Analýza prežívania
Neparametrické modely
Stanislav Katina1
1 Ustav matematiky a statistiky, Masarykova univerzita Honoráry Research Fellow, The University of Glasgow
23. mája 2018
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Cenúrovanie
Úvodné definície
Úvodné definície
Udalosť: ukončenie pozorovania z dôvodu zlyhania alebo smrti pacienta - do konca sledovaného obdobia
Príklady udalostí: • overall survival
smrí z akéhokoľvek dôvodu
prvé znaky progresie choroby
• progression-free survival
alebo smrí
a disease-free survival - prvé znovuobjavenie sa choroby alebo smrí
a event-free survival - prvé znovuobjavenie sa choroby, objavenie sa inej špecifikovanej choroby alebo smrí
• disease-specific survival (cause-specific survival) - smrí ako dôsledok špecifikovanej choroby
o relapse-free survival (recurrence-free survival) - prvé znaky recidívy (opakovania sa) chodoby
• time-to-progression - prvé znaky progresie choroby
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Cenúrovanie
Cenzurovanie I. typu
Cenzúra: ukončenie pozorovania z dôvodu iného ako je zlyhanie alebo smrt pacienta - do konca sledovaného obdobia dôjde k úmrtiu len niektorých pacientov, zatiaf čo u ostatných k úmrtiu do konca sledovaného obdobia bud nedôjde alebo sa títo pacienti z pozorovania stratia
Príklady cenúr:
• ukončenie štúdie (termination of the study): pacient prežije časový interval experimentu
• konkurenčné riziko (competing risk): pacient zomrie z iného dôvodu, ako v dôsledku sledovanej choroby
• prerušenie/vysadenie liečby (drop-out): pacient preruší liečbu a odíde z kliniky predčasne, napr. z dôvodu zlých vedľajších účinkov liečby, pacient sa sám rozhodne nepokračovat v liečbe
• strata z ďalšieho sledovania (loss to follow-up): pacient sa rozhodne presíahovaí a nemáme o ňom už žiadne informácie
3/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Základné princípy:
O predpoklad - všetkých n jedincov vstupuje do experimentu súčasne
Q príčina cenzurovania - plánované ukončenie experimentu
O ide o cenzurovanie časom - zvolíme pevné číslo tc, ktoré nazveme fixovaný cenzurujúci čas
Q T™ < 7<2> < ... < 7<D>, kde 7<D> < to < 7(D+,)
O náhodná veličina - počet skutočne pozorovaných zlyhaní
De {0,1,..., n}
O nech X\, X2,..., Xn, kde
„      .       . .    í T,, T, < U, pre necenzurované X, Xj = mm (T, to) = {   t   -r — * - -v
[ fc, T > tc, pre cenzurované X,
Q skutočnému pozorovaniu potom zodpovedá náhodný vektor (Xj, á,)7, kde
g _ í 1, T■ < tc, pre necenzurované X, 1 ~ \ 0, T > tc, pre cenzurované X,
4/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Cenúrovanie
Cenzurovanie II. typu
Cenúrovanie
Progresívne (zrýchlené) cenzurovanie I. typu
Základné princípy:
Q predpoklad - všetkých n jedincov vstupuje do experimentu súčasne
& príčina cenzurovania - plánované ukončenie experimentu
9 ide o cenzurovanie zlyhaním - zvolíme si pevné číslo d, ktoré nazveme fixovaný počet zlyhaní; ukončenie teda nastáva po vopred zvolenom počte d zlyhaní, kde d = [np] + 1 ,p e (0,1)
O * = T(,U2 = 7<2>, ...,*„= 7*",       = 7<d>,... Xn = 7<d>
9 náhodná veličina - čas trvania experimentu 7(d)
Q nech X), X2,..., Xn, kde
„ . Jdi, í 7, 7 < 7(d), pre necenzurované X, X, = mm(7, 7V M = 4   Tfdl  ~    _fdr ,        , .,
v        '    [ 7(tí), 7> T{a>, pre cenzurované X,
O skutočnému pozorovaniu potom zodpovedá náhodný vektor {X,, á,)7, kde
j _ í 1, 7} < 7"(o,), pre necenzurované X, '    \ 0, 7 > 7(d), pre cenzurované X,
Základné princípy:
O predpoklad - všetkých n jedincov vstupuje do experimentu súčasne
O príčina cenzurovania - plánované ukončenie experimentu
O ide o cenzurovanie časom - zvolíme čísla tci, i = 1,2,..., k, ktoré nazveme fixované cenzurujúce časy, v čase ŕc, vyradíme m, subjektov
O ŕd < ŕc2 < ■ ■ ■ < ŕ*
Q v čase ŕci vyradíme mi subjektov, v čase ŕC2 vyradíme m2 subjektov, v čase řek vyradíme mk subjektov
Q po /(-tom kroku máme vyradených mi + m2 + ... + mk subjektov
O náhodná veličina - počet skutočne pozorovaných zlyhaní
De {0,1,..., n}
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Cenúrovanie
Progresívne (zrýchlené) cenzurovanie II. typu
6/120 Stanislav Katina
Cenúrovanie
Náhodné a ľubovoľné cenzurovanie
Analýza prežívania
Základné princípy:
Q predpoklad - všetkých n jedincov vstupuje do experimentu súčasne
0 príčina cenzurovania - plánované ukončenie experimentu
O ide o cenzurovanie zlyhaním - zvolíme čísla c/,, ktoré nazveme fixované počty zlyhaní; vyradenie teda nastáva po vopred zvolenom počte di zlyhaní, kde cŕ, = [np,] + 1 ,p, e (0,1)
Q po d\ zlyhaniach vyradíme m\ subjektov, po cŕ2 zlyhaniach vyradíme m2 subjektov,..., po dk zlyhaniach vyradíme mk subjektov
Q po /(-tom kroku máme vyradených m\ + m2 + ... + mk subjektov
Q náhodná veličina - čas trvania experimentu 7(o,k)
Základné princípy:
O predpoklad - n jedincov nevstupuje do experimentu súčasne
O čas do zlyhania 7, 72,..., 7n sú nezávislé, rovnako rozdelené
náhodné premenné, kde náhodná veličina T, (i = 1,..., n) má hustotu f (t) a distribučnú funkciu F (t)
Q čas do cenzurovania C\, d, ■ ■ ■, Cn sú nezávislé, rovnako rozdelené náhodné premenné, kde náhodná veličina C, (i = 1,..., n) má hustotu g(t) a distribučnú funkciu G (t)
nech X\,X2,...,X„ je náhodný výber časov, kde
X, = min (7, Q)
T,, T, < d, pre necenzurované X, d, 7 > Ci, pre cenzurované X,
Q nech (Xi, á,)7 je náhodný vektor, kde X, = min(7, C,-) a
Si
1, 7 < Q, pre necenzurované X 0, 7 > Ci, pre cenzurované X
0 náhodná veličina - čas trvania experimentu a čas do cenzúry (ak C = c, ide o ľubovoľné cenzurovanie)
7/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
3/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Cenúrovanie
Intervalové cenzurovanie I. typu
Základné princípy: Majme n subjektov. Nech časy do zlyhania T, i = 1,2,.
., n, sú náhodné
premenné, ktorých realizácie nedokážeme pozorovať. Nech (X,, á,) je náhodný vektor, kde X, = C, sú časy cenzúr a á,- = l(T < C), t.j.
1, T< C,, pre necenzurované X, 0, T > C,, pre cenzurované X,
Example (nádor píúc, animálny model)
Laboratórne myši sú injektované látkou, ktorá spôsobuje nádor. Kedže tento druh nádoru nie je smrteíný, je potrebné myš najprv zabit, aby sme zistili, či bol nádor indukovaný, t.j. po časovom úseku náhodnej dĺžky C je myš zabitá, aby sme zistili, či sa nádor vyvinul alebo nie. Endpoint záujmu je čas T do objavenia sa nádoru.
Cenúrovanie
Intervalové cenzurovanie II. typu
Základné princípy:
Majme opát n subjektov. Nech časy do zlyhania T, i = 1,2,..., n sú náhodné premenné, ktorých realizácie nedokážeme pozorovať. Vieme len, že T, nastalo buď vnútri nejakého náhodného časového intervalu, pred jeho íavou hranicou alebo po jeho pravej hranici. Označme d a C2, časy dvoch vyšetrení a indikačné funkcie definujeme nasledovne á,i = l(T< d), Sí2 = /(C/l <Tj< Ca) a ôs = l(Ti> d), t.j.
á _ ŕ 1, T< C/i, pre necenzurované X, ,1 ~~ 1 0, T, > d, pre cenzurované X,
á/2 =
a nakoniec á/3 = 0.
1, Ci < T < C/2, pre necenzurované X, 0, T > C/2, pre cenzurované X,
Example (nádor píúc, pacienti)
Pacienti navštevovali kliniku opakovane každých 4 až 6 mesiacov, kde pozorovania sú bud intervaly (d, C,2) ak sa retrakcia prsníka vyskytla medzi poslednými dvoma návštevami alebo (C,2, oo), ak sa do C,2 retrakcia nevyskytla.
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Cenúrovanie
Intervalové cenzurovanie II. typu
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce
Základné princípy:
Máme nasledovné tri možnosti: O událost mohla nastat niekedy pred prvým vyšetrením d, kde á,i = 1 a
á/2 = á/3 = 0,
9 událost mohla nastat niekedy medzi prvým a druhým vyšetrením, t.j. v intervale (d, C,2), kde á,i = 0, á,2 = 1 a Si3 = 0,
Q událost sa do druhého vyšetrenia nevyskytla, t.j. mohla nastat niekedy po C/2 (ale nevieme kedy), kde á,i = 0, á,2 = 0 a Si3 = 0.
Nech Xj\ = Ci a X2, = C2,. Potom dostaneme náhodný vektor
(Xíu X21, á/1, á/2)7.
Všimnime si, že á,3 nie je potrebné použit, pretože nemáme ďalšie vyšetrenie po C/2. Keby sme mali C,3 alebo aj ďalšie (po ňom nasledujúce) vyšetrenia, hovorili by sme zovšeobecnenom intervalovom cenzurovaní.
Nech T je nezáporná náhodná premenná (T > 0) reprezentujúca čas úmrtia (zlyhania) indivídua z homogénnej populácie. Rozdelenie pravdepodobnosti T môže byí charakterizované rôznym spôsobom. V analýze prežívania sa najčastejšie používajú:
O distribučná funkcia (distribution function) F (t)
Q funkcia hustoty (hustota; probability density function) f (t)
O funkcia prežívania (survivor function, reliability function) S(t)
O riziková funkcia (funkcia rizika, intenzita úmrtnosti, riziko; hazard function, hazard rate, risk, mortality rate) A (ŕ), v poistných aplikáciách fj,(t)
Q kumulatívna riziková funkcia (funkcia kumulatívneho rizika, kumulatívne riziko; cumulative hazard function) A(ŕ)
11/120
□ s1
Stanislav Katina       Analýza prežívania
I -00.0
12/120
□ S
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - spojitý prípad
Distribučná funkcia
Ďalej sa budeme zaoberaí charakteristikami:
O p-ty kvantil tp rozdelenia T, špeciálne medián času prežívania
(median survival time, median survival) ŕ0.5
medián funkcie prežívania S(ř0 5)
9 stredná hodnota času prežívania (mean survival) [i
Q stredná hodnota zostatkového života v čase t (mean residual life) mri (t)
9 medián zostatkového života v čase t (median remaining lifetime, median residual life) mrlt(t)
F{t) = Pr{T<t) = í f(x)dx=: - S(t) Jo
Funkcia hustoty
f (t)   =   ö-tF(t) = F(t + At)-F(t)
dt
0-S(t)) = S(t)-S(t + At)
Funkcia prežívania
/oo f(x)dx
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - spojitý prípad
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - spojitý prípad
Riziková funkcia
A (0
f (t)      f S(ŕ) d
= -7»"nS(0
S (t)        S (t) dt Kumulatívna riziková funkcia
A(ŕ)= / A(x)flbr=-lnS(ŕ)-(-lnS(0)) = -lnS(ŕ)
Funkcia prežívania vyjadrená pomocou rizika a kumulatívneho rizika S(ŕ) = e-/o*(<0* = e-AM
Stredná hodnota času prežívania
ŕOO ŕtmax
H=      S(ŕ)c# a často aj/x = / S(t)dt Jo Jo
Stredná hodnota zostatkového života v čase t
mm = E[T-t\T>n = fr{u-mu)du-frmdu
S(t)
S(t)
15/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania 16/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - spojitý prípad
Funkcia prežívania vyjadrená pomocou mrl(ŕ)
mrl(O) S{t) = exp
du
mri (ŕ)      V  Jo mri (u) Funkcia rizika vyjadrená pomocou mrl(ŕ)
A(0 =(1^(0 + 1)^ Funkcia hustoty vyjadrená pomocou mrl(ŕ)
i 9    u*   h \ mrl(0)
dt
(mrl(ř)r
du
o mrl(ív)
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - diskrétny prípad
Základné charakteristiky prežívania
Názvoslovie, označenia, vzorce - diskrétny prípad
Funkcia prežívania Funkcia hustoty
Kumulatívne riziko
i:ti<t
u (1-A(řy))
y':fy<t--i
kde /;■_! <ti<t
A(ŕ) = -X>(1-A(ŕ,))
í':fc<f
Ak A (ŕ,) sú malé, potom In (1 - A (ŕ,)) « -A (ŕ,) a naviac
A(ŕ)
/:ŕ,<ŕ
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Funkcia vierohodnosti
Pravé typy cenzurovania
Stredná hodnota času prežívania
/-i
Funkcia vierohodnosti pre jednotlivé typy cenzurovania
• cenzurovanie I. typu
/=1
/=0
L = l\f(x^ xSf(tcy
-s,
/=1
kde ŕo — 0 a / < n je počet rôznych zlyhaní; ak ŕmax < cmax, kde cmax je maximálnym časom do cenzúry, potom strednú hodnotu počítame na intervale (0, cmax)
Stredná hodnota zostatkového života v čase t
(ŕ,+i - t)S(ti) + EM>^(fy+l - tj)S(tj)
9 cenzurovanie II. typu
n!
n-d
mrl(ŕ) = kde t; < t < ŕ,+i
o náhodné cenzurovanie
S(ŕ)
L = Hf{XiySf{xtf-s' = l\x(xiýSf(xi)
/=1
/=1
19/120
□ S1
Stanislav Katina       Analýza prežívania
I -00.0
20/120
□ S
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Funkcia vierohodnosti
Pravé typy cenzurovania
Funkcia vierohodnosti
Pravé typy cenzurovania - funkcia vierohodnosti
• intervalové cenzurovanie I. typu
n
L = l\[Sf(xi)]'-5'[F(xi)f
• intervalové cenzurovanie II. typu
n
L = II [F{xh     [F(x/2) - F{xh )}5* [Sf(xi2)}5» ,
/=1
kde 6i3 = 1 - č/1 - 5j2
Náhodné cenzurovanie
n I nc n,—-d,
L = ^ms'sf{xiý-s'^wi)ý\[ n Sficfi)
/=1 /=1 /=1 y=i
= Ŕ n[S(íy)]',"%,"í*
/=1 y=i
/ /
= nisit^ntitnisitj)}"1
/=1 y=i
n,-n,+1-dí
= nwtifii-w-"
/=i
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Charakteristiky definované sčítacím procesom
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Charakteristiky definované sčítacím procesom
Vo formuláciách sčítacím procesom (X,, ój)T nahradíme
(A/, (ŕ), Y, (ŕ)), kde A/, (ŕ) je počet pozorovaných udalostí v intervale
(0, t) v jednotke /',
vít\ — í 1   jednotka / je v riziku v čase ŕ (pozorujem ju) r,(rj"\ 0 inak
Táto formulácia obsahuje dáta s pravým typom cenzúr ako špeciálny prípad, teda Y, {t) = I{{T,> t}) a N, (t) = / ({T, < ŕ, S = 1}). Všimnime si, že N (t) je zprava spojitá a Y (t) zíava spojitá. Y (t) je príkladom predikovateíného procesu, ktorého hodnoty v čase t sú známe nekonečne krátko pred t, v čase ŕ~, ak nie skôr. Sčítací proces\e stochastický proces začínajúci v čase 0, ktorého trajektória je zprava spojitá funkcia so skokmi velkosti 1. Pre N (t) potom platí {N(t) : ŕ> 0}, N(0) = 0.
23/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Odhad kumulatívneho rizikaje definovaný na základe agregovaného procesu Y (t) = Ej_V/(0 ,_Ň (0 = E/ M (0 , aW(ŕ) = AA/ (ŕ) = A/(ŕ) -N {r), kde A/(ŕ) je suma udalostí do času ŕ vrátane, V (ŕ) je počet jednotiek v riziku v čase t (formálne ide o počet jednotiek v riziku v časovom intervale (t - e, t) pre malé e).
Example r
Majme náhodný vektor (X,, ô,), definovaný nasledovne (pre nejakú fiktívnu /-tu štatistickú jednotku, t.j. subjekt)
Riešenie
1) (X,, ô,)7 = (3,0)7", t.j. v čase X, = 3 je cenzúra, N, (ŕ) = N, (3) = 0, Y,- (3) = Y,- (3) = 1 ^ (A/,- (3), Y (3))T = (0,1 f,
2) (X,, ói)T = (4,1 )7", t.j. v čase X,- = 4 je udalosí (zlyhanie), N; (4) = 1, y (4) = 1, t.j. (A/,- (4), Y, (4)f = (1,1 )7,
3) Ak máme viac udalostí: (A/,- (0.5), Y-, (0.5))7" = (1,1 )T, (A//(2),y(2))r = (2,1)r
□    s>     -     = i
24/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
P re h fad vzorcov
Odhady kumulatívneho rizika
Pre hlad vzorcov
Odhady kumulatívneho rizika
• Nelson-Aalenov (NA) odhad kumulatívneho rizika
'řcW(sK     ^ A/V (ŕ,)
AAw(ŕ) =
Jo   Y (s) Y (t,)
9 Flemingom a Harringtonom (FH) modifikovaný NA odhad kumulatívneho rizika
^FHmodNA
(t)
A/V(s)-1
1
E
i:ti<t
S   Y (s)-j
A/V(ŕ,)-1 ,
E —--
U    Y (t;)-j
ds
9 Nelson-Aalenov (NA) odhad kumulatívneho rizika
i:t:<t
i:t:<t
9 Flemingom a Harringtonom (FH) modifikovaný NA odhad kumulatívneho rizika
^■FHmodNA (0 — E
4-1 1
E —
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhady funkcie prežívania
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhady funkcie prežívania
9 Kaplan-Meierov odhad funkcie prežívania
W0 = I] [i - AÄ(ŕ,-)], AÄ(ti) =
i:ti<t ' '
• Breslowov odhad funkcie prežívania
A N (tj) )
A/V (t;)
SB(ř) = exp(-A(ř)) = u e-*™ AA(&) = í^i
/: ŕ, < ŕ
(ŕ/)
9 Flemingom a Harringtonom modifikovaný Breslowov odhad funkcie prežívania
SFHmodB(t) = exp (-ApHmocíAMÍOJ = H e
/: t- < ŕ
27/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
a Kaplan-Meierov odhad funkcie prežívania
sKM(t)=n
i:ti<t
ŠKMmod — Y\_
i:t<t
ct—1
1-E —
• Breslowov odhad funkcie prežívania
SB(t) = exp (-AamÍO) = I] e ^ = e_5:".
o Flemingom a Harringtonom modifikovaný Breslowov odhad funkcie prežívania
SFHmodB (t) — exp ( -AFHmodNA (t)) = e
28/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhady rozptylu kumulatívneho rizika
Prehfad vzorcov
Odhady rozptylu kumulatívneho rizika
• Greenwoodov odhad rozptylu kumulatívneho rizika
rt dŇ(s)
VarG
A (ŕ)
VarG
In SKM(t)
>o Y (s) Y(s)-dN(s)
9 NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
rtdŇ(s)
ds
Var
Aam(0
o y2(s)
ds
9 Flemingom a Harringtonom modifikovaný NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
Var
^FHmodNA
(0
A/V(s)-1
E
j=o [Y(s)-j
ds
9 Greenwoodov odhad rozptylu kumulatívneho rizika
AŽV(f/) ,^tY(ti) Y(ti)-AŇ(ti)
VarG
A(f)l = E-
9 NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
A/V (ŕ,)
Var
i:t<t
Y (ti)
9 Flemingom a Harringtonom modifikovaný NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
Var
^FHmodNAi
wl - E
i:ti<t
1
A/V(r,)-1
i-° [ym-i
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhady rozptylu kumulatívneho rizika
• Greenwoodov odhad rozptylu kumulatívneho rizika
VarG
A(f)HE-
A/V (ti)
dj
^ n-Án-, - d i)
i:t<t    v '
i:t;<
<t Y (t,) Y (t,)-AN (t,)
9 NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
Var
Ä™(ŕ)l = £
9 Flemingom a Harringtonom modifikovaný NA odhad rozptylu kumulatívneho rizika
Var
^FHmodNAi
ol - E
i:t<t
Ct—1
1
(ni-j)2
30/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhad strednej hodnoty a jeho rozptyl
31/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Odhad strednej hodnoty času do zlyhania E [T] (priemerný čas do zlyhania) v spojitom prípade je definovaný ako
v diskrétnom prípade
H= I S(t)dt, /o
ímax-1
kde ŕ0 — 0 a / < n je počet rôznych zlyhaní a ŕ/ = ŕmax.
Odhad rozptylu priemerného času do zlyhania je definovaný ako
-i 2
Var Íj5] =
S(u)du
d2(t)dt
32/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhad strednej hodnoty a jeho rozptyl
Prehfad vzorcov
Odhad strednej hodnoty zostatkového života a jeho rozptyl
a v diskrétnom prípade
\fa\fi]= y
ŕ:fc<ŕmax-1
y    (řy+1 - tj)S(tj)
y:ř,-<řy<řmax-1
?2(r,).
Za S(ř) dosadíme SKm (ř). Sb (0 alebo
^FiHmodB (0- Podobne ako pri rozptyle funkcie prežívania dostaneme päí nasledovných rozptylov
VarG [/íkm] = VarG [jĹtKMmod], Varm \fiB], VarM
Varm [ýtFHmodB] a VarG [ßFHmodß]
Odhad strednej hodnoty zostatkového života (priemerný zostatkový život) v čase ŕ je definovaný v spojitom prípade ako
mrl(ŕ)
a v diskrétnom prípade ako
JtS(u)du Š(t)
™m = ^-[(ti+:   t)Š(t,)+     y.    (řy+1 -řy)Š(řy)] >
S(f)   V y:ŕ,+1<f/<ŕma*-1 /
kde ti < t < f/+i. Za Š(-) dosadíme ŠKm(-)> Šb(-) alebo ŠFHmodB()-
□       gp        - =
33/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhad strednej hodnoty zostatkového života a jeho rozptyl
Odhad rozptyl priemerného zostatkového života
Var[mr\{t)}
S2(t) \ Jt
-i 2
S{x)dx
d2{u) du
ŕtmax. ^	2 ŕ \
/ S(u)du	/ Z2(u)du)
Jt	Jo J
pre spojitý prípad, kde u e (t, ŕmax), a pre diskrétny prípad
l/ar[mrl(ŕ)]
1
S2(t)
E
/:f<f,<fmax-1
y   (řy+1 - tj)S(tj)
yt<řy<řmax-1
?2(ř/)
y (řy+i-řy)Š(řy)
y:ř<řy<řmax-1
y ■
i:tj<t
Stanislav Katina        Analýza prežívania
i   □  ►   4 fiP ► - =
34/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Odhad strednej hodnoty zostatkového života a jeho rozptyl_
Za S (f) dosadíme SKM (ŕ), SB (f) alebo SFHmodB (0- Potom dostaneme mrlKM (0. mr|B (0 a mrlFHmodB (0 päí nasledovných rozptylov
VarG
mri
KM
VarG
mri
KM m od
VarNA
mrlF
VarM
mri
KM
Van
NA
mri
FHmodB
a VarG
mri
FHmodB
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Prehfad vzorcov
Intervaly spoľahlivosti
Prehfad vzorcov
Intervaly spoľahlivosti
Q Waldov princíp, skóre princíp a vierohodnostný princip
(všetky tri vychádzajúce z funkcie vierohodnosti),
& princíp transformácie funkcie vierohodnosti v S(t) pomocou nejakej funkcie g(S(t)) aplikovaný na Waldov princíp (hranice IS vypočítané pomocou g(S(t)) sa spätne transformujú do škály S(t)), kde podľa g(S(t)) rozoznávame nasledovné škály
9 princíp úpravy hraníc IS pomocou efektívneho rozsahu súboru v čase t {n*(t) alebo n**(t)) z dôvodu výskytu cenzúr v dátach (resp. rozdielu medzi rozptylom S(t) v čase t vypočítaným pre cenzurované dáta a rozptylom za predpokladu, že cenzúry v dátach nie sú)
O princíp korekcie hraníc IS z dôvodu zlých štatistických vlastností (konzervatívny alebo liberálny IS, t.j. predpokladáme, že nominálny koeficient spoľahlivosti 1 - a je iný ako teoretický)
• g(S(t)) = S(t) - škála funkcie prežívania
• g{S(t)) = In S(t) - škála logaritmu funkcie prežívania (log škála funkcie prežívania; škála kumulatívneho rizika) -
spätná transformácia pre funkciu prežívania exp (In S(ŕ)),
• g(S(t)) = ln(- In S(t)) = In A(ŕ) - log-log škála funkcie prežívania (log škála kumulatívneho rizika; škála logaritmu kumulatívneho rizika) - spätná transformácia exp(exp(ln(-lnS(ŕ)))),
• g(S(t)) = arcsin ((S(ŕ))1/2) - arcus sínus škála funkcie
prežívania - spätná transformácia (sin (arcsin ((S(ŕ))1^2)))
• g(A(t)) = arcsin (exp (-^)) = arcsin (exp (J^)) - arcus sínus škála kumulatívneho rizika - spätná transformácia
-2 In (sin (arcsin (exp (-^))))
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Softvérová implementácia charakteristík prežívania       Softvérová implementácia charakteristík prežívania
knižnica library ( survival)
knižnica library ( survival)
surv.obj <- survfit(Surv(cas, status)~1, type="...",error="...",conf.type ="..."))
Argumenty:
• odhady funkcie prežívania vypočítame ako
O §km (t)'- type="kaplan-meier" (default) Q Sb (t)'. type="f leming-harrington" Q ŠFHmodB(ŕ): type="fh2"
O odhady rozptylu ako
O VarG
Skm(0 : error="greenwood" (default)
O VarG
'. error="tsiatis"
Sb(í)
• typy intervalov spoľahlivosti (IS) ako O Žiadny: conf . type="none"
Q škála funkcie prežívania: conf. type="piain"
Q škála kumulatívneho rizika: conf .type ="iog" (default)
O škála log. kumulatívneho rizika: conf. type="iog-iog"
Ďalšími argumentami sú: • koeficient spoľahlivosti conf. int=o . 95 (default) O úprava spodnej hranice IS, kde argument
O conf. iower="usuai" (nemodifikovaná dolná hranica IS) Q conf. iower="peto" (používa Petov efektívny rozsah
súboru n**(t)) @ conf .lower= "modified" (používa Dorey-Korn modifikáciu)
Priemerný vek prežívania a jeho smerodajná odchýlka ako aj medián a jeho smerodajná odchýlka sa vypočítajú ako
print(surv.obj,print.rmean=TRUE) alebo 0 print ( surv.obj,   rmean="individual")
39/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
40/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Softvérová implementácia charakteristík prežívania       Softvérová implementácia charakteristík prežívania
<© knižnica library (survival) <QJ knižnica library ( survival)
Na rozlíšenie typu cenzurovania je dôležitý počet argumentov funkcie Surv (). Ak sú dva, t.j. Surv (cas, status), ide o pravý typ cenzurovania. Ak sú tri, t.j. Surv (cas, casi, status), potom ide o intervalové cenzurovanie. Pomocným argumentom je type=". . .", kde rozlišujeme
O type="right" (pravý typ), type="interval" (intervalový typ cenzurovania I. typu, kde interval (-00, ŕ,) označujeme (NA, ŕ,))
0 type="intervai2" (intervalový typ cenzurovania II. typu; kde interval je typu (ŕi,, ŕ2/) alebo interval (ŕ,, 00), ktorý označujeme (ŕ,, NA))
Dolnou hranicou intervalu môže byt aj 0 a hornou hranicou ŕmax.
Výstupmi objektu surv. ob j a summary (surv. ob j) sú nasledovné:
O rozsah - n
Q počet jedincov v riziku v jednotlivých časoch - n. risk
Q počet udalostí (zlyhaní) v jednotlivých časoch - n. event
Q počet cenzúr v jednotlivých časoch - n. censor
Q odhad funkcie prežívania v jednotlivých časoch - surv
Q odhad odmocniny z rozptylu funkcie prežívania v jednotlivých časoch -
std.err
O dolná hranica IS pre funkciu prežívania v jednotlivých časoch - íower Q horná hranica IS pre funkciu prežívania v jednotlivých časoch - upper O časy, v ktorých nastalo
j zlyhanie alebo cenzúra - time (pre surv. ob j)
• zlyhanie — time (pre summary (surv . ob j ))
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie kriviek prežívania
Prehíad testov
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie kriviek prežívania
Prehíad testov
Neparametrické testy porovnania kriviek prežívania pre necenzurované dáta 9 testy porovnania dvoch kriviek prežívania (k = 2)
o Wilcoxonov test (W)
» Mann-Whitney test (MW)
o Siegel-Tukey test (ST)
• testy porovnania viac kriviek prežívania (k > 3)
• Kruskal-Wallis test (KW)
• Jonckheere test (J) o Cuzick test (C)
• Letest(L)
Neparametrické testy porovnania kriviek prežívania pre cenzurované dáta 9 testy porovnania dvoch kriviek prežívania (k = 2)
• Gehan-Wilcoxon test, zovšeobecnený Wilcoxonov test (GW)
• Cox-Mantel test, log-rank test (CM)
• Tarone-Ware test (TW)
• Peto-Peto test (PP)
• testy porovnania viac kriviek prežívania (k > 3)
• Gehan-Breslow test, zovšeobecnený Wilcoxonov test, zovšeobecnený Kruskal-Wallis test (GB)
a Cox-Mantel test, log-rank test (CM)
• Mantel-Haenszel test, log-rank test (MH)
• Peto-Peto test (PP)
43/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
44/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie kriviek prežívania
Prehľad testov
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Wilcoxonov test
Testované hypotézy o nulovná hypotéza H0 ■. Si {t) = S2 {t) = S {t) 9 alternatíva hypotéza H-\ :
* S^ (ŕ) ž S2{t), pre Vr
st
» Si -< S2, co je ekvivalentne s S-i(t) < S2(t), pre Vr
st
» S-\ >- S2, čo je ekvivalentné s S-i(ŕ) > S2{t), pre Vr S (ř) je funkcia prežívania
st     st ,       . , „, . , _____
-< a >- stochasticky mensi, resp. stochasticky vacsi
Predpoklady
9 X-i,..., Xni je náhodný výber (NV) z nejakého spojitého rozdelenia
9 Y-\,..., Yn2 je NV z rovnakého spojitého rozdelenia a je oproti prvému rozdeleniu posunuté o nejakú konštantu s
o veličiny X^,..., Xm a Y-\ - s,..., Yn2 - s majú rovnaké rozdelenie
• oba výbery sú nezávislé Hypotézy
9 H0 : s = 0 (S, (t) = S2(ř), Vr)
• H, : s ý 0 (Si (r) ý S2(ř). pre aspoň jedno ŕ)
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Wilcoxonov test
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Wilcoxonov test
Označenia
9 rij je počet pozorovaní v y'-tom NV, y = 1,2
• A7-| + n2 = n
9 nech R-\, R2,f?n, sú poradia X-\,X2,..., Xm prvého NV v rámci usporiadaného združeného NV
• ich realizácie ^, r2,..., rni sú poradia realizácií
x-i, x2,..., xn,
Wilcoxonova štatistika
"i
wx = sw = Yá*i
Realizáciu Sw ozn. wx = Sw = Yl ri-
47/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Stredná hodnota a rozptyl Sw
E0[S
Var0 [S
rh (n + 1)
A7-I n2 {n + 1)
12
Wilcoxonova testovacia štatistika
Ak A7i , A72 > 1 0
Var0 [S
Realizáciu Zw ozn. zw.
48/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Wilcoxonov test
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Mann-Whitney test
Stredná hodnota a rozptyl Sw'-
Var0[Sw\t]
Eo [Sw]
A7-I n2 (n + 1) 12
"1 {n + 1)
n(n2--\)^
E í (<f -1
Wilcoxonova testovacia štatistika
Ak A7i, A72 > 1 0
-w
■>w
E0[S
v
Var0 [bW\ - i2(n1+n2)(n1+n2-1)
W(0,1)
Realizáciu Zw ozn. zw.
49/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Mann-Whitney test
Predpoklady
• X-i,..., Xni je NV z nejakého spojitého rozdelenia
o Vi,..., Yp2 je NV z rovnakého spojitého rozdelenia a je oproti prvému rozdeleniu posunuté o nejakú konštantu s
• oba výbery sú nezávislé
• nech (X-,, Yj) sú možné páry pozorovaní, pre ktoré môže nastai bud X, < Ys alebo Xt > Ys
Hypotézy
O H0 : 6 = 0 (S, (t) = S2(ř), Vr)
• H-| : á > 0 (Si (ŕ) < S2(t), pre aspoň jedno ŕ)
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Mann-Whitney test
Označenia
9 rij je počet pozorovaní v y'-tom NV, y = 1,2 • A7-| + n2 = n Mann-Whitneyho štatistika
Smw = EE '(*/ > Yj) = # (X/, Y}), kde Xj > Yj
i=1 y=1
Realizáciu SMlv ozn. sMW = ££Li E"1i /(x,- > /y).
Stredná hodnota a rozptyl Smw
E0[S,
mw\
n^n2
Var0 [SMW] = Var0 [Sw]
A7-I n2 (A7j + A72 + 1 )
12
Mann-Whitneyho testovacia štatistika
Ak Z7-] , A72 > 10
=-; _ =— ~ /v (U, i j
Var0 [S,
mw\
Realizáciu ZMW ozn. zMW.
51/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
52/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Mann-Whitney vs Wilcoxonov test
Wilcoxonov a Mann-Whitneyho test
Ux vyjadruje počet dvojíc X,, Yj, kde platí X, < Yj
Ux = ^n2 + -'- - Wx,
Uy vyjadruje počet dvojíc X,, Yj, kde platí X, > Yj
"2(^2 + 1) U y = n-\n2 +--- - WY
Example (nádor pfúc; cvič.)
Nech ty, i = 1,..., rijj = 1,2 sú časy do zlyhania (úmrtia) od diagnostiky nádoru pfúc v mesiacoch, kde j = 1 predstavuje I. typ terapie ay = 2 zasa II. typ terapie (pozri tabulku). Otestujte H0 : Si (ř) = S2 (ŕ) oproti alternatíve H, : S, (t) / S2 (ŕ) pomocou Sw a Smw nesledovne (1) Sw = WY a Sw = Wx, (2) Smw = Uy a Smw = Ux- Vždy presne naformulujte H-|. Okomentujte výsledky.
	52	240	19	53    15 43	340    133 111	231    378 49
skup	1	2	2	1      1 2	2        1 1	2        1 1
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Wilcoxonov vs Mann-Whitneyho test
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Asymptotická normalita rozdelenia S/u
Example (Wilcoxonov vs Mann-Whitneyho test; DÚ)
Nech Ux vyjadruje počet dvojíc X,, Yj, kde platí X, < Vy, podobne UY vyjadruje počet dvojíc X,, Yj, kde platí X, > Yj. Dokážte, že
Ux = n^n2 +
ni (ni + 1)
Wx, UY = n^n2 +
n2 (n2 + 1)
WY.
Pozn.: Ekvivalentne sa dá ukázat, že Wx = uY (podobne pre WY a Ux) a dosadiť do vzorcov pre Ux a Uy-
Example (asymptotická normalita Smw) Pre A7i = 7 a n2 = 5 porovnajte v <b asymptotické rozdelenie Smw s jej exaktným rozdelením. Na výpočet asymptotickej hustoty použite funkciu dnorm o a na výpočet asymptotickej distribučnej funkcie použite funkcie dnorm () a cumsum (). Na výpočet exaktnej hustoty použite funkciu dwilcox o a na výpočet exaktnej distribučnej funkcie použite funkciu pwiicox (). Teoretické a exaktné rozdelenie superponujte v podobe (1) hustoty, (2) distribučnej funkcie a (3) qq-diagramu s qq-priamkou (na x-ovej osi bude sekvencia x od teoreticky možného min(SMlv) po teoreticky možné max(SMlv) a na y-ovej osi teoretické kvantily y vypočítané pomocou funkcie qnorm (); qq-priamka bude prechádzat bodmi (3íb.25,yo.25) a (*o.75> 70.75)-
55/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
56/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Asymptotická normalita rozdelenia SMw_
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Siegel-Tukey a Levene test_
Hustota MW statistiky
Distribučná funkcia MW statistiky
qq-diaqram MW rozdelenia
0       5      10      15 2C
Obr.: Rozdelenie Mann-Whitneyho štatistiky SMw ("i — 7, nz — 5)
Example (asymptotická normalita Smw)
Porovnajte v « asymptotické rozdelenie Smw s jej exaktným rozdelením pre (1) n-\ = 5 a n2 = 50, (2) n-\ = 50 a n2 = 50, (3) /7-i = 50 a n2 = 100 a (4) A71 = 100 a /i2 = 100.
Prec/po/í/ac/y
• liečba nespôsobuje zmenu priemernej odpovede, ale výsledná odpoveď má menší rozptyl okolo strednej hodnoty
o X-\, ...,Xni je NV z nejakého spojitého rozdelenia o V-i,Yn2 je NV z nejakého spojitého rozdelenia o oba výbery sú nezávislé Hypotézy o H0 : Var{Sy{t)) = Var(S2(í)), Vř o H : Var(Si(0) / l/ar(S2(/)), pre aspoň jedno ŕ
1 -00.0
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Siegel-Tukey test_
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Siegel-Tukey test _
■0 0.O
Podstata Siegel-Tukey testu je nasledovná Algoritmus 1:
o poradie R-\ priradíme najmenšiemu pozorovaniu
o poradie R2 priradíme najväčšiemu pozorovaniu
o poradie f?3 priradíme druhému najmenšiemu pozorovaniu
o poradie F?4 priradíme druhému najväčšiemu pozorovaniu
9 atď.
Siegel-Tukey štatistika
Stredná hodnota a rozptyl Sst (resp. Sf'f):
A7-I (A7-I + n2 + 1)
E0[s
st\ = 1=0
;a/í 5ST
Var^[SsT] = Var0 [Sf'f]
Siegel-Tukey testovacia štatistika
Ak n-!, n2 > 10
n: n2     + n2 + 1) 12
Ssr = A/i
;=1
kde daná suma prislúcha súčtu poradí pre prvý NV. Realizáciu Sst ozn. sst = t,n-
i 1
59/120
Stanislav Katina        Analýza prežívania
7 yalt SST - Ep [SST] v ^ST = ^ST = -/ _--
^Var0[SST} Realizáciu ZST = ZJ'f ozn. zST = z|'f.
60/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
/V (0,1)
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Levene test
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Levene test
Podstata Leveneho alternatívy ST testu (Levene testu) je nasledovná:
• odchýlky Dx
X-X
a Dv
Y- Y
• D(1) < D(2) < ... < D(n), n = n^+n2
• realizácie odchýlok {d, = \x-, -        a {dj = \y - y\}"^
• d0) < d(2) < ... < d(n) Levene štatistika
"i
ca/f
E".
/'=1
d/'ff,(/')>
kde predstavujú poradia odchýlok od priemeru pre prvý
NV. Realizáciu Sff ozn. s|'f.
Stredná hodnota a rozptyl S|'f / £o [Ssr] = £o Sf'f
Levene testovacia štatistika
Ak A7-| , A72 > 1 0
A7i ("i + n2 + 1)
12
73/f
SST - E0 ÍSSt\ V
Var? [SST]
A/(0,1)
Realizáciu ZL = Z§í ozn. zL = zit.
61/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Siegel-Tukey test a Levene test
62/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Siegel-Tukey test a Levene test
Example (nádor pfúc pokrač., cvič.)
Nech ty, i = 1,..., rijj = 1,2 sú časy do zlyhania (úmrtia) od
diagnostiky nádoru píúc v mesiacoch, kde j = 1 predstavuje I.
typ terapie ay = 2 zasa II. typ terapie (pozri tabufku). Otestujte
v m H0 : Var[S] (t)] = Var[S2 (t)] oproti alternatíve
H[ : Var[SÁ (ŕ)] / Var[S2 {t)] pomocou SST a Sf'f. Okomentujte
výsledky.
Siegel-Tukey test
sST = E rf] = 26 /=1
7x5(7+5+1) 12
Eq[Sst]= 5(7+5+11. í/aro[Sw]: ZS7 = (26 -32.5)/6.157651 = -3.167 a p-hodnota=0.291
63/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Example (Siegel-Tukey test a Levene test)
Naprogramujte v Q? test H0 : Var[S: (t)] = Var[S2 (t)] oproti alternatíve H, : Var[SÁ {t)] + Var[S2 {t)] pomocou SST a Sf'f použitím algoritmu 2. Okomentujte výsledky.
Algoritmus 2:
f*	52	240	19	53	15	43	340	133	111 231	378	49	o
skup	1	2	2	1	1	2	2	1	1 2	1	1	
	9	-	-	11	1	-	-	10	12	2	7	O
ff>	-	6	3	-	-	5	4	-	8	-	-	O
najmenšiemu pozorovaniu atd.
64/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehľad testov
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kruskall-Wallis test
Testované hypotézy • nulovná hypotéza HQ ■. S, (ř) = S, (ř) = S (ŕ) o alternatíva hypotéza H-\ :
9 S, (ŕ) ^ Sj{t) pre aspoň jedno i, j (KW test)
• Si % Sj (čo je ekv. s S,(ŕ) < Sj(t), pre Vr; J,C,L testy)
• Si >- Sj (čo je ekv. s S,(ŕ) > Sj(t), pre Vr; J,C,L testy) /'</, i, j = 1,2,...,/c
k je počet porovnávaných kriviek prežívania S (ŕ) je funkcia prežívania
st     st ,       . , „, .....„„,
-< a >- stochasticky mensi, resp. stochasticky vacsi Označenia
9 Xfl,...,Xjnijey-tyNV, / = 1,2,..., nľJ = 1,2,..., k 9 Rjj poradia Xp v združenom výbere
65/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kruskall-Wallisov test
Ďalšie označenia 9 n = Ylj=-\ nj' nj Je počet pozorovaní v y'-tom NV • Sj = H"U RÄ' S = Eyti Rj, Šj = Sj/nj, S = S/n = (n + 1)/2
Kruskall-Wallisova testovacia štatistika
U,
12
kw
Sj A7+1
n{n+^nj\nj
12 J--^ Sf n(n+^^nj
JL s2 ■ ^2
Ei
n {n + 1 )2 \ d 2
Realizáciou LW je uKW =        Y!j^ nj (f - ■
66/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Jonckheere test
Rozptyl poradí R: vár\R]
^EEÍ^
n- 1
7=1 i=1 /f "/
7=1 /'=1 ^
A7(A7+1)
A7+1
Oz/iače/i/ä
a / < y, teda / = 1,2,..., k - 1J = 1 +/,..., /c, ďalej
= 1,2,..., A7/, aj = 1,2, ...,ľlj
9 nech S'JMW je Mann-Whitney štatistika porovnávajúca /-ty a y'-ty výber
12
1
n(n2 - 1)
E í (<f -1
y'=i
# ( Xía,, -^/a, ) , kde X/a(. < Xj
■Jaj
Jonckheere štatistika
Kruskall-Wallisova testovacia štatistika
JL     / .9.-     n -u 1 N 2
Ukw
Var[fl|t] pí   V "y
Sj    n + 1 \  v p
/f-1 /f
^ = E ^mw = E E ^mw
i<j /=1 y'=1+/
Realizáciami štatistík S'ĹW a Sj sú s'Ĺw a Sj.
Realizáciou L/^iv je uKW.
67/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
68/120
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Jonckheere test
Stredná hodnota a rozptyl Sj
Eo[Sj
Var0 [Sj
n2 (2n + 3) - E    (2/7/ + 3)
72
Jonckheereho testovacia štatistika
7 _ Sj - Eq [Sj] v
A/(0,1)
Var0 [Sj
Realizáciu Zj ozn. Zj.
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Jonckheere test
Alternatívna podoba Jonckheereho štatistiky
/f-1    k /f-1 k
/=1 y=1+/
/=1 y=1+/
kde Etľ EyLi+i "/"y = maxVSj Sj Stredná hodnota a rozptyl S f -.
E[Sf] = 0, Var0 [Sf]
n2 (2/7 + 3) - E rif (2/7/ + 3) 18
Alternatívna podoba Jonckheereho testovacej štatistiky
Realizáciami Sj/ř a Zj* sú sj/ř a zj/ŕ.
A/(0,1)
70/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Označenia
9 nech (XUY1)T(Xn, Yn)T N V z dvojrozmerného rozdelenia
• dvojicu s indexami / a j, (X-,, Y,) a (Xy, Vy), nazveme
• konkordantná (usporiadaná) pokiaľ platí X, < Xj A Y/ < Y j
alebo X, > Xj A Y, > Y j j diskordantná (neusporiadaná) pokiaľ platí X, < Xy A Y, > Vy
alebo X, < Xy A V, > Ys o ak platí Y, — Ys alebo V, — Vy, nejde ani o konkordantný ani
o diskordantný vzíah
• C + D < n (n - 1), C je počet konkordantných dvojíc, D počet diskonkordantných dvojíc
C-d
9 r
Kendallov korelačný koeficient
r = ^ £íLi Eyii sfcn (X, - Xj) sign (V- - Yj), čo je identické s
r = ^h) EíL~ľ Eti+i     (x< - */)(yi ~ yj)
kde
1,   ak X,- > Xj sign{Xj - Xy) = <( -1, ak X/ < Xy 0,   ak X,- = Xj
"("-')
2
s/g/7(V/- Yj)
1,  ak y;- > y-
-1, ak Yj < Yj 0,   ak Y,- = Yj
71/120
Stanislav Katina        Analýza prežívania 72/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Alternatíva Kendallovho korelačného koeficientu
o nech R-\,..., Rn sú poradia X-\,...,Xn 9 nech Q-i,..., Qn sú poradia Y-\,..., Yn Potom platí
r = j^iy H=1 T.U si3n (Ri ~ Ri) si9n (O/ - Qj) to je identické s
r = Tih) ĽÍm Ľ?=/+i sign (R, - Rj) sign (Q- - Qj)
Platí
fG<-1,1>,£b[f]=0)V&Sň = !^
^ = íM£n(o,i)
VVar0[Ť]
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Vztah Kendallovho a Pearsonovho korelačného koeficientu Ak (X, Y) ~ Afe(/i, T.) a px,y, potom r = f arcsin(px,v), kde arcsin(-) nadobúda hodnoty z (-|, |)
Vz/a/7 Kendallovho korelačného koeficientu a Jonckheere štatistiky
calt
TG(-1,1)
kde r nazývame zovšeobecnený Kendallov korelačný koeficient
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Kendallov korelačný koeficient
Example (WBC; predn.)
Majme pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (AML) a v rámci nich skupinu AG-pozitívnych (výskyt určitých špecifických indikátorov choroby v kostnej dreni). Pre chorobu je charakteristické, že s počtom bielych krviniek (white blood cells counts, WBC) vzrastná závažnost choroby. Nech /,,/'= 1,2,..., 17 sú časy do zlyhania v týždňoch prislúchajúce zoradeným WBC (pozri tab.). Vypočítajte r pomocou počtu konkordantných a diskonkordantných párov. Otestujte nezávislosi medzi počtom bielych krviniek a časmi do zlyhania na hladine významnosti a = 0.05.
WBC	ŕ,		df
750	156	0	16
2300	65	5	9
2600	134	1	13
4300	100	3	10
5400	39	5	7
6000	16	7	4
7000	143	0	10
9400	56	3	6
10000	121	0	8
10500	108	0	7
17000	4	4	2
32000	26	1	4
35000	22	1	3
52000	5	1	2
100000	1	1	0
100000	1	1	0
100000	65	0	0
cji = #(T ti, T WBCj) pod / c = E cji = 33 dp = #(! ti, T WBCj) pod / d = £4/ = 101
"("-1) _ 17x16 2      — 2
9=M = -°-5
^] = SSt| = 0.032 zp = -0.5/VOÖ32 = -2.801 p-hodnota=0.005
75/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania 76/120
□ s
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Cuzick test
Označenia • nech Rjj je poradie Xp v združenom NV a nech sy/ je skóre prislúchajúce NV, do ktorého Xy/ patrí
Cuzickova štatistika
^EE5/^
7=1 i=1
Realizácia Sc je sc = Eyti E"ii sy/0/-
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Cuzick test
Stredná hodnota
Eo [SC] = (E    E [Z] = l/i (n + 1) E [Z],
kde E [Z] = Ylj=-\ zjPj' k Je počet skupín, z,y = z, = j, pj = rij/n Rozptyl
Var[Sc]
/ŕ(/7+1)
Var [Z]
12
kde Var[Z] = J2l,zfPj-(E [Z])2 Cuzickova testovacia štatistika
^Vár^[šc]
Realizácia Zc je zc.
78/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Spearmanov korelačný koeficient
Ak máme v pozorovaniach zhody, potom Cuzickova testovacia štatistika
Žc= sc-Eq[Sc] g a/(q,1)
VV^]-7<ŕi)Ey^(<f-l)
Var0 [Sc\t] = Var0[SKW\\] Realizácia Zc je zc.
Označenia
• nech (Xi, Yí )r,..., (Xn, Yn)T je výber z dvojrozmerného rozdelenia
o nech fí-i,..., Rn sú poradia X-\,...,Xn
o nech Q-i,..., Qn sú poradia Y-\,...,Yn
Spearmanova štatistika
n
S n = E
/'=1
Realizáciu S/v ozn. S/v = //q,-.
79/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania 80/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Spearmanov korelačný koeficient
Stredná hodnota
E0 [SN] = n
n+^
Rozptyl
Var0 [S;
7Vj
1      / f?(/72 — 1 )
n- 1 V 12 Spearmanova testovacia štatistika
SN - E0 [SN] v
A/(0,1), čo je ekv. Vň^\Rs ~ N{0,1)
Var0 [S;
7Vj
Vztah Spearmanovho Rs a Cuzickovej štatistiky Sc-Cuzickova štatistika Sc je rovná Spearmanovej štatistike S/v, kde jedna premenná predstavuje zoradenú (ordinálnu) premennú a druhá spojitú premennú.
Example (pokrač. WBC)
Vypočítajte Spearmanov korelačný koeficient rs. Otestujte nezávislosť medzi počtom bielych krviniek a časmi do zlyhania pomocou Zs na hladine významnosti a = 0.05.
kde Rs = -j-2-
V\n-1)Var0[SNi
Var0[Rs] = 1±T
Realizácie Rs a Zs ozn. rs a zs.
{SN-Eo[SN]),E0[Rs]=0,
81/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Le test
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Le test
Označenia a rij je rozsah y'-teho NV
o Lj = Y^i<j ni = # pozorovaní vo všetkých výberoch nafavo od y'-teho výberu, L| = 0
• Mj = ]T/>y n j = # pozorovaní vo všetkých výberoch napravo od y'-teho výberu, Mk = 0
• Lj - Mj g (-n, n)
9 Rj je priemerné poradie pre y'-ty výber Le štatistika
SL = "£nj(Lj-Mj)Řj y'=i
Realizáciu S/, ozn. sl = Ylj=-\ nj {lj ~ mj) ô-
Eo [SL] = 0
Stredná hodnota Rozptyl
VaMŠL] = r^-^J2nj{Lj-Mj)
y'=i
Le testovacia štatistika
Zl=Sl-E0[Sl]vn{0 1}
Var0 [Si.
Realizáciu Zi ozn. Zi.
83/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
84/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Zovšeobecnenia
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Príklad
Testovacia štatistika odklonu od trendu
okw--,-_    ~ Xk-2
Var [SL]
Všeobecný tvar štatistiky
k
sA = '^2 njsjRji
y'=i
kde rij sú rozsahy jednotlivých NV, Sj skóre prislúchajúce jednotlivým NV a Rj sú priemerné charakeristiky polohy prislúchajúce jednotlivým NV Potom
{SA - Eq[Sa\)  v 2
Example (nádor pfúc pokrač.)
Nech tjj, i = 1,..., rijj = 1,2 sú časy do zlyhania (úmrtia) od diagnostiky nádoru pfúc v mesiacoch, kde j = 1 predstavuje I. typ terapie ay = 2 zasa II. typ terapie (pozri tabuľku). Otestujte H0 : Si (ř) = S2 (ŕ), alternatíva H : Si (ŕ) ± S2 {t). Použite (1) Skw, (2) Sj, (3) Sc a (4) S/.. Vždy presne naformulujte H-|. Prečo nemôžeme testovai odkolon od trendu? Aký je vzfah medzi týmito testovacími štatistikami a testovacími štatistikami Sw a SMw pre dva výbery?
tii	52	240	19	53    15 43	340    133 111	231    378 49
skup	1	2	2	1      1 2	2        1 1	2        1 1
Var0 [SA]
Realizáciu ZA ozn. zA.
85/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Príklad
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Príklad
Rozdefme AG-pozitívnych pacientov do troch skupín nasledovne
• Skupina 1: WBC > 100000, /71 = 3,(1,1, 65)
9 Skupina 2: WBC g (10000,100000), n2 = 6, (108, 121, 4, 26, 22, 5),
a Skupina 3: WBC < 10000, n3 = 8, (65, 156, 100, 134, 16, 39, 143, 56)
fíi = 4.50, R2
7.833, R3
11.5625
S^=7^TyEyÍl^-3(A7+1) =
tť^š [3 x 4.52 + 6 x 7.8Š32 + 8 x 11.56252 4.762662, p-hodnota= 0.0924
3x18
E/.1 nj
M,) Rj
sk.1	1	1						
sk.2	-	-	4 5	-	22	26		
sk.3	-	-	-	16	-	- 39		
poradie	1.5	1.5	3 4	5	6	7 8		
sk.1	-	65	-	-	-	-	-	-
sk.2	-	-	-	108	121	-	-	-
sk.3	56	65	100	-	-	134	143	156
poradie	9	10.5	12	13	14	15	16	17
3x(0-14)x4.5+6x(3-8)x7.833+8x(9-0)x11.5625 = 408.5
Var [Si]
17(17+1)
Mi
12    Z^y=l "j [Lj
— [3 x (0 - 14)2 + 6 x (3 - 8)2 +8 x (9-O)2] = 187.99732
ZL = 408.5/187.9973 = 2.172903, p-hodnota=0.0298 Skw - {ZLf = 4.762662 - 2.1729032 = 0.0412, p-hodnota=0.8392
87/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
3/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Cenzurované dáta-prehíad
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Cenzurované dáta-prehíad
Tarone a Ware (1977) trieda váh (Cochran, 1954; Mantel a Haenszel, 1959; Armitage, 1966)
Q konštantný rozdiel v logitovej škále f(p) = In potom váhy w(t) = 1
9 konštantný rozdiel v aritmetickej škále: f(p) = p, potom váhy
w(t) = (1/7(0 x (1 -1 / Vír)))"1 = Y2(t)/(Y(t)-1) « Y(t) O konštantný rozdiel v arcsin škále: f(p) = arcsin y/p, potom sú váhy rovné w(t) =        ^ ~ \jY{t), kde p, = 1 /Y(t) a
V(ŕ) počet osôb v riziku v združenom výbere v čase t Vo všeobecnosti môžeme váhy zapísai ako w(t) = g(Y(t)/n)
Harrington a Fleming (1982) trieda váh w(t) = Sp(t),p> 0
O P = 0, a teda w(ŕ) = Š°(ŕ) = 1 (Cox-Mantel test alebo log-rank test; Cox, 1972; Mantel, 1966)
Q P = 1, a teda w(ŕ) = Š1 (ŕ) = Š(ŕ) (Gehan-Wilcoxon test alebo Peto-Peto-Wilcoxon test, Gehan, 1965; Peto a Peto, 1972)
89/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Cenzurované dáta-prehíad
90/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch a viac kriviek prežívania
Kontingenčné tabuľky
Formálna formulácia
Testovacia štatistika na porovnanie dvoch kriviek prežívania
T(w,t) = Y,Wj(d,j-dj^-),L=l<n
potom
• stredná hodnota E0[T(w, t)] = 0
• rozptyl
Var0ÍT{w,t)] = Y/wf^h-'-^
ny_\ dj{nj - dj) 'y
ns-\
KT2x2 (označenia typické v epidemiológii - vfavo, označenia typické v analýze prežívania - vpravo)
	y^	/2	E		y^	/2	E
	a	b	nv		d	d2	d
	c	d	n2.			a2	a
E	n a	n.2	n	E	"i	n2	n
početnosti nj., n.jj = 1,2 sa nazývajú marginálne početnosti a sú v tomto prípade fixované.
X2 test nezávislosti (alebo homogenity) pre KT 2 x 2
X     =    I ; _ ~ Xdf' df=l.
Var0[D] j
91/120
Stanislav Katina        Analýza prežívania
kde di je početnosť v prvej bunke KT.
92/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch a viac kriviek prežívania
Kontingenčné tabuky
Testy na porovnanie dvoch a viac kriviek prežívania
Kontingenčné tabuľky
x\y	/i	/2	E	x\y		/2	E
	P11	P12	Pi-	*1		"12	"i-
	P21	P22	P2-	*2	A?21	A722	A72.
E	Pi	P-2	1	E		A7.2	/7
• predpoklad binomického/multinomického rozdelenia -
fixované riadkové marginálne početnosti
• predpoklad Poissonovho rozdelenia - žiadne marginálne početnosti fixované
• predpoklad hypergeometrického rozdelenia - fixované všetky marginálne početnosti
Testované efekty
• rozdiel pravdepodobností pi 1 -pi2
• pomer rizík RR =        = £1
r "21/"2. p21
• pomer šancí OR = £^ = £^
r p21/p22 ^21/^22
93/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Kombinovanie /.(/.= /) jednoduchých KT (Gart, 1970; Cox, 1972) v L časoch zlyhania do mnohorozmernej (/.-rozmernej) KT
• pre dvojvýberový prípad je KT (2 x 2) x L, o pre /c-rozmerný prípad je KT (2 x k) x L.
Použitý x2 test porovnania nezávislých kriviek prežívania bude potom formálne identický s Birch-Armitage štatistikou asociácie týchto KT (Mantel, 1966; Birch, 1965; Armitage, 1966).
X2 test pre kombináciu L KT 2 x k (Mantel a Haenszel, 1959)
r=|£i,W,-W])|,,Aď = t.1, £ŕ=, Var„[D,-] /
94/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Pre každé t,, 1 < i < I, môžeme dáta zapísat do KT 2 x 2
výber/status	1	2	spolu v /y
zlyhanie v ŕ,	dM		di
nažive v t.	au-	a2;	
spolu v tj	riM	n2i	n.
95/120
• Z7-]/ = # subjektov v prvom N V, ktorí boli v riziku tesne pred časom ŕ,-, /72; = # subjektov v druhom NV, ktorí boli v riziku tesne pred časom ŕ,-, n, = n-n + n2í
• d-\i = # zlyhaní z prvého N V, d2l = # zlyhaní z druhého
m, d; = d,; + d2i
9 a-: = n-, - d, = a-i; + a2/- = # subjektov, ktorí ostali nažive v čase t;
9 # zlyhaní do času ŕ,- vrátane d = Ey-f<fŕ ^y
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testované hypotézy
H0 : X, (t) = A2 (r), H, : X, (t) = 6X2 (t), H0:S, (ŕ) = S2(ŕ),Hi :S1(ř) = [S2(ř)]fl,
kde
o A (ŕ) je riziko v čase t.
9 0 neznáma konštanta proporcionality rizík.
Ak 0 < 1, liečba 1 je efektívnejšia ako liečba 2, naopak v prípade 0 > 1.
5/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
• marginálne početnosti v tab., nu, n2i a d, sú náhodné premenné závislé iba na minulosti pred časom t,
9 Mantel a Haenzel (1959): rozdelenie pozorovaní (realizácií) v bunkách KT podmienené pozorovanými marginálnymi početnosťami (d,, a,-, nu, n2i) za platnosti
• to implikuje rozdelenie iba jednej bunky, du, pretože ostatné početnosti sú íahko odvoditefné od marginálnych
o za platnosti nulovej hypotézy, H0, rozdelenie du je hypergeometrické, teda
(nV)(   "2/ )
Pr(d,i\di,ai,n,i,n2J)=^)d^
o v tejto forme H0 o rovnosti kriviek prežívania implikuje nezávislosť výberu a statusu (nažive alebo zlyhanie)
Za platnosti H0 9 očakávaná (stredná) hodnota E0 [du] = nM%, 9 rozptyl
VarQ[du]
(i - *
n, \ m
nj-nij\ ihinziSidi
J W-1)
Informáciu o KT v čase    nám dá nasledovný vztah
Xi
2 _ [dy- EQ[dy]]  v 2
Var0[du]
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Pre všetky tabufky (/' = 1,2,/) píšeme
/
U = ^2(d,i-E0[d,i}).
/=1
E0 [t7] = 0, Var0 [U] = £ Var0 [du] = £
nuihiajdj
Ak máme fixované d-,, nu, n2i, potom platí (Mantel a Haenzel, 1959)
2
Q
Q
(dy-E0[dy})
U2 v
Eli Var0[du (U-E0[U])2
Var0 [U] U-E0 [U] v
Xdf, cŕŕ = 1.
3/120
~ XyZQ VaroiU] \JVar0[U]
□ s1
Stanislav Katina        Analýza prežívania
/v(0,1).
Majme váhy w, asociované s KT v čase ŕ,-, potom
U = yž2wi(du-E0[du}).
/=1
E0 [t7] = 0, Var0 [U] = £ w2Var0 [du] = £ wj
2 nun2iaidi
/=1
Ak máme fixované dj, nu, n2j, potom platí (Mantel a Haenzel, 1959)
Q=(U-JM)22xlZQ=u-Eolu]vN{^h
Var0 [U]
Var0 [U]
100/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehľad testov
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Prehíad testov v ©
Podfa výberu váh w, rozoznávame nasledovné typy testov:
9 ak Wj = Dj, Q = Qqw, ide o Gehan-Wilcoxon test (zovšeobecnený Wilcoxonov test; Gehan, 1965), ktorý môžeme zredukovai na Wilcoxonovu štatistiku pri absencii cenzúr [TW trieda (2)]
9 ak i/v, = 1, Q = Qcm, ide o Cox-Mantel test (log-rank test; Mantel a Haenzel, 1959) [TW trieda (1) a HF trieda (1)]
a ak Wj = yfh~j, Q = QTw, ide o Tarone-Ware test (Tarone a Ware, 1977) [TW trieda (3)]
9 ak Wj = Spooled {ti) = nM<f, 2Ľrľ$T1> O = Opp, ide o Peto-Peto test (Peto a Peto, 1972; Prentice, 1978) [HF trieda (2)]
surv.test <- survdiff(Surv(cas,status)~x,rho=0)
Argumenty: O typ testu
• rho=0 (QMH)
• rho=l (Qpp)
Výstupy objektu surv. test sú nasledovné:
O n - počet pozorovaní n v každej skupine
9 obs - počet udalostí v každej skupine (cŕi a cfe )
Q exp - počet očakávaných udalostí v každej skupine E0[di] a Eo[d2]
O var - rozptyl alebo kovariančná matica Var0[U]
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Odhad relatívneho rizika 9
Veličina U podelená jej rozptylom Var0 [U] nám dáva podfa práce Peto (1976)
U
Var0 [U]
ako maximálne vierohodný odhad log 9. Táto štatistika má rozptyl rovný
Var0
In0f
= (Var0[U\)
-1
preto obojstranný 100 (1 - a) % interval spoľahlivosti pre log 9 (na základe asymptotickej normality) bude rovný
potom
103/120
{lnf5P : \n9P±za/2X/Var0[U}}, [9p : f5Pexp (±Za/2X/Var0[UÝj }
□
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Odhad relatívneho rizika 9
Podľa Mantel a Haenzela (1959), odhadneme 9 nasledovným spôsobom
£-w=1 n.
1       n/ z^/=1
E/=1 Ri ^±
kedy tento odhad môžeme písaí ako vážený priemer odhadu pomeru šancí zlyhania {O R j) pre každú kontingenčnú tabulku, teda
kde
W; —
7MH
ORj = 1
--h
Eli WjORj
di/("2/-d2/) d2/(ni/-di/)'
1
n2i
(1 -Pv)hi,
— Pží — ^ sú podmienené pravdepodobnosti zlyhania.
"i;
104/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Odhad relatívneho rizika 9
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Odhad relatívneho rizika 9
-1
Prvá časí     + ^ j    ukazuje, že väčšie váhy zodpovedajú väčším
rozsahom n1(- a/alebo n2i. Sato (1990) odvodil 100(1 - a)% interval spoľahlivosti pre 0 ako riešenie kvadratickej rovnice
(fí+ - 0s+y
9W+
— z;
a/2'
kde
W+
cIm (n2i - d2i) (riM - dVl + d2i + 1) + d2i (n1(- - cy (n2i - d2i +    + 1)
/=1 /=1 Riešením vyššie uvedenej rovnice dostaneme
2R+S+ + z2a/2W+ ± J[AR+S+ + zll0W+) zil0W_
/n?
/2VV+J V +
2S\
Du
"i
Ak nemáme zhody v čase ŕ,, potom cŕ,- = 1 a du - E0 [c/1(] = 1 ak je zlyhanie pozorované v prvej skupine, alebo       ak je zlyhanie pozorované v druhej skupine a korešpondujú príspevkom do R+, resp. S+. Ak rozptyl Var0 [c/1(] = úl^, ľahko sa dá vidieí, že Var0 [c/1(]
korešponduje s w-, a výpočet IS pre 9 má členy, ktoré sa vyskytujú aj v Qmh- Simulačně Monte-Carlo štúdie ukázali, že pravděpodobnost pokrytia tohoto približného IS je veľmi podobná očakávanej pravdepodobnosti pokrytia.
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Odhad relatívneho rizika 9
Alternatívou ku 9MH\e nasledovný odhad (Anderson a Bernstein, 1985)
El duri2i /=1 n,
2^/=i n.
kde ide o vážený priemer odhadovaného pomeru zlyhaní v dvoch skupinách s váhami
...
Wi — -.
n;
Ak máme konštatnú proporcionalitu rizika cez všetky časy (9 sa nemení časom), 9MH a aj 9*MH odhadujú túto konštantu. Ak máme nekonštantnú proporcionalitu rizika 0,-, 9MH a aj 9*MH dávajú vážený priemer 0,-.
Ak máme konštatnú proporcionalitu rizika cez všetky časy (0 sa nemení časom), 9MH a aj 9*MH odhadujú túto konštantu. Ak máme nekonštantnú proporcionalitu rizika 0,-, 9MH a aj 9*MH dávajú vážený priemer 0,-.
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Príklad
Example (dvojvýberové testy)
Majme dáta z klinickej štúdie zhrnuté v nasledovnej tabul'ke (pozri tabuľku), (a) Vytvorte kontingenčné tabuľky v každom čase zlyhania /)■,/'= 1,2,..., 7 použitím celkového počtu subjektov v riziku n, v čase ŕ,, celkového počtu zlyhaní d, v čase tj, celkového počtu subjektov prvej skupiny v riziku n^-, v čase t; a celkového počtu zlyhaní d^ subjektov prvej skupiny v čase ŕ,.
(b) Vypočítajte stredné hodnoty E0[d-n], rozdiely empirických a očakávaných početností d^ - £b[c/i;], ako aj rozptyly Var0[d^i\.
(c) Otestujte H0 : Ai (ŕ) = A2 {t) oproti     : Ai (ŕ) = 6\2 {t) pomocou testovacích štatistík Qqw, Qcm, Qtw a Qpp- (d) Nakreslite Kaplan-Meierove odhady funkcie prežívania pre obe skupiny do jedného obrázka, (e) Vypočítajte (1) 9P, Var\9MH] a 95%/S pre bp, (2) bmh a 95%/S pre bmh a (3) 9*MH.
I -00,0
107/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
108/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Príklad
Testy na porovnanie dvoch kriviek prežívania
Príklad
ti	rii d.	rhi	d m	E0[du]	du-Eo[du]	Var0[du]
3	10 1	5	1	0.50	0.50	0.2500
5	9 1	4	1	0.44	0.56	0.2469
7	8 1	3	1	0.38	0.62	0.2344
12	6 1	1	0	0.17	-0.17	0.1389
18	5 1	1	1	0.20	0.80	0.1600
19	4 1	0	0	0.00	0	0
20	3 1	0	0	0.00	0	0
suma			4	1.69	2.31	1.0302
Q = 2.312/1 0302 = 5.179674
p-hodnota=0.02285261
zQ = ^2.312/1.0302 = 2.275890
p-hodnota=2 x 0.01142630 = 0.02285259
109/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehľad testov
Example (dvojvýberová situácia)
(1) Nakreslite (a) kumulatívne riziko AKMj(t), (b) kumulatívne riziko ÁNAj(t), (c) Kaplan-Meierove krivky prežívania S~KMj{t) a (d) Breslowove krivky prežívania S~Bj{t),j =1,2 (vždy po dvojiciach do jedného obrázka).
(2) Otestujte H0 : Ai (ŕ) = A2 (t) oproti H : Ai (ŕ) = 6x2 (t) pomocou testovacích štatistík QMH a Qpp. Použite funkcie survdiff () s argumentami rho=0 (Qmh) a rho=l (Qpp).
(3) Otestujte H0 : \, (t) = A2 (ř) oproti H, : \, (t) = bx2 (ŕ) pomocou testovacích štatistík Qqw, Qcm, Qtw a Qpp.
(4) Vypočítajte (a) 9p, Var[6p] a Waldov 95% IS pre 9p, (b) 6mh a Waldov 95% IS pre bmh a (c) 9*mh.
110 /120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehíad testov
Testované hypotézy
H0 : x, (t) = x2(t) = ... = xk (t)
H-i : 3 aspoň jedno / < y, A; (ŕ) / Ay (t) Pre každé t,, 1 < i < I, môžeme dáta zapísat do KT 2 x k
status/výber	1	2	• j	... k	spolu v tj
zlyhanie v ŕ,	dM	d2i	■ dj,	... dki	di
nažive v case t.	au-	a2j ..	• aß	... akj	
v riziku pred časom t.	riM	n2i ..	■ říj.	... nki	n.
a, = ^2 j 3jí = n j — dj, aj j n i = Ey nji di = Ejdji	= nji	- dp			
Za platnosti nulovej hypotézy a fixovaných marginálnych početnostiach sa dá ukázai, že počet zlyhaní v k výberoch má hypergeometrické rozdelenie s dimenziou k - 1 so strednou hodnotou £0 [dji\ Potom
njijj; v čase ŕ;
u = Eu,
/=1
kde U, je vektor merajúci rozdiel medzi pozorovaným a očakávaným počtom zlyhaní v čase ŕ; a je definovaný ako
/   Um   \     (     dM-E0[dM] \
111/120
Stanislav Katina
Analýza prežívania
112/120
Uji dji - E0 [dji]
V Uk_Mi )      V dk_Mi~E0 [dk-Mi] J
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehľad testov
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehfad testov
Kovariančná matica V (ŕ/) s komponentami v časoch t, je daná nasledovne
{V{ti))is = Cov[d!hdsi\
rtf(n,-1) r
pre//s !
kde /, s = 1,2,..., k - 1. Potom, ak berieme do úvahy všetky časy zlyhania, dostaneme
/
Testovacia štatistika
QWera// = UrV-1u£xLi
Ak k = 2, štatistika Qovera// = Qcm-
113/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehľad testov
V prípade pridania váh wt v čase t, bude platii
u„ = X>U/ = £u!"')'
kde U-1^ je vektor merajúci vážený rozdiel medzi pozorovaným a očakávaným počtom zlyhaní v čase ŕ; a je definovaný ako
í   U^   \ í     Uy,    \ í       dri-E0[dy] \
U
(w)
Wj
Un
\ Uk-^i j
Wj
dp - E0 [dp] \ dk-u-E0 [dk-u] J
Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Prehľad testov
Pre kovariančnú maticu bude platif
Vw = ^2wjV(tj).
Nakoniec bude testovacia štatistika rovná urv 1u £ v2
Voľba váh je nasledovná:
• ak Wj = rij, potom Q = Qqb a ide o zovšeobecnený Wilcoxonov test (zovšeobecnený Kruskal-Wallis test, Gehan-Breslow test) [TW trieda (2)]
• ak w/ = 1, potom Q = QCM a ide o Cox-Mantel test (log-rank test) [TW trieda (1)]
• ak Wj = ^JTľj, potom Q = QTw a ide o Tarone-Ware test) [TW trieda (3)]
• ak Wj = Š (tr)p, p = 0, potom Q = QMH a ide o Mantel-Haenszelov test (log-rank test) [HF trieda (1)]
• ak Wj = Š (tr)p, p = 1, potom Q = QPP a ide o Peto-Peto-Wilcoxon test [HF trieda (2)]
115 /120 Stanislav Katina        Analýza prežívania 116 /120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Test trendu
Test nulovej hypotézy oproti stochasticky usporiadanej alternatíve je testom trendu, kde testujeme zoradený vziah medzi k funkciami prežívania definovanými v zmysle vektora
váh 6 = ((9-i, 02,.. •, Oj, ■ ■ ., 0k)T, potom
H0 : A-i (r) = X2(t) = ... = Xk (t)
a H
Ai (0 = M*(0> a2 (0 = o2xk (t),
Xj(t) = 0jXk(t), A/c-1 (t) = Ôk^Xk(t),
kde bez straty na všeobecnosti môžeme predpokladať, že 0* = 1.
117/120 Stanislav Katina        Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Príklad
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Test trendu
Testovacia štatistika pre trend bude daná nasledovným vziahom
(Vu*N'
Qtrend
a po zložkách
Qtrend
oTv*o
(E,tifl/EU4/-frK-]])2
EL, "0{j:U WKÍEjL,°Mdß]Y
kde U* je U doplnené o /c-ty element. Ďalej V* počítame tak ako V, ale s tým rozdielom, že ide o maticu k x k. Ak sú váhy lineárne, napr. Oj = j, potom hovoríme o teste lineárneho trendu. Platí
Qresidual = Qoverall ~ Qtrend ~ Xk-2-
118/120 Stanislav Katina       Analýza prežívania
Testy na porovnanie viacerých kriviek prežívania
Príklad
Example (trojvýberová situácia)
Majme experiment, kde sme mali 3 rôzne koncentrácie látky (konci = 2.0, konc2 = 1.5 a kone?, = 0) a hľadali sme jej účinok na pacientov, u ktorých sme sledovali objavenie sa nádoru (pozri tabufku). (1) Nakreslite (a) kumulatívne riziko Akm,j{í), (b) kumulatívne riziko ÁNAj(t), (c) Kaplan-Meierove krivky prežívania S km,j (t) a (d) Breslowove krivky prežívania SB,j{t),j = 1,2,3 (vždy po trojiciach do jedného obrázka). (2) Otestujte (a) H0 : Ai (ŕ) = A2 (t) = A3 (t) oproti H : 3 aspoň jedno / < j, A, (ŕ) / Ay (ŕ) pomocou testovacích štatistík Qqw, Qcm, Qtw a QpP; (b) H0 : \, (t) = X2 (t) = X3 (t) oproti \, (t) = #1A3 (ř), A2 (r) = 02A3 (r), kde 0/ = koncj, y = 1,2 (test trendu) pomocou testovacej štatistiky Qtrend-
Pozn.: časy do zlyhania alebo cenzúry; + znamená cenzúra, n0 — # pozorovaní v ŕ0, koncj je koncentrácia látky v skupine j
koncj	"0										
2.0	10	41 +	41 +	47	47+	47+	58	58	58	100+	117
1.5	10	43+	44+	45+	67	68+	136	136	150	150	150
0	9	73+	74+	75+	76	76	76+	99	166	246+	
119/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania
120/120
Stanislav Katina       Analýza prežívania