signál
odpovědí ztlumen
Endokrinní systém
Pozitivní zpětná vazba
• např. působení oxytocinu při porodu
- dojde k odpovědi zesilující původní
signál
• nástup kontrakcí při porodu
(Fergusonův reflex =
neuroendokrinní reflex), při kojení
stahy svalstva kolem mléčné žlázy,
chování
• oxytocin způsobuje nervový impuls,
který stimuluje hypotalamus produkce
dalšího oxytocinu, což vede
ke zvýšení tlaku na děložním čípku
• placenta – produkce PG (stimulace i
oxytocinem) a ↓
progesteron/estrogeny → kontrakce
Endokrinní systém
Pozitivní zpětná vazba
• oxytocin při kojení
Endokrinní systém
Typy hormonů dle způsobu účinku
• regulační – ovlivňují jiné endokrinní žlázy (liberiny hypotalamu,
tropní hormony předního laloku hypofýzy)
• s přímým účinkem na tkáně (inzulín, thyroxin)
• působící lokálně (endotelin)
• katabolické (kortizol, thyroxin, parathormon, thyreokalcitonin,
glukagon)
• anabolické (androgeny, estrogeny, gestageny, inzulín, STH)
Endokrinní systém
Typy hormonů dle chemické struktury
• hydrofilní - AA a jejich deriváty, peptidy a proteiny
• hydrofóbní - steroidy a tyroidní hormony
AA a aminy Peptidy a proteiny Steroidy
adrenalin ACTH, TSH, ADH glukokortikoidy
(kortizol)
noradrenalin kalcitonin, EPO, ANG mineralkortikoidy
(aldosteron)
dopamin FSH, STH, LH, PTH estrogeny
tyroidní hormony inzulín, glukagon progesteron
gastrin, sekretin testosteron
oxytocin, prolaktin kalcitriol
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• obvykle syntetizovány jako velké prekurzory, skladovány intracelulárně
• krátký poločas života (s, min)
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• peptidové hormony - kódované specifickými geny
• syntéza katecholaminů – z Tyr (Kde?) dřeň nadledvin
Endokrinní systém
Hydrofilní hormony
• ukončení neurotransmise je
podmíněno reuptakem katecholaminů a jejich následnou
intracelulární inaktivací, kterou katalyzují:
o katechol-o-methyltransferáza (COMT)
o monoaminooxidáza (MAO)
Pozn. inhibitory MAO se používají pro léčbu deprese či Parkinsonovy choroby
Endokrinní systém
Adrenalin
• účinky na srdeční sval se uskutečňují přes β1 adrenergní receptory v srdci
• aktivují se Ca2+ kanály prostřednictvím adenylylcyklázy → produkce cAMP,
který stimuluje proteinkinázu A a srdce se stahuje víc
Adrenalin
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• tyroidní hormony
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• steroidní hormony (z cholesterolu procesem steroidogeneze) –
zánět, stres, MTB kostí, kardiovaskulární fce, reprodukce, chování,
nálada, emoce
CHL
aldosteron
vit. D3
kortizol
testosteron
kys. cholová
Molekuly odvozené od cholesterolu
Endokrinní systém digitoxin
(ouabain)
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• z b. se uvolňují bezprostředně po dokončení syntézy
• nejsou ukládány do zásoby, ale v případě potřeby se zvyšuje jejich
syntéza
Stimulace syntézy steroidů
Steroid Signál ↑syntézu
progesteron, testosteron LH
estradiol FSH
kortizol,
dehydroepiandosteron
ACTH
aldosteron ANGII/III
kalcitriol PTH
Endokrinní systém
Stimulace syntézy steroidů
Endokrinní systém
Stimulace syntézy steroidů
• receptor aktivovaný hormonem aktivuje adenylátcyklázu nebo
přímo Ca kanál
• Ca kanál může být stimulován nepřímo přes PI cyklus
• ↑ cAMP → aktivace proteinkinázy → ↑ hydrolýza esterů a CHL
(cholesterolesterhydroláza)…↑ transport CHL do mt
• ↑ c Ca2+ a fosforylace proteinů → aktivace cholesteroldesmolázy
→ štěpení postranního řetězce CHL → pregnenolon
• syntetizovaný hormon → do extracel. prostoru a krví putuje do
cílové tkáně (orgánu)
Endokrinní systém
Stimulace syntézy steroidů
Endokrinní systém
Hydrofóbní hormony
• v krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické
bílkoviny (albumin, transkortin (CBG), SHBG, ABP, TBG), malá část
steroidních hormonů je v plazmě ve volné formě
• dlouhý poločas života (hod)
Endokrinní systém
Interakce steroidních a tyroidních hormonů s receptory
• aktivace promotorů cílových genů (TF) a spuštění transkripce - pomalý
nástup účinku, ale dlouhodobý charakter
• transkripce genů kódujících polymerázy – větší nabídka enzymů pro
transkripci
• intracelulární receptory mají několik fčních domén
1. aktivační doména – aktivuje cílové geny
2. DNA-vazebná doména – k ní se váže receptor k DNA (struktura Zn
prstu)
3. doména pro dimerizaci receptoru – receptor je aktivní pouze ve formě
dimeru
4. doména pro vazbu hormonu
1,25(OH)2 D3
jádro
VDRE
DNA
mRNA
protein
protein
• ↑ apoptózy
• ↓ angiogeneze
VDR
VDR
mRNA
VDR
RXR
1,25(OH)2 D3
VDR RXR
1,25(OH)2 D3
CDX2
epitel jícnu
Upraveno dle Khan TA, et al. Vitamin D receptor Cdx-2 polymorphism and premenopausal breast cancer risk in southern
Pakistani patients. PloS one 2015, 10.3: e0122657.
1Groisman GM, Amar M, Meir A. Expression of the intestinal marker Cdx2 in the columnar-lined esophagus with and
without intestinal (Barrett’s) metaplasia. Mod Pathol Off J U S Can Acad Pathol Inc 2004;17(10):1282-1288.
CDX2
• pouze při BE a EAC1
VDR
Endokrinopatie
Endokrinní porucha
• Centrální úroveň (hypotalamická / hypofyzární)
• Periferní úroveň (dysfunkce periferní žlázy)
• Receptorová / postreceptorová úroveň (necitlivost cílové tkáně na
působení hormonu)
Projevy endokrinopatií
• Lokální – výsledek lokálního poškození nebo expanze (nádor, zánět…)
• Systémové – výsledek hormonální tvorby pro danou endokrinopatii
o Hypofunkce
o Hyperfunkce
Endokrinopatie
Mechanizmus vzniku
1. Primární - deficit hormonu
• destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy
o hereditární - genetický podmíněný defekt
o získaný - infekce, infarkt, komprese tumorem, autoimunita (většinou
hypersenzitivita II. typu)
2. Sekundární - nadbytek hormonu
• autotopická sekrece – tumor (adenom), imunopatologická
(hypersenzitivita V. typu - stimulace antireceptorovými Ig)
• ektopická sekrece = jinde - tumor
• exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost
3. Terciární - rezistence k hormonu
• abnormální hormon
• protilátky proti hormonu nebo
Žlázy s vnitřní sekrecí
Hypotalamus
Epifýza
Hypofýza (adenohypofýza a neurohypofýza)
Štítná žláza
Příštítná tělíska
Srdce
Kůže
Žaludek a střeva
Játra
Langerhansovy ostrůvky v pankreatu
Tuková tkáň
Nadledvinkové žlázy (kůra a dřeň)
Ledviny
Varlata
Vaječníkový folikul
Žluté tělísko
Placenta
Hypotalamus
• bazální část mezimozku - tvořen jádry v okolí 3. komory
• nervová spojení s ostatními částmi CNS (front. laloky a mozk.
kmenem) vč. axonálního transportu do neurohypofýzy
• portální systém mezi hypotalamem a adenohypofýzou
• Liberiny (hormone releasing)
– hormon uvolňující tyrotropin (TRH)
– hormon uvolňující gonadotropin (GnRH)
– hormon uvolňující růstový hormon (GHRH)
– hormon uvolňující kortikotropin (CRH)
• Statiny
– somatostatin – růst a vývoj
– dopamin (PIH) - neurotransmitér
Hypotalamus
Fce:
1. koordinace funkcí vegetativního a somatického nerv. systému, limbického
systému, imunity a endokrinních žláz → udržování homeostázy
• termoregulace
• chemická homeostáza (osmolarita, acidobáza, cirk. volum)
• kontrola uvolňování hormonů z adenohypofýzy (hypofyzeotropní
hormony)
• produkce hormonů uvolňovaných do neurohypofýzy
• kontrola energetického metabolizmu (množství tukových zásob, pocit
sytosti/hladu)
• kontrola reprodukčních (sexuálních) funkcí
• kontrola vegetativního nerv. systému
• koordinace stresové reakce
2. lokální porušení hematoencefalická bariéry umožňují funkci “-statů”
Hypotalamus
Hypofunkční syndromy
hypotalamický hypopituitarismus
• porucha GnRH (→ hypogonadismus)
• porucha GHRH (→ nanismus)
Hyperfunkční syndromy
pubertas preacox
• předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH
• pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře nadledvin nebo
gonádách, jedná se o pseudopubertas praecox
Hypofýza
Hypofýza (podvěsek mozkový)
Neurohypofýza (zadní lalok)
• netvoří hormony, pouze je shromažďuje a distribuuje, hormony vznikají v
neurosekretorických buňkách hypotalamu
• oxytocin – při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování, stahy
děložního svalstva při porodu a po porodu
• antidiuretický hormon (vasopresin , ADH) - reabsorpce vody v ledvinných
kanálcích
Neurohypofýza
Hypofunkční syndromy
centrální diabetes insipidus
• nedostatek vasopresinu – narušení hospodaření těla s vodou – polyurie
• centrální DI – při poškození >85% ADH - produkujících neuronů nebo
neurohypofýzy = ↓ ADH
• renální DI – z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo
aquaporin-2 = ↑ ADH
• těhotenský DI - placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH)
Hyperfunkční syndromy
syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův syndrom)
• vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi
Adenohypofýza
(přední lalok)
• růstový hormon (somatotropní hormon, STH, growth hormone)
• prolaktin (luteotropní hormon, LTH) - laktační hormon podporující tvorbu
mléka při kojení, růst mléčné žlázy
Glandotropní hormony
• adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone, ACTH)
• thyreotropní hormon (thyroid-stimulating hormone, TSH)- stimuluje
syntézu a uvolňování hormonů štítné žlázy
• gonadotropní hormony
• folikuly stimulující hormon (follicle-stimulating hormone, FSH) tvorba
estrogenu, růst folikulů, spermií
• luteinizační hormon (LH), luteinizace = vývoj žlutého tělíska uvnitř
prasklého Graafova folikulu, produkce vajíček a spermií, produkce
pohlavních hormonů - testosteronu
Adenohypofýza
Hypofunkční stavy
Hypopituitarismus
• pokles činnosti gonád, štítné žlázy a nadledvin
• v dětství hypofyzární nanismus
• vzniká úrazem, hemoragií, ischemií – nekróza hypofýzy
Hypofyzární kóma – např. Sheehanův syndrom
• v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii
• při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a
akutní nekróze
Adenohypofýza
Hyperfunkční stavy
• nejč. benigní nádory (adenomy) – prolaktinom,
STH nebo ACTH produkující adenom, ostatní vzácně
Hyperpituitarismus - gigantismus a akromegalie
• adenom produkují GH
• v dětství gigantismus, v dospělosti akromegalie
Cushingova choroba
• nadprodukce ACTH v důsledku adenomu
• projevem je: zvýšená chuť k jídlu, obezita, deprese, HT, DM,
hyperglykémie, osteoporóza…
Prolaktinom
• adenom hypofýzy, benigní nádor (nitrolební hypertenze, ztráta zraku)
• produkuje prolaktinu (hyperprolaktinémie)
Příznaky
• galaktorea, amenorea, impotence a neplodnost, snížení libida
Hladina prolaktinu fyziologicky zvýšena:
• v časných ranních hodinách, během těhotenství a kojení, během působení
různých druhů stresu
• terapie estrogeny nebo terapie dopaminergními antagonisty
Pseudoprolaktinom
• hormonálně neaktivní adenom hypofýzy, který ale svou přítomností naruší
spojení hypothalamus-hypofýza, čímž zabrání uvolnění dopaminu přirozeného
antagonisty prolaktinu
Epifýza
• vznikla jako vychlípenina mezimozku (parietální oko)
• trofický hormon (glomerulotrofin)
• melatonin
• jeho tvorba je řízena intenzitou světla, světlo blokuje syntézu melatoninu
• podílí se na 24 hodinových i ročních biorytmech (cirkadiánní cykly)
• chemicky podobný hormonu serotoninu a kožnímu pigmentu melaninu
• melatonin snižuje koncetraci cAMP indukovanou MSH (melanocytestimulating
hormone)
Zvýšená produkce MSH
• ve tmě → vyšší produkce melaninu v kůži
• v těhotenství (díky estrogenům)
• u Cushingova syndromu (ACTH)
• u Addisonovy choroby
Melatonin
Melatonin
Štítná žláza
Fce
• ↑ metabolické aktivity tkání –↑ aktivity
Na+/K+ ATPázy, ↑ spotřeby O2 a ↑
produkce tepla
• pozitivní vliv na růst a vyzrávání tkání
• ↑ lipolýzy a resorpce glycidů z GIT
• ↑ exprese adrenergních receptorů např.
na myokardu
• v prenatálním vývoji důležitá při vývoji
skeletu (STH), nervového systému
Štítná žláza
• thyroxin (T4) – hlavní, fce: MTB, růst a vývoj
• trijodothyronin (T3) – 10x biologicky aktivnější
• vazba na nukleární receptory → ↑ exprese řady MTB enzymů
Syntéza thyroidních hormonů
• z Tyr vázaném v thyreoglobulinu ŠŽ
• počáteční krok je transpost jodu do folikulárních b. ŠŽ – jodidová
pumpa (c jodu vně b. je 25x < uvnitř b.)
Štítná žláza
Syntéza thyroidních hormonů
Štítná žláza
Kontrola syntézy a sekrece
• thyreotropin (TSH) (KDE?) adenohypofýza
• ↑ aktivity jodidové pumpy
• stimulace endocytózy jodovaného thyreoglobulinu a následnou
sekreci prooteolýzou uvolněného T3 a T4
• produkce TSH je stimulována TRH (KDE?) hypothalamus a regulováná
NZV thyroidními hormony
Transport thyroidních hormonů krví
• 99,9 % T4 je vázáno na plazmatické bílkoviny
• T4 je převážně transportován TBG s afinitou pro T4 10x > pro T3
• další transportní proteiny: thyroxin vázající prealbumin, albumin
• v periferiích je částečně T4 dejodován na T3
Štítná žláza - endokrinopatie
Tyreopatie
• onemocnění ŠŽ tvoří kolem 90 % všech endokrinopatií
• postihuje 5 – 7 % české populace, ženy jsou postiženy 4 – 6krát
častěji než muži
• hlavní příčiny tyreopatií:
o nedostatek jódu a přítomnost strumigenů v potravě (látky
narušující vstřebávání a organifikaci jódu), infekční nemoci,
tumor, ozáření krku, traumata, genetická predispozice, vrozené
poruchy receptorů a enzymů …
Eufunkční struma
• zvětšení ŠŽ
Hypofce
Kretenismus
• v dětství (i plod i utero) – deficit jódu, v dospělosti myxedém
Štítná žláza - endokrinopatie
Hypofce Hyperfe
Bazální MTB
obrat
↓ ↑
Senzitivita na
katecholaminy
↓ ↑
Znaky rysy myxedému, hluboký
hlas, útlum růstu (v dětství)
exoftalmus, pomalé mrkání
c CHL ↑ ↓
chování mentální retardace,
bradypsychismus,
somnolence
neklid, iritabilita, úzkost,
hyperkineza, neschopnost
odpočívat
KVS ↓ srdeční výdej
bradykardie
↑ srdeční výdej
tachykardie a palpitace
GIT obstipace, ↓ chuť k jídlu diarhea
další lomivá a suchá kůže,
intolerance chladu, ↓
pocení
tenká a lesklá kůže,
intolerance tepla, ↑ pocení
Štítná žláza - endokrinopatie
Hypofce
Hashimotova tyreoitida
• autoimunní
• defekt fce supresorových T
lymf, Th lymf pak stimulují
B lymf k tvorbě protilátek
(Tg Ab, TPO Ab, TSH-R
(block) Ab) proti antigenům
ŠŽ
• lymf uvolňují cytokiny,
rozvoj zánětu a destrukce
ŠŽ
Štítná žláza - endokrinopatie
Hyperfce
Hypertyreóza (tyreotoxikóza)
– např. Graves-Basedowova
nemoc
• autoimunitnní
• tvorba abnormálního
stimulátoru (TSHR(stim)Ab),
který se váže
na TSH receptory a aktivuje
adenylácyklázu, což
vyvolává hypersekreci
tyreoidních hormonů
• u mladších žen (5:1)
Štítná žláza
• thyreokalcitonin - ↓ c Ca2+ a PO4- v krvi jejich ukládáním do kostí
(proti PTH)
• kalcitriol (játra, ledviny- vliv PTH) – aktivní forma vit. D, ↑ tvorbu
Ca vázajícího proteinu = zvýšení plazmatické hladiny Ca vázaného
ze střeva, ↑ reabsorbce PO4- v ledvinách (proti PTH) - kvalita kostí
a imunitní systém
• VDR – v mnoha tkáních, vit. D ovlivňuje transkripci stovek genů
• další fce vit. D - preventivní a terapeutické v souvislosti s
nádorovými a autoimunitními chorobami (T1DM), T2DM, KVS a
infekční choroby, neuropsychiatrické poruchy, HT a preeklampsie
Příštítná tělíska
Fce
• čtyři tělíska v „rozích“ štítné žlázy
• regulace hladiny ionizovaného Ca - reaguje na nízké hladiny
PTH
• ovlivňuje b.
o ledvin –↑ reabsorpce profiltrovaného Ca2+, ↓ reabsorpce PO4-,
↑ tvorby vitaminu D3
o kostí – uvolnění mobilizovaného Ca2+, aktivace osteoklastů
o střev – ↑ absorpce Ca2+
Příštítná tělíska
parathormon (PTH)
• ↑ c Ca2+ v krvi (z kostní tkáně), stimuluje tvorbu kalcitriolu
• ↑ vyplavování HPO4
2-
Příštítná tělíska
Poruchy fce
• primární poruchy – poruchy vlastní žlázy
• sekundární poruchy – způsobené změnami koncentrace
vápenatých iontů v důsledku jiných chorob
• poruchy reaktivity tkání pseudohypoparatyreoidismus
1. Hypofce
Hypoparatyreóza
• způsobuje hyperfosfatémii a hypokalcémii (s tím je spojena
tetanie), psychické poruchy
• primární – chirurgické odstranění, autoimunitní poškození
• sekundární – např. zvýšený příjem nebo zvýšená produkce vit.
D
Příštítná tělíska
Poruchy fce
2. Hyperfce
Hyperparatyreóza
• primární - příčinou je hyperplazie nebo adenom,
hyperkalciurie, úbytek kostní hmoty
• sekundární – příčinou je porucha , kt. snižuje koncentraci
ionizovaného Ca v plazmě a tk. moku, hypovitaminóza vit. D,
chronické selhání ledvin (nedostatečné vylučování fosfátů) osteodystrofie,
hyperfosfatémie
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
• vývoj a fce reproduktivních orgánů a sexuální charakteristiky
• neurony hypotalamu produkují peptid gonadoliberin (GnRH) →
portální krví transportován do adenohypofýzy, kde na gonadotropních
buňkách aktivuje vlastní receptory (GnRHR) a stimuluje
tvorbu gonadotropinů: FSH a LT
• GnRH, FSH a LH produkovány v pulsech, jejichž síla a frekvence je u
mužů konstantní, u žen se frekvence pulsů cyklicky mění
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
• FSH - vývoj folikulů, časná spermatogeneze
• LH - induktor ovulace, luteinizace zralých folikulů a v gonádách
stimulace produkce:
• pohlavních steroidů (zejména estrogenů: estradiolu a progesteronu)
• androgenů (zejména testosteronu) a
• nesteroidních hormonů (inhibinů, aktivinů, folistatinu)
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní hormony
FSH
• u žen - stimulace vývoje folikulu a jeho růst (příprava na ovulaci) a
podpora produkce estrogenů v ovariu
• u mužů - vazba na Sertoliho b. – podpora syntézy androgeny vázajícího
proteinu = ABP (přenos testosteronu a estradiolu z Leydig. b. do
lumen semenotvorných kanálků – místo spermatogeneze)
LH
• u žen - napomáhá finálnímu vývoji folikulu a podmiňuje ovulaci,
ovlivňuje produkci progesteronu v ováriích
• u mužů - působí na Leydigovy buňky - ovlivnění produkce testosteronu
Reprodukční endokrinologie
Transport steroidních hormonů v krvi
Testosteron a estradiol
• vazba na SHBG (globulin vázající pohlavní hormony)
• afinita SHBG k testosteronu 5x vyšší než k estradiolu
• před pubertou je c SHBG stejná u mužů i žen, v pubertě u mužů
klesá více než u žen → zajištění dostatku volných biologických
hormonů
Progesteron
• vazba na transkortin
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy muže
Testes
• Sertoliho b.
o dihydrotestosteron - většinou konverzí z testosteronu mimo testes
o 17beta-etradiol - inhibice syntézy testosteronu
o inhibin - inhibice FSH
o anti-Müllerský hormon – c AMH v seminální tekutině koreluje s
koncentrací spermií, i v ovariích, (sexuální diferenciace lidského plodu)
• Leydigovy b.
Testosteron
• od puberty (androsteron – od narození), i v ovariích
•↑ bazální MTB, produkci ery a svalové hmoty
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
Sertoliho b
inhibin ABP
LH
Leydigovy b
testosteron
Pohlavní žlázy muže - regulace
Endokrinopatie - muži
•↓c androgenů – výskyt s civilizační onemocnění (obezita, inzulinová
rezistence, dyslipidemie, HT, metabolický sy, DM nebo KVS choroby
• příznakem DM nebo KVS choroby je erektilní dysfunkce (časný
projev poškození endotelu … fyzické cvičení!!!)
• hypotyreóza - ↓ apetenci a oslabuje ejakulační reflex
• hypertyreóza - ↑ pravděpodobnost předčasné ejakulace a zhoršuje
erektilní funkci
• gynekomastie - prolaktin
• hypogonadismus – př. Klinefelterův syndrom – XXY
• poruchy sexuální diferenciace – pravý hermafroditismus
Reprodukční endokrinologie
Endokrinopatie - muži
Diagnostika
• AMH v séru - marker spermatogenní odpovědi při dlouhodobé léčbě
gonadotropiny u mužského hypogonadotropního hypogonadizmu
• AMH a inhibin B v séru - nedetekovatelné u pacientů s anorchií
• u centrálního hypogonadizmu jsou testikulární markery nízké - léčba
FSH vyvolává ↑AMH, léčba ↑hCG vzestup testosteronu (při postižení
jen Leydigových b → AMH a inhibin B v normě)
Reprodukční endokrinologie
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy ženy
Ovaria
• granulosové b. folikulu
o estrogeny – 17beta-estradiol, estriol – distribuce podkožního tuku,
růst kostní tkáně, vazodilatace, proliferační fáze menstruačního cyklu
o AMH - hladina souvisí s počtem vajíček
o inhibin - inhibice FSH
• b. theca interna
o androgeny (jinak v kůře nadledvinek) – aromatizace v periferii (u
postmenopauzálních žen – estron)
• žluté tělísko (u Graafova folikulu)
o gestageny - progesteron – po ovulaci, příprava a udržení těhotenství,
sekreční fáze menstruačního cyklu
Reprodukční endokrinologie
Pohlavní žlázy ženy
Placenta (v těhotenství)
• estradiol, progesteron – udržení těhotenství, rozvoj mléčné žlázy
• chorionický gonadotropin (hCG) – řídí MTB a vývoj placenty
(trofoblast)
• chorionický somatotropin (hCS) – fce jako STH a prolaktin –
proteoanabolické úč.
• placentální laktogen (hPL)- má galaktogenní a luteotropní funkci,
podporuje růst plodu - lipolýzy
Reprodukční endokrinologie
• 25 – 35 dní (28)
• folikulární fáze: FSH, LH, estradiol – proliferace děložního
myometria, vaginálního epitelu a mlékovodů, aktivace receptorů
pro progesteron
• ovulace: LH
• luteální fáze (14): progesteron - vývoj acinů mléčné žlázy, přechod
do sekreční fáze (děloha)
• menstruace – po zániku žlutého tělíska ischemická fáze
• po implantaci - místo LH působí hCG placenty
Menstruační cyklus
Cykly
https://www.youtube.com/watch?v=NHWNFwJnyp8&list=PLFVeF9430LAcbLr3MgDHV7XXktzurcBIc
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
b. zona granulosa
inhibin estrogeny
LH
b. theca foliculi
androgeny
Pohlavní žlázy ženy – regulace: folikulární fáze
Reprodukční endokrinologie
GnRH
FSH
b. zona granulosa
progesteron estrogeny
LH
b. theca
foliculi
androgeny
Pohlavní žlázy ženy – regulace: před ovulací
Reprodukční endokrinopatie
Poruchy menstruačního cyklu
• dysfunkce některé z části hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy
• anatomický defekt, poruchy sexuální diferenciace, jiná endokrinní
onemocnění či multifaktoriální příčiny (syndrom polycystických
ovarií)
Anovulace
• dochází k tvorbě folikulů, ale nedochází k uvolnění vajíčka z ovaria
• příčiny
o nedokonalá funkce hypofýzy, ve které neprobíhá odpovídající
tvorba gonadotropinů
o zvýšená hladina prolaktinu
o porucha fce ŠŽ
Reprodukční endokrinopatie
Poruchy menstruačního cyklu
Amenorea (nepřítomnost krvácení)
• poruchy délky a intenzity krvácení (včetně dysfunkčního krvácení)
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
• zjištění anamnézy, celkové a gynekologické vyšetření, případně
ultrasonografické vyšetření dělohy a hormonální cytologie,
a hormonální vyšetření z krve (tzv. hormonální profil)
• vzorek krve pro hormonální vyšetření se odebírá ve specifický den
menstruačního cyklu, při amenoree možno odebrat kdykoli
• při hormonální léčbě se odběr provádí 7. den po vysazení léků
Reprodukční endokrinopatie
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
• nejjednodušší je stanovení TSH, prolaktinu a FSH (v normě =
anatomický defekt → ↑ c testosteronu v séru = syndrom
androgenní necitlivosti), potom doplnit další vyšetření hormonů
TSH
↑ nebo ↓
Thyroidální
poruchy
Endokrinní
vyšetření
Prolaktin
↑
Hyperprolak
tinémie/
prolaktinom
hypothyr
MRI
FSH
↓
Chronická
anovulace
(PCOS,
hypotalam.
amenorea)
FSH
↑
Gonadální
dysgeneze
→Ovariální
selhání
Menopauza
Reprodukční endokrinopatie
Diagnostika poruch menstruačního cyklu
Hypotalamická amenorea
• Fyz Kdy? (před pubertou)
• Pat Kdy? (rapidní ↓ hmotnosti, stres, ↑ fyz. zátěž)
Hypoandrogenémie
• snížení až ztráta libida, redukce svalové hmoty a tělesného ochlupení,
změna poměru tukové a netukové tkáně a distribuce tuku
• únava a snížení pocitu pohody (well-being), ↑riziko osteopenie a
osteoporózy
• ovarektomie, ovariální selhání, poléková: kortikoidy, estrogeny
Diagnostika
• index volných androgenů (FAI) = poměr testosteronu k SHBG x100
• výpočet biologicky dostupného testosteronu (BAT) s pomocí c
albuminu, testosteronu a SHBG a jejich asociačních konstant
Reprodukční endokrinopatie
Hyperandrogenémie
• maskulinizace, virilizace
• ovariální nebo adrenální nadprodukce androgenů - vrozené, změny
regulace produkční žlázy, nádory, změny metabolizace androgenů
nebo zvýšené aktivace receptorových mechanizmů
• příznak metabolického sy
• v 82 % PCOS
Diagnostika
• c testosteronu a DHEA
• v diferenciální diagnóze jsou nejdůležitější kongenitální adrenální
hyperplasie (CAH) a PCOS
• CAH - adrenální enzymopatie s váznoucím posledním krokem
biosyntézy glukokortikoidů, neonatální screening
Reprodukční endokrinopatie
PCOS
• 5 - 15 % žen v reprodukčním věku
• příčinou poruchy je nerovnováha v produkci mužských a ženských
pohlavních hormonů (↓ FSH … a ↑ LH → ↑ mužských pohl. hormonů)
• 2 ze 3 kritérií: menstruační dysfunkce, hyperandrogenémie a
polycystická ovaria
• → hyperandrogenémie, poruchy fertility, ↑ inzulinová rezistence
Endokrinní systém
Substituční hormonální terapie (HRT)
• pouze steroidní hormony a deriváty AA pro p.o. terapii
• klimakterický sy, estrogen deficitní sy
• KI: neléčený karcinom prsu, endometria, hluboká žilní trombóza,
těžké poškození jater
• u mužů – proč a KI?
Hormonální antikoncepce
• trend snižování estrogenů v p.o. HA, jinak gestageny nebo kombi
• p.o., topické vaginální aplikace formou vaginálního kroužku nebo
transdermální systém v podobě náplasťového preparátu, nitroděložní
atd.
Reprodukční medicína
Major histocompatibility complex peptide ligands as olfactory cues in human body
odour assessment.
Milinski M1, Croy I, Hummel T, Boehm T.
Proc Biol Sci. 2013 Mar 22;280(1755):20130381.
Abstract
In many animal species, social communication and mate choice are influenced
by cues encoded by the major histocompatibility complex (MHC). The mechanism by
which the MHC influences sexual selection is a matter of intense debate. In
mice, peptide ligands of MHC molecules activate subsets of vomeronasal
and olfactory sensory neurons and influence social memory formation; in sticklebacks,
such peptides predictably modify the outcome of mate choice. Here, we examine
whether this evolutionarily conserved mechanism of interindividual communication
extends to humans. In psychometric tests, volunteers recognized the supplementation
of their body odour by MHC peptides and preferred 'self' to 'non-self' ligands when
asked to decide whether the modified odour smelled 'like themselves' or 'like their
favourite perfume'. Functional magnetic resonance imaging indicated that 'self'peptides
specifically activated a region in the right middle frontal cortex. Our results
suggest that despite the absence of a vomeronasal organ, humans have the ability to
detect and evaluate MHC peptides in body odour. This may provide a basis for the
sensory evaluation of potential partners during human mate choice.
Reprodukční medicína
Partner Choice, Relationship Satisfaction, and Oral Contraception: The
Congruency Hypothesis.
Roberts SC, Little AC, Burriss RP, Cobey KD, Klapilová K, Havlíček J, Jones
BC, DeBruine L, Petrie M.
Psychol Sci. 2014 May 12;25(7):1497-1503.
Hormonal fluctuation across the menstrual cycle explains temporal variation in
women's judgment of the attractiveness of members of the opposite sex. Use of
hormonal contraceptives could therefore influence both initial partner choice
and, if contraceptive use subsequently changes, intrapair dynamics. Associations
between hormonal contraceptive use and relationship satisfaction may thus be
best understood by considering whether current use is congruent with use when
relationships formed, rather than by considering current use alone. In the study
reported here, we tested this congruency hypothesis in a survey of 365 couples.
Controlling for potential confounds (including relationship duration, age,
parenthood, and income), we found that congruency in current and previous
hormonal contraceptive use, but not current use alone, predicted women's sexual
satisfaction with their partners. Congruency was not associated with women's
nonsexual satisfaction or with the satisfaction of their male partners. Our results
provide empirical support for the congruency hypothesis and suggest that
women's sexual satisfaction is influenced by changes in partner preference
associated with change in hormonal contraceptive use.
Reprodukční medicína
Infertilita
• neschopnost otěhotnět po jednom roce pravidelného
nechráněného styku (u žen nad 32 let - již po půl roce)
• jedna příčina nebo kombinace faktorů
• u 10% párů není možno jednoznačně určit příčinu neplodnosti
Neplodnost
muž
žena
oba
Reprodukční medicína
Infertilita ženy
• ovariální faktor hormonální poruchy - nemohou ve vaječnících
dozrávat folikuly a nedochází k ovulaci, se zvyšujícím věkem (po 35.
roku) přirozeně klesá počet vajíček
• tubulární faktor - jedná se o příčinu sterility způsobenou uzávěrem
vejcovodů (nejčastěji u žen po prodělaných gynekologických
zánětech nebo s endometriózou) nebo nepřítomností vejcovodů
• endometrióza - přítomnost ložisek děložní sliznice mimo její
obvyklou lokalizaci (neprůchodnost vejcovodů, srůsty, poruchy IS)
• imunologický faktor - přítomné imunologické protilátky negativně
ovlivňují pohyb spermií, oplodnění a vývoj časného embrya
• genetické poruchy - poruchy v chromozomální výbavě
Reprodukční medicína
Infertilita ženy
Diagnostika
• UZ, hysteroskopie, laparoskopie, RTG
• c FSH, LH, AMH (info o množství vajíček), PRL, TSH fT4, protilátky
proti spermiím, vajíčkům a embryím, antifosfolipidové protilátky,
vyšetření buněčné imunity (NK buňky), genetické vyšetření
In vitro fertilizace
1. fáze – stimulace ovarií a vyvolání ovulace
• hormonální preparáty (ovariální hyperstimulační syndrom)
Reprodukční medicína
Infertilita muže
• nízký počet spermií (oligospermie) - méně než 15 miliónů spermií na
jeden mililitr spermatu
• nedostatečná pohyblivost spermií (astenospermie) - spermie nejsou
schopny dostat se k vajíčku a oplodnit ho
• špatný tvar (morfologie) - spermie nemohou proniknout obalem vajíčka
• nepřítomnost spermií v ejakulátu (azoospermie) - příčinou je chybějící
produkce spermií nebo poruchy jejích transportu
• problémy s pohlavním stykem - může jít o potíže s ejakulací nebo
impotenci
• genetické poruchy - poruchy ve chromozomální výbavě, cystická fibróza…
• neplodnost u mužů po zánětech, operaci, úrazech, onkologické terapii…
Reprodukční medicína
Infertilita muže
Diagnostika
• spermiogram, kultivace spermatu, vyšetření integrity akrozomu spermií,
DNA fragmentace spermií
• andrologické a hormonální vyšetření, imunologické a genetické vyšetření
Reprodukční medicína
Ovulační test – KTERÝ HORMON SE STANOVUJE? (LH)
Těhotenský test
• test využívá monoklonální protilátky specifické k hCG v
jednokrokovém imunochromagrafickém testu k přesné detekci
hCG v hladinách blízkých nebo vyšších než je 25 IU/ml
Reprodukční medicína
• testovací proužek obsahuje:
1) podušku obsahující myší monoklonální anti-hCG
protilátky konjugované ke koloidnímu zlatu
2) nitroceluozovou membránu obsahující testovací a
kontrolní linii
• Linie T je potažena anti-hCG protilátkami – vazba hCG
ze vzorku na konjugát protilátka-zlato ještě v polštářku
a poté putuje podél proužku - hCG se váže k vazebné
protilátce nanesené v linii T a způsobí objevení
karmínově červené linie
• Linie C je potažena kozími anti-myšími protilátkami,
které by se měly vázat na konjugát protilátka-zlato a
vytvořit karmínově červenou linii bez ohledu na
přítomnost hCG
Prenatální diagnostika
Těhotenský test
• vzorek musí být odebrán do čisté nádoby a uchováván max. 8
hodin při teplotě 15-30°C nebo 3 dny při teplotě 2-8°C
• test při pokojové teplotě - na 10 s – horizontální poloha vyhodnocení
do 2-3 minut (5), neodečítat po 10 minutách!
Prenatální diagnostika
• ↓ c hCG = ↑ pravděpodobnost spontánního potratu
a doprovázejí 99 % mimoděložních těhotenství
• ↑ c hCG = vícečetné těhotenství, placentární a testikulární
nádory
+ stanovením c AFP a uE3 (↓)→ včasná diagnóza Downova sy
Prenatální diagnostika
triple test
• 16. týden
• věk, hmotnost těhotné a přesná délka
gestace, velikost plodu dle sonografie
• výpočet individuálního rizika Down sy a
NTD
• falešně pozitivní (záchyt jen 65 %)
• při pozitivitě – amnio nebo kordocentéza
(Down sy), UZ (NTD)
• skutečné postižení
Žlázy s vnitřní sekrecí
Srdce
• atriální natriuretický peptid (atrial-natriuretic
peptide, ANP) – zvýšení exkrece sodíku,
močení, relaxace cév…snižuje TK
• brání tvorbě reninu, vasopresinu a aldosteronu
Kůže
• kalciferol (cholekalciferol = vitamin D3 –
prekurzor kalcitriolu)
• 7-dehydrocholesterol - provitamin D3 - vitamin
D3 - kalcitriol
Žlázy s vnitřní sekrecí
Žaludek a střeva
• gastrin
• sekretin
• cholecystokinin (CCK)
• somatostatin
• neuropeptid Y
• ghrelin
Játra
• somatomedin (růst kostí)
• angiotenzinogen
• trombopoetin
Tuková tkáň
• leptin – přísun jídla, MTB, reprodukce
Langerhansovy ostrůvky
v pankreatu
• alfa-buňky - tvoří glukagon, látku zvyšující hladinu cukru v krvi
• beta-buňky - tvoří inzulin, látku snižující hladinu cukru v krvi
• gama a delta- buňky - tvoří somatostatin, ten ovlivňuje
vylučování hormonů inzulinu a glukagonu
Langerhansovy ostrůvky
v pankreatu
Hypofunkce – snížený účinek inzulinu
T1DM
• ztráta produkce inzulinu po redukci L. b. – genetická predispozice,
virová infekce, chemické a toxické látky, kravské mléko (do 4 .
měsíců věku dítěte)
• autoimunitní – destrukce beta b. vyvolána hlavně T lymf, ale i
protilátky (ICA = islet cell antibodies, IAA = insulin antibodies)
T2DM
MODY – u mladých jedinců, AD genetický defekt beta b.
Gestační diabetes – antiinzulinový efekt choriového somatotropinu
(placentární laktogen), progesteronu a kortizolu
Hyperfunkce
Inzulinom nebo iatrogenně
• hypoglykémie a poruchy CNS
Žlázy s vnitřní sekrecí
Nadledvinková kůra
• glukokortikoidy (kortizol – stresová odpověď) – zona
glomerulosa (zevní)
• mineralokortikoidy (aldosteron – řídí homeostázu Na+ a K+
iontů) – zona fascikulata
• androgeny (testosteron) – zona reticularis
Nadledvinková dřeň
• adrenalin (epinefrin) - zvyšuje srdeční frekvenci
• noradrenalin (norepinefrin) - zužuje cévy (zvyšuje krevní
tlak)
Ledvina
• renin (RAAS)
• erytropoetin (EPO)
Kůra nadledvin
Poruchy fce: primární /sekundární
Hypofunkce
Hypokortikalismus
• primární
Adrenokortikální krize
• hypofunkce s dostatečnou produkcí mineralokortikoidů
• sekundární – způsobena nedostatečnou stimulací nadledvin ACTH
Kůra nadledvin
Poruchy fce: primární /sekundární
Hypofunkce
Addisonova choroba (autoimunitní)
• destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu - při postupné
destrukci kůry nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu, adrenální
insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90 % žlázy
• je snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů –
život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize)
• symptomy:
– slabost (↑K+), anorexie, hypotenze (↓Na+), nausea, průjem nebo
obstipace (↑Ca2+), zvracení, hypoglykemie, bolest břicha (lymfocytóza),
ztráta váhy, hyperpigmentace
Addisonova choroba
Kůra nadledvin
Hyperfunkce
Hyperkortizolismus
• primárně - nadprodukce glukokortikoidů z důvodu adenomu, karcinomu
= Cushingův syndrom
• sekundární - nadprodukce ACTH v hypofýze, které způsobí hyperplazii
nadledvin, pak se jedná o Cushingovu nemoc
• dlouhodobé podávání kortikoidů léčebně - Prednisonu
• ACTH mohou produkovat také některé nádory - paraneoplastický
hyperkort
Kůra nadledvin
Hyperfunkce
Hyperaldosteronismus
• primární - Connův syndrom – tumor
• sekundární – zvýšená sekrece reninu juxtaglomerulárním aparátem
ledviny (↑RAAS a ↑ ACTH)
• terciární - snížené odbourávání aldosteronu - jaterní onemocnění
• projevy: retence Na+ (HT), ztráty K+ (únava, malátnost, alkalóza výměna
K+/H+)
Endokrinopatie
Adrenogenitální syndrom
• vrozený (AR) defekt enzymů MTB glukokortikoidů (v 95 %
případů deficit 21-hydroxylázy)
• kompenzatorní ↑ ACTH stimuluje produkci androgenů (DHEA a
androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na
testosteron (virilizace u dívek a nadměrná maskulinizace a
infertilita u chlapců)
Endokrinopatie
Adrenogenitální syndrom
Dřeň nadledvin
Fce:
• produkuje katecholaminy – adrenalin, noradrenalin a dopamin
adrenalin : noradrenalin 4:1
• efekty na periferní tkáně jsou dány typem receptoru
α1 ↑Ca2+
α2 ↓ cAMP
β1-3 ↑ cAMP
Hypofunkce
• syndrom způsobený nedostatečnou funkcí dřeně nadledvin není
znám
• syndrom necitlivosti k hypoglykémii – po opakovaných
hypoglykémiích způsobených špatnou inzulinovou léčbou
Dřeň nadledvin
Hyperfunkce
Feochromocytom
• nádor z chromafinních buněk produkující hormony (noradrenalin a
adrenalin) - často paroxysmální sekrece
• projevem je HT, pocity úzkosti, tachykardie (záchvatovitá), bolesti hlavy,
hyperglykemie
• 90 % feochromocytomů je lokalizováno v nadledvinách
• ačkoliv některé jsou karcinomatózní povahy, většina je benigních – tedy
nešíří se mimo danou lokalizaci, ale většina z nich dále roste
• pokud jsou ponechány bez léčby, symptomy se mohou zhoršovat tak
jak tumor roste a po čase muže hypertenze zapříčiněná
feochromocytomem poškodit další orgány, zejména srdce a ledviny;
u pacienta se zvyšuje riziko infarktu nebo mrtvice
Biochemie Ca2+
↓Ca2+
• Hypoparatyreóza (↓PTH, ↑HPO42-)
• Vitamin D3 deficience (↑PTH, ↓HPO4
2-)
• Pankreatitida
• Chronické selhání ledvin (↑PTH, ↑ HPO4
2-)
• Malnutrice (↑PTH, ↓Mg2+)
↑Ca2+
• Primární hyperparatyreóza (↑ PTH, ↓ HPO4
2-)
• Vit. D3 intoxikace (↓PTH, ↑ HPO4
2-)
• Insuficience kůry nadledvin (kortizol inhibuje resorpci Ca2+ ve
střevě)
• Malignity (ca prsu, bronchogenní ca, myelom) - (PTHrP, IL-6
nebo jiný cytokin)
• Imobilizace
• Sarkoidóza (tvorba 1,25-OH-D3 vit. v makrofázích)
Biochemie - endokrinopatie
Vyšetřovací metody
Bazální koncentrace
• Bazální plazmatické hladiny
• Diurnální dynamika hormonů
• Další cykly
• Koncentrace v moči
• Hormonální metabolity – močové a plazmatické
• Nepřímé hodnocení – měření MTB odpovědi (inzulín … glykémie
apod.)
Funkční testy
• stimulační
• inhibiční
Zobrazovací metody (SONO, CT, MRI atd.) a další (endoskopie atd.)
Biochemie - endokrinopatie
Bazální plazmatické hladiny
• jednorázové stanovení
Analyt Hormon, onemocnění
Na+, K+ aldosteron, kortizol, ADH, natriuretické peptidy, inzulín
Ca2+ PTH, vit. D, (kalcitonin)
FGP (glykémie) inzulín, glukagon, kortikoidy, STH, katecholaminy
CHL hypotyreóza, Cushigův sy
Biochemie - endokrinopatie
Plazmatické hladiny a diurnální
variabilita
• jednorázový odběr je u většiny
hormonů dostatečně validní
• hormony s diurnální variabilitou
(kortizol, STH) – opakované měření
v průběhu 24 h období (intervaly 4 -
6 h)
Kortizol
• fyziologický cirkadiální rytmus s
typickým nočním poklesem o více
než 50 % max. hodnot
Biochemie - endokrinopatie
Další hormonální cykly
• menstruaní cyklus – cyklické změny LH, FSH, estrogenů a
progesteronu
• odběry načasovány dle fází cyklu
Biochemie - endokrinopatie
Koncentrace v moči
• osmolarita/diuréza
o vodní diuréza – diabetes insipidus centralis/renalis, psychogenní
polydipsie
o osmotická diuréza – glykosurie (komp DM), kalciurie (hyperPTH,
kostní metastázy, sarkoidóza), natriurie (Addison sy)
• 24 h sběr moči
• alternativní metoda stanovení hormonů s výraznou cirkadiální
dynamikou (aldosteron) nebo pulzní sekrecí (katecholaminy)
Biochemie - endokrinopatie
Hormonální metabolity – plazmatické a močové
• př. C peptid
o vedlejší produkt při syntéze inzulínu
o dlouhý poločas a není degradován z portální krve játry → vyšší
plazmatické c → snazší stanovení
o c C peptidu reflektuje endogenní produkci inzulínu
oStanovení C-peptidu se provádí při rozhodování o vhodnosti
volby terapie inzulinem u T2DM, tj. při podezření na selhání
sekrece inzulinu
Biochemie - endokrinopatie
Funkční testy
• bazální c hormonů často nedostačují pro diagnózu hypo/hyperfce
• principy
o NZV – využívá stimulaci/inhibici
o přímá stimulace/inhibice
Stimulační testy (suspektní hypofce)
• posouzení fční rezervy žlázy
Inhibiční testy (suspektní hyperfce)
• posouzení senzitivity žlázy k fyziol. inhibičním podnětů
Odběr
krve
v 0. min
Inzulín
i.v.
0,1 IU/kg
Stimulace
kontraregulačních
hormonů (STH,
ACTH, kortizol)
Odběr krve
v intervalech
hypoglykémie
FGP < 2,2 mmol/l
c STH, kortizolu
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
Inzulínový hypoglykemický test
• STH > 10 ng/ml
• P-kortizol > 18 μg/dl
•KI: DM, věk < 4 roky, !!! 10 % zdravých osob má FP
(Diagnostické využití?) Poruchy sekrece STH akromegálie
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
Test s levodopou
Argininový infuzní test
• dochází k ↑produkci STH
• bezpečnější než IHT
Clonidinový test
Metyraponový (metapironový) test
• blokace syntézy kortizolu, kortikosteronu a aldosteronu
metopironem
• NZV dochází k ↑produkci ACTH
• diagnostika Cushingova sy
GnRH test
CRH test
Biochemie - endokrinopatie
Stimulační testy
TRH test
• bazální c TSH mezi 0,1 - 0,3 mIU/L popř. 3,5 - 10 mIU/L → TRH test
• i.v., p.n., p.o. aplikace TRH evokuje odpověď TSH a PRL
• KI: gravidita
Odpověď TSH c T3 a T4 ŠŽ
c < 2 mIU/l
•OK
•↑
•↓
•začínající thyroidální autonomie, raná forma
G-B ch, terapie hormony ŠŽ
•potvrzení klinicky manifestované
hypertyreózy nebo dostatečné dávkování
hormonů při substituci
•sekundární hypotyreózu
2 – 25 mIU/l = OK •OK •vyloučení funkční poruchy
25 mIU/l
•OK
•↓
•latentní hypotyreóza, porucha využití jódu,
extrémní alimentární nedostatek jódu,
začínající stádium chronické tyreoitidy
•manifestní hypotyreóza
•
Biochemie - endokrinopatie
Inhibiční testy
Glukózový test
Test s dopaminergními látkami
Dexamethazonový test
• Cushingův sy - ↑ c GK (diagnostika po vysazení léč. preparátů a
HA – 6 týdnů před)
• princip: syntetický kortikoid – NZV na produkci ACTH a
následnou produkci GK
• overnight nebo 2 dny a podávání DEX
• sbíraná moč a stanovení U-kreatininu
•↓ c plazmatického kortizolu pod 50 % jeho bazální hodnoty hypofyzární
etiologie ACTH nadprodukce s přibližně 80%
spolehlivostí
• Falešně pozitivní – alkoholizmus, deprese, stres, gravidita …
• Falešně negativní – při hypothyreóze a chron. selhání ledvin
Biochemie - endokrinopatie
Testy na autoprotilátky
• autoimunitní thyreotitidy - 4-8x častěji u žen, orgánově specifické
protilátky
• buněčná imunita je v patogenezi rozhodující, diagnostika využívá
markery humorální imunity (jejich patogenetická role je min., asi chrání
před působením cytotox Tlym obsazením cílových antigenů)
Tyreopatie
• auto-Ab proti TSH-R – váží se na různé epitopy:
→ růst strumy
→ stimulace - G-B ch
→ inhibice – hypothyreózní idiopat. myxedém
• Ab antimikrosomální proti thyreoidní peroxidáze (TPO) – chron. lymf.
thyreoiditida, Hashimotova thyreoiditida
• auto-Ab proti Tg - nejsou patogenetické
• auto-Ab proti T3 – u 40% autoimunních tyreoiditid
Biochemie - endokrinopatie
Tyreopatie - rizikové skupiny a vyšetření
• těhotné ženy - TSH, FT4 a anti-TPO na začátku gravidity (c jódu v
krvi)
• pacientky s poruchou fertility – TSH a anti-TPO
• ženy nad 50 let - TSH 1x za 4 roky
• pacienti s jinými autoimunitními onemocněními (T1DM, celiakie
atd.) - TSH 1x ročně, stanovení anti-TPO, anti –Tg se doporučuje při
negativním nálezu 1x za 2-3 roky
• pacienti s manifestní ICHS, tachyarytmiemi - TSH 1x ročně.
• pacienti s léky či léčbou indukující tyreopatie (amiodaron,
lithium, interferony gama i další, radioterapie v oblasti krku a
hrudníku) - při léčbě každých 6 měsíců vyšetření TSH
Biochemie - endokrinopatie
Hypertyreóza – schéma vyšetření
http://www.cskb.cz/res/file/doporuceni/thyreo/stitna-zlaza.pdf
Biochemie - endokrinopatie
Hypotyreóza – schéma vyšetření
http://www.cskb.cz/res/file/doporuceni/thyreo/stitna-zlaza.pdf