Geneticky významné a časté vrozené vývojové vady Preventivní přístupy lékařské genetiky Primární a sekundární genetická prevence Eugenika. Renata Gaillyová 2019 Genetická onemocnění •Vrozené chromosomové aberace • •Monogenně podmíněné nemoci •Mitochondriální choroby • •Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění – onemocnění s komplexní dědičností • • • Obecné genetické riziko •Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou vrozenou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí, která se v rodině ještě neprojevila nebo dosud nevyskytla. Charakteristika •onemocnění s multifaktoriální - komplexní dědičností se nevyznačují mendelovskými typy dědičnosti • •onemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince nesou k onemocnění predisponující dispozice pravděpodobněji než nepříbuzné osoby • •nemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou •spoluúčast více genů s menším účinkem, jejich interakce, vliv zevního prostředí • •v patogenezi onemocnění hrají zásadní roli i negenetické faktory • •někdy rozdíl výskytu u pohlaví • Charakteristika Faktory zvyšující riziko nemoci u příbuzných •Blízký příbuzenský vztah • •Vysoká heritabilita nemoci • •Pohlaví probanda (méně častý výskyt) • •Těžký průběh nemoci • •Velmi časný začátek nemoci • •Vícekrát opakovaný výskyt nemoci v rodině Některé vrozené vývojové vady a nemoci s komplexní dědičností •Vrozené srdeční vady (VCC) 4-8/1000 •Rozštěpy rtu a patra (CL/P) 1/1000 •Rozštěpy neurální trubice (NTD), anencefalie, spina bifida,meningomyelokéla) 0,2-1/1000 •Pylorostenosa (častější u chlapců) •Vrozená luxace kyčlí (častější u dívek) •Diabetes mellitus – většina typů •Ischemická choroba srdeční (ICHS) •Epilepsie esenciální •Celiakie •Schizofrenie… Genetické poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním •riziko rekurence (opakování) u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších příbuzných • •nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti •Riziko rekurence je vyšší: • •když je postiženo více příbuzných • •při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění • •když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často • •při příbuzenských sňatcích Prenatální vyšetření •UZ vyšetření • •vyloučení kombinace s vrozenou chromosomovou aberací nebo monogenně dědičnou nemocí – invazivní prenatální vyšetření • •péče o těhotnou ženu a následně novorozence – minimalizace komplikací • •ukončení těhotenství • Vrozené srdeční vady (VCC) •Výskyt asi 1% živě narozených dětí • •více než 90% nemá objasněnou etiologii • •3% představují VCC u vrozených chromosomálních aberací • VCC - riziko opakování •Postižený riziko •Populační riziko 0,5-1% •sourozenec 2-3% •příbuzný II. st. 1-2% •otec 2-3% •matka 5% •2 sourozenci 10% VCC - empirická rizika •Vada sourozenec otec matka •DKS 3% 2,5% 9,5% •DSS 2,5 1,5 6 •DAP 3 2 4 •TOF 2,5 1,5 2,5 •A-V 2,5 1 14 DKS – defekt komorového septa, DSS – defekt síňového septa, DAP – persistující dučej, TOF – Falottova tetralogie, A-V – atrioventrikulární kanál) VCC - syndromy •Holt Oram sy- AD •Ellis van Creveld sy- AR •Noonan sy - AD variabilně •Marfan sy - AD •Tuberosní sklerosa – AD • •Williams sy •Di George sy •Down sy •Turner sy VCC - asociace •Vater asociace - zevní vlivy • •Charge asociace - zevní vlivy • Rozštěpy rtu a patra vrozená vývojová vada, kterou dnes již nemusíte (na první pohled) vidět Rozštěpy rtu a patra •Na vzniku rozštěpů se podílejí vždy faktory zevní, vnitřní a jejich kombinace. Vnitřní genetická zátěž se přitom podílí na vzniku obličejového rozštěpu jen u 20 % dětí, u dalších asi 20 % jedinců se vada projeví při skryté vrozené zátěži (genetická predispozice) působením silného zevního faktoru. •Více než polovina vývojových vad tedy vzniká působením zevních činitelů jako nová mutace. Rozštěpy rtu a patra •Populační frekvence CL 1/500-1/1000 • •Většinou multifaktoriálně dědičná vývojová vada (polygenní dědičnost, onemocnění s komplexní dědičností) • •Existuje více než 200 syndromů, u kterých může být jedním z příznaků rozštěp rtu a/nebo patra • •Vrozené chromosomové aberace – především trisomie +13 event. +18, mikrodeleční syndromy • •Genetické syndromy asociované s CL/CP/CLP • (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) Rozštěpy rtu a patra •Většinou mutifaktoriální dědičnost - emp. riziko dle závažnosti, počtu postižených v rodině, pohlaví nemocného většinou mezi 2-15% • •Součást monogenně dědičného syndromu - riziko opakování 25-50% • •Nutno vždy vyloučení chromosomální aberace. • Rozštěpy rtu (CL) a patra (CP) genetická rizika Rozštěpy rtu a patra •Zevní vlivy: •poruchy ve výživě plodu (oslabená děloha, vícečetné těhotenství ...) • •toxické vlivy na plod (chemikálie, viry, alkohol, vysoká teplota ...) • •choroby matky (avitaminóza, gestóza, gynekologická onemocnění ...) • •vlivy nervové (psychické otřesy matky, vyšší věk ...) Nadace_logo šťastný úsměv.png Primární prevence •Je prokázán ochranný vliv většiny vitamínů v těhotenství. •Na druhé straně již léčebná dávka vitaminu A nebo D může být teratogenní. •Nedostatek některých stopových prvků, např. zinku nebo hořčíku, může být příčinou vrozené vady. •Prevence •Užívání vyváženého množství vitamínů a stopových prvků oběma partnery nejméně 3 měsíce před oplodněním. •U ženy užívání speciálně upravených vitaminů pro těhotné a kyselinu listovou v prvních 3 měsících gravidity. Primární prevence •Plánované rodičovství •Chránit před škodlivinami •Úprava životosprávy, vitamíny •Kyselina listová (3-6 měsíců před otěhotněním a do 12. týdne těhotenství) •Denní dávka asi 800 mg • •Z dlouhodobého sledování výskytu rozštěpů je v průměru jejich počet stále stejný i v nejvyspělejších zemích světa, kde jsou vynakládány prostředky na prevenci. Jen o málo vyšší je v rozvojových zemích bez prevence. Z dlouhodobého sledování (od poloviny 20. století) je po celém světě průměrný počet nových dětí s rozštěpem obličeje stále stejný. Sekundární prevence Prenatální diagnostika •UZ vyšetření - není 100% spolehlivé • •Informace pro rodiče •Upřesnění rizika – vyloučení kombinace se známými závažnými chorobami spojenými s rozštěpem rtu event. patra •Plánování dalšího postupu – konzultace možnostech • Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, genetik, gynekolog, porodník, psychologická podpora… •Stanovení co nejpřesnější diagnosy - prognosy, vyloučení kombinace s jiným postižením •Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením •Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Prenatální období •Zlepšená diagnostika vrozených vývojových vad • •UZ od 10-14. týdne • •3D rekonstrukce Patau syndrom 47,XY,+13 Trisomy13 Syndrom Di George •Velo - Kardio- Faciální syndrom •CATCH 22 •Vrozené srdeční vady typické (konotrunkální vady) •Faciální dysmorfie – rozštěpy měkkého patra •Hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus Van der Woude syndrom •Variabilní projev •Asi 25% asymptomatičtí jedinci nebo pacienti s minimálním projevem nemoci •Ostatní pacienti mají plný projev •Hypodoncie popisována u 10-81% pacientů ( nejčastěji horní a/nebo dolní druhé premoláry) •Projevy •Důlky na dolním rtu •Rozštěp rtu •Rozště patra •Rozštěp uvuly •Hypodontcie – chybění zubů • Van der Woude syndrom •Autosomálně dominantně dědičný syndrom •Frekvence 1/100 000-200 000 lidí (tj. asi 1-2% pacientů s rozštěpem rtu a patra) • •Orofaciální abnormalita způsobená poruchou fůze patra a rtu v období 30.-50. dne po koncepci • •Většina případů se vztahuje k deleci v oblasti 1q32-41, druhý popisovaný lokus je 1p34, byly detekovány mutace v genu pro interferon-regulační faktor 6 (IRF-6) • Sekvence Pierre Robin •Glosoptosis – vzadu posazený kořen jazyka •Micrognathia – malá dolní čelist •Rozštěp patra •Poruchy krmění u novoroezenců •Obstrukce horních dýchacích cest •Dechová tíseň u novorozenců •Cor pulmonale • •Dědičnost - Autosomálně recesivní a X-vázané formy •Asociace s trisomií 18 a dalšími syndromy •Incidence 1/8500 až 1/30 000 • Ectodermal dysplasia syndromes EEC syndrome ADULT: acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, AEC: Hay Wells syndrome, LMS: Limb-mammary syndrome, RHS: Rapp-Hodgkin syndrome, EEC: Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate syndrome, LADD: Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital Syndrome, ECP: Ectrodactyly-cleft palate syndrome. [fig.: Dr. H. van Bokhoven] Rozštěp rtu a patra Ektodermální dysplasie AEC RHS EEC LMS ECP EE LADD ADULT Rozštěpy nohou a rukou, malformace Anomálie končetin Rozštěpy obličeje Ektodermální dysplasie EEC syndrome • ECTRODACTYLY, ECTODERMAL DYSPLASIA, AND CLEFT LIP/PALATE SYNDROME 1; EEC1 •AD dědičnost, vzácný syndrom • •Gene map locus: 7q11.2-q21.3 •Geneticky heterogenní skupina •Popsány dva lokusy- EEC1 a EEC3 •Zdá se, že většina případů má vztah k mutacím v genu TP63 • AEC syndrom Ankyloblepharon, ectodermal dysplasie, cleft lip/palate • •Autosomálně dominantní dědičnost •Erose ve vlasaté části hlavy, hypoplasie mandibuly, převodní porucha sluchu, atypický tvar ušních boltců, ankyloblepharon, atresie slzných cest, sporé obočí, řasy, rozštěp patra, rtu, anomálie dentice, srdeční vady, syndaktile 2-3 prstu DKK, zarudnutí jemné kůže, hyperkeratosy, hyperpigmentace, částečná anhydrosa – hypohydrotická ektodermální dysplasie, dystrofické nehty, jemné sporé ochlupení a vlasy, normální inteligence.