Případová studie
Neuromuskulární blokátory
(logistická regrese)
Bi7491 Regresní modelování
Převzato z knihy:
Andersen, P. K., Skovgaard, L. T. (2010) Regression with Linear Predictors, Springer.
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Úvod
• Neuromuskulární blokátor (NBA)
Látka relaxující kosterní svalstvo. Používá se při
anestézii při operacích. Existují různé typy...
• Reziduální neuromuskulární blok (RNB)
Relaxace po operaci zcela neodezněla. Lze měřit
neurologicky – vyšetření TOF-ratio
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Cíl
• Zjistit, zda některé typy neuromuskulárních blokátorů
(NBA) způsobují více pooperačních plicních
komplikací:
– Pancuronium (dlouze účinkující)
– Vecuronium
– Atracurium
• Zjistit, zda je reziduální neuromuskulární blok (RNB),
měřený TOF-ratio, rizikovým faktorem
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Typ studie
• Bloková randomizace
– typ operace jako blok
• Neměl by být vztah mezi typem operace a NBA
• To by stačilo udělat test dobré shody
– ale kvůli odchodům ze studie tam vztah být může
– a typ operace je tak zavádějící faktor
– a nemusí být jediný
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Kauzalita
• Zadání úlohy:
NBA Y ... pooperační komplikace
NBA Y
RNB
... mediátor
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Kauzalita
• Všechny proměnné:
NBA
Y
RNB
délka anestezie
věk
typ operace
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Iniciální model
• Bez intermediát – chceme znát celkový efekt NBA
NBA
Y
věk
typ operace
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Je vztah s věkem lineární?
Coefficients:
Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)
(Intercept) -7.24493 1.27864 -5.666 1.46e-08 ***
I(age/10) 0.57529 0.21982 2.617 0.00887 **
ifelse(age > 60, (age - 60)/10, 0) -0.20409 0.37356 -0.546 0.58483
surgtypeGynecological 0.21938 0.63154 0.347 0.72831
surgtypeAbdominal 2.09321 0.47181 4.437 9.14e-06 ***
blockingPancuronium 0.41365 0.38828 1.065 0.28673
blockingAtracurium 0.02304 0.41876 0.055 0.95613
nevypadá to na nelinearitu
(nevýznamný efekt zmenšujícího se rizika)
zkusíme vložit jako splajn (lomená čára)
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Lineární model
Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)
(Intercept) -6.78743 0.92215 -7.360 1.83e-13 ***
I(age/10) 0.47319 0.10700 4.423 9.75e-06 ***
surgtypeGynecological 0.23796 0.63121 0.377 0.706
surgtypeAbdominal 2.11888 0.47104 4.498 6.85e-06 ***
blockingPancuronium 0.41929 0.38889 1.078 0.281
blockingAtracurium 0.02839 0.41917 0.068 0.946
věk a typ operace jsou významné
gynekologická vs. ortopedická
břišní vs. ortopedická
pancuronium vs. vecuronium
atracuriumvs. vecuronium
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Interakce
20 40 60 80
02468
Age
Pearsonresidual
zvlášť vyhlazená křivka
pro typy operací
nenalezli jsme
interakci mezi
věkem a
typem
operace
(ani testem)
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Závěr počáteční analýzy
• Nenalezli jsme významné rozdíly mezi molekulami
• Ovšem IS zahrnují i zajímavé hodnoty, nelze tedy
vyloučit, že efekt tam skutečně je
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Intermediáty
• ... pro působení NBA na riziko komplikací
• RNB, délka anestezie
• obecně by se intermediáty do modelu dávat neměly
• ale co kdyby bylo Pancuronium nebezpečné jen v přítomnosti
RNB, přestože samo o sobě riziko RNB nezvyšuje?
• sloučíme Atracurium a Vecuronium
(blokátory krátce působící)
• RNB: TOF-ratio – obvykle dichotomizováno - >0,7 příznivé
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Model
Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)
(Intercept) -5.6650 0.8515 -6.653 2.87e-11 ***
surgtypeGynecological 0.7885 0.6711 1.175 0.24006
surgtypeAbdominal 2.2736 0.5058 4.495 6.96e-06 ***
I((age - 60)/10) 0.4585 0.1158 3.960 7.49e-05 ***
I(duration/60 - 1) 0.4699 0.1597 2.943 0.00325 **
longact1 1.0546 0.5713 1.846 0.06487 .
longact0:I((tofratio - 0.7) * 10) 0.3438 0.2567 1.340 0.18037
longact1:I((tofratio - 0.7) * 10) -0.5009 0.1629 -3.074 0.00211 **
Odds ratios...
2.5 % 97.5 %
(Intercept) 0.00 0.00 0.02
surgtypeGynecological 2.20 0.57 8.36
surgtypeAbdominal 9.71 3.87 28.83
I((age - 60)/10) 1.58 1.27 2.00
I(duration/60 - 1) 1.60 1.17 2.19
longact1 2.87 1.00 9.59
longact0:I((tofratio - 0.7) * 10) 1.41 0.88 2.42
longact1:I((tofratio - 0.7) * 10) 0.61 0.44 0.83
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-20246
TOF-ratio
Pearsonresidual
0 100 200 300 400 500
-20246
Duration of anesthesia
Pearsonresidual
Rezidua
Plná čára – dlouze působící (Pancuronium)
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Kalibrace
Decil rizika Počet pacientů
Počet komplikací
Pozorovaný (P) Očekávaný (O)
1 67 0 0.208 0.208
2 68 0 0.458 0.458
3 68 0 0.779 0.779
4 67 1 1.093 0.008
5 68 3 1.571 1.299
6 68 3 2.189 0.301
7 67 2 3.118 0.401
8 68 4 4.895 0.164
9 68 10 8.517 0.258
10 67 19 19.171 0.002
Celkem 676 42 42.000 3.877
O
OP 2
)( 
877.32
X )8(~ 22
X 87.0p
Data nesvědčí o rozporu mezi modelem a daty.
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Vlivnost
Většina vlivných pozorování
jsou komplikace (x)
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.000.020.040.060.080.100.12
Age
Cook'sdistance
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Centrování, škálování
Věk při operaci – střed 60 let, po 10 letech
Trvání operace – střed 60 minut, po jedné hodině
TOF – střed 0,7, po 0,1
rozhoduje o interpretaci efektu longact1
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Odhad rizika pro jednotlivé
operace a léky
Finální model
Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)
(Intercept) -4.9242 0.6216 -7.922 2.34e-15 ***
surgtypeGynecological 0.7012 0.6671 1.051 0.293244
surgtypeAbdominal 2.2143 0.5018 4.413 1.02e-05 ***
age60 0.4395 0.1145 3.839 0.000124 ***
dur60 0.4167 0.1551 2.687 0.007200 **
longact1 0.4843 0.3510 1.380 0.167649
I((as.numeric(longact) - 1) * tof07) -0.4891 0.1611 -3.036 0.002398 **
(tento už nepřipouští závislost na TOF pro krátce působící – není hlavní efekt pro tof07)
ODDS RATIOS 2.5 % 97.5 %
(Intercept) 0.007268533 0.001949547 0.02267282
surgtypeGynecological 2.016102247 0.524953831 7.60572316
surgtypeAbdominal 9.154628800 3.674763304 26.97739301
age60 1.551882423 1.248855243 1.95974383
dur60 1.516992295 1.117327162 2.06104482
longact1 1.622961482 0.805471785 3.21690645
I((as.numeric(longact) - 1) * tof07) 0.613153145 0.443422914 0.83831490
Ondřej Májek, 2018
Bi7491 Případová studie – neuromuskulární blokátory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Institut biostatistiky a analýz
Odhad rizika pro jednotlivé
operace a léky
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.00.20.40.60.8
TOF-ratio
Estimatedprobability
o
g
a
o
g
a
Dlouze působící
přerušovaná čára
Operace
a...abdominální
g...gynekologická
o...ortopedická
(pacient ve věku 60 let,
dvouhodinová operace)
Vysoké riziko komplikací u abdominálních operací s dlouze působícím neuromuskulárním blokátorem
(Pancuroniem), pokud je přítomen reziduální neuromuskulární blok (nízká hodnota TOF)
OR = 1,62 (longact)
OR = 0,61 (TOF)