KLINICKÁ ONKOLOGIE NÁDORY PRSU SPECIÁLNÍ PŘÍSTUPY V ONKOLOGII MUDr. Jana Zitterbartová Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno KLINICKÁ ONKOLOGIE NÁDORY PRSU SPECIÁLNÍ PŘÍSTUPY V ONKOLOGII MUDr. Jana Zitterbartová Klinika radiační onkologie MOÚ a LF MU Brno NÁDORY PRSU Nejčastějším onkologickým onemocněním u žen na celém světě Postihuje všechny věkové kategorie, celospolečenský problém Diagnostika a její nové metody Prognostické a prediktivní faktory Screeningové programy Léčba nemoci a její prognóza EPIDEMIOLOGIE • Incidence 72/100 000 žen v ČR, mortalita 14/100 000 k roku 2013, 70,1/100 000, 13,4/100 000 k roku 2015 • Postihuje ženy mezi 50.-75. rokem života, 1% mužů • Pozvolna stoupající incidence, mortalita klesá – důsledkem je vyšší prevalencepočet žen žijících z diagnózou karcinomu prsu Incidence u mužů je 1% toho co u žen ETIOPATOGENEZE – RIZIKOVÉ FAKTORY • Genetické faktory – 5-10 % ca mammae podmíněno geneticky, mutace BRCA1, BRCA2, Liův Fraumeniho syndrom – mutace tumor supresorového genu p53 – odlišné biologické chování, agresivita • Familiární výskyt bez průkazu uvedených genů – zvýšené riziko při osobní a rodinné anamnéze (matka, sestra, babička- zejména u žen mladších 40 let a oboustranném postižení) • Hormonální faktory – delší expozice estrogenům, časná menarché, pozdní menopauza, první gravidita po 30.roce života, krátká laktace, dlouhodobé užívání kombinace estrogenů a gestagenů – v rámci substituce, hormonální antikoncepce není považována za rizikový faktor • Dietní faktory a životní styl – alkohol, zvýšený příjem tuku v dětství a dospívání, nedostatek fyzické aktivity • Premaligní změny v prsu –atypické duktální a lobulární hyperplazie • Zevní prostředí – ionizující záření, zvláště před 40. rokem, m. Hodgkin !!! Meh, moc ne • Těhotenství má ochranný vliv před nádory prsu  • Teorie: • V prsu jsou SCs • Při každém těhotenství se část z nich použije na tvorbu duktů a alveolů pro tvorbu mléka • Čím víc těhotenství, tím méně nediferenc. SCs • Možná právě tyto SCs jsou citlivé k onkogenní transformaci – vznikají z nich nádory • Rizikové faktory • BRCA - mechanizmus KLINICKÉ PŘÍZNAKY • Změny velikosti a tvaru prsu, retrakce bradavky, otok nebo vtažení kůže, jakákoliv asymetrie, ulcerace nebo ekzém bradavky, výtok z bradavky, s příměsí krve, bolesti • Hmatná rezistence - bulka v prsu či v podpaží • Nepřímé známky - otok horní končetiny v rámci lymfedému, hubnutí, bolesti kostí DIAGNOSTIKA • Mammografie – základní vyšetření - výtěžnost snížena u denzní žlázy Stupně denzity mléčné žlázy • Ultrazvukové vyšetření prsu – ženy mladé, těhotné, kojící, doplněk MG • Magnetická rezonance prsu MRI – rutinní vyšetření u žen s vysokým rizikem ca prsu, vyloučení multifokality, multicentricity, recidivy v jizvě, hodnocení léčebné odpovědi po neoadjuvantní léčbě Multicentrický nádor • Magnetická rezonance prsu MRI – rutinní vyšetření u žen s vysokým rizikem ca prsu, vyloučení multifokality, multicentricity, recidivy v jizvě, hodnocení léčebné odpovědi po neoadjuvantní léčbě Primární tumor Axilární uzliny CT hrudníku CT a PET vyšetření pro axilární a nadklíčkovou lymfadenopatii Sentinelová uzlina Šíření tumoru lymfatickou cestou Stagingová vyšetření – UZ jater, RTG plic, scintigrafie skeletu, PET/CT Nádorové markery – Ca 15-3 (cancer antigen), CEA onkofetální protein karcinoembryonální antigen (pravděpodobně se účastní v procesu buněčné adheze) Eriksen, Ann & Sørensen, Patricia & Jakobsen, Erik & Madsen, Jonna & Brandslund, Ivan. (2013). Sensitivity of CA 15-3, CEA and serum HER2 in the early detection of recurrence of breast cancer. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 51. 1-9. 10.1515/cclm-2012-0488. Stagingová vyšetření – UZ jater, RTG plic, scintigrafie skeletu, PET/CT Nádorové markery – Ca 15-3 (cancer antigen), CEA onkofetální protein karcinoembryonální antigen (pravděpodobně se účastní v procesu buněčné adheze) Eriksen, Ann & Sørensen, Patricia & Jakobsen, Erik & Madsen, Jonna & Brandslund, Ivan. (2013). Sensitivity of CA 15-3, CEA and serum HER2 in the early detection of recurrence of breast cancer. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 51. 1-9. 10.1515/cclm-2012-0488. Nedůležité ... Klasifikace nádoru dle velikosti, rozsahu postižení dle platné TNM klasifikace Histologické ověření malignity – core cut biopsy (typy inazivní duktální karcinom, lobulární, tubulární, kribriformní atd.) Invazivní duktální ca Invazivní lobulární ca www. mamma.cz www.roentgen-institut.ch Stereotakticky navigovaná biopsie při mammografii, core cut biopsy HEREDITÁRNÍ FORMY KARCINOMU PRSU • Jiné biologické chování - agresivní průběh, mladé ženy mladší 35 let, oboustranné postižení, triple neg. • Nejčastější ztrátová mutace v BRCA genu (1,2) – ten se učastní homologní rekombinace, reparačních procesů, aktivace transkripce, remodelace chromatinu • autosomálně dominantní dědičnost s různou penetrací, u obou pohlaví, ale i de novo mutace • u ½ rodin prokázána mutace BRCA 1, u 1/3 mutace BRCA 2 • BRCA 1= breast cancer type 1, breast ovarian cancer syndrom - kumulativní riziko vzniku ca mammy 40-87 % do 70 let věku, ca vaječníků 22-63 % 17. chromosom (q12-21) 4x vyšší riziko ca tlustého střeva, 3x vyšší riziko ca prostaty • BRCA 2 = early onset breast ca syndrom – 18-88% celoživotní riziko 13.chromosom (q12-13) 5x vyšší riziko tu žlučníku a žlučových cest, 3,5x vyšší riziko tu pankreatu, 2,5x tu žaludku a melanomu HEREDITÁRNÍ FORMY BRCA 1 A BRCA 2 www.cedars-sinai.edu www.brcahelp.co.uk • U geneticky podmíněných nádorů prsu vzrůstá riziko návratu tumoru v postiženém prsu, vznik nového tumoru v druhostranném prsu o 2-4 % za rok oproti zdravé populaci (0,3-0,5% za rok) • Riziko vzniku kontralaterálního tumoru je 83 % BRCA 1, 62 % u BRCA 2 • Redukce rizika – screening, chemoprevence, preventivní chirurgie • Profylaktická bilaterální mastektomie – redukuje riziko o 90%, • Profylaktická bilaterální salpingo-ovarektomie a antiestrogenní léčba Tamoxifenem – taktéž redukce rizika karcinomu prsu o 50% • Cave riziko osteoporozy, kardiovaskulárních potíže, ovlivnění kognitivních funkcí, vazomotorické projevy menopauzy Angelina Jolie foto Indikační kritéria k testování na BRCA mutace • Sporadické formy – ca prsu u muže, současný výskyt ca prsu a pankreatu, ca prsu do 45 let věku, triple negativní ca prsu, epitelový ca ovaria bez ohledu na věk • Familiární formy – 3 přímí příbuzní (včetně probandky) s ca prsu, 2 příbuzní s ca v ranném věku před 50. rokem • Způsob testování – Sangerovo sekvenování, NGS=next generation secquencing (masivní paralelní sekvenování), TruSight cancer panel 94 genů • Následuje konzultace s klinickým genetikem, odebrána osobní a rodinná anamnéza, kdy primární pravděpodobnost postižení převyšuje 10 % detekce patogenní mutace jen asi u 23 % testovaných probandek PREVENTIVNÍ A SCREENINGOVÉ VYŠETŘENÍ • Hlavním přínosem screeningových testů je zlepšení prognózy onemocnění, možnost méně radikální (zpravidla lacinější) a přitom účinnější léčby. V současné době existují rozsáhlé vědecké důkazy pro účinnost screeningových programů. • Mamografický screening znamená pravidelné preventivní vyšetřování žen bez jakýchkoli příznaků onemocnění s cílem zachytit rozvíjející se zhoubný nádor prsu v co nejčasnějším stadiu. Princip fungování mamografického screeningu vychází z předpokladu, že onemocnění zachycené v časné fázi je snáze léčitelné a vede k vyšší kvalitě a vyšší délce života pacientek. • Od 45 let screeningové vyšetření mammografií á 2 roky, ADRESNÉ ZVANÍ • V mezidobí preventivní samovyšetření prsu – návod pro ženy na www.mamo.cz PREVENTIVNÍ A SCREENINGOVÉ VYŠETŘENÍ • Hlavním přínosem screeningových testů je zlepšení prognózy onemocnění, možnost méně radikální (zpravidla lacinější) a přitom účinnější léčby. V současné době existují rozsáhlé vědecké důkazy pro účinnost screeningových programů. • Mamografický screening znamená pravidelné preventivní vyšetřování žen bez jakýchkoli příznaků onemocnění s cílem zachytit rozvíjející se zhoubný nádor prsu v co nejčasnějším stadiu. Princip fungování mamografického screeningu vychází z předpokladu, že onemocnění zachycené v časné fázi je snáze léčitelné a vede k vyšší kvalitě a vyšší délce života pacientek. • Od 45 let screeningové vyšetření mammografií á 2 roky, ADRESNÉ ZVANÍ • V mezidobí preventivní samovyšetření prsu – návod pro ženy na www.mamo.cz K čemu je screening a u jakých onemocnění? Smutný obrázek.... Většinou historie Úspěšná onkologická léčba SCREENING PRO DĚDIČNÉ FORMY CA PRSU Věk 25-29 let: MRI (magnetická rezonance) a UZ střídat v 6 měsíčních intervalech Věk 30-65 let: MRI a MG střídat á 6 měsíců Věk 65 a starší: MG a UZ střídat á 6 měsíců Muži: samovyšetření prsu 1x měsíčně, klinické vyšetření 1x ročně od 35 let, screening tu prostaty od 40 let (z krve antigen PSA) Všichni: screening tu kolorekta od 45 let, kolonoskopie v intervalu 3-5 let, test na OK 1x ročně, EUS pro tumor pankreatu 1x ročně, vyšetření kožním lékařem, oční vyšetření 1x ročně LÉČBA NÁDORŮ PRSU • Léčba chirurgická • Radioterapie • Chemoterapie • Hormonální léčba • Biologická léčba CHIRURGIE - VÝKONY • Konzervativní - parciální mastektomie – prs zůstává zachován, odstranění do zdravé tkáně – vyšetření resekčních okrajů Lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tumorektomie • Radikální výkony – totální mastektomie – odnětí celého prsu • Paliativní – sanační mastektomie • Rekonstrukční plastické operace • Profylaktické – profylaktická subkutánní bilaterální mastektomie, bilaterální adnexektomie • Vyšetření a biopsie sentinelové uzliny, disekce axilárních uzlin RADIKÁLNÍ MASTEKTOMIE Hrudní svaly – benchpress! • Radikální mastektomie – Halsted (1894) Invazivní Ca – historie „Despite the advances of radiotherapy, the most usual and most effective treatment is surgery. Radical mastectomy, which involves block removal of the breast with the overlying skin together with the pectoral muscles and axillary lymph nodes, is the operation of choice in the majority of cancer institutes“ Clinical Oncology - A Manual for Students and Doctors 1973 Lokální kontrola ≈ vyléčení; čím radikálnější, tím lepší Radikální mastektomie Simplexní mastektomie Celkové přežití ... • COMPARING RADICAL-MASTECTOMY WITH QUADRANTECTOMY, AXILLARY DISSECTION, AND RADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH SMALL CANCERS OF THE BREAST • RCT, Milán, 1973 - 1980 • Ca prsu T1 (<2 cm) N0, n = 701 • Radikální mastektomie vs quadrantectomy + axill. disekce + RT (50+10 Gy) Invazivní Ca – historie NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE Volume: 305 Issue: 1 Pages: 6-11 Invazivní Ca – historie Stejné riziko recidivy + stejná OS (neukázáno) ...radical mastectomy appears to involve unnecessary mutilation in patients with carcinoma of the breast less than 2cm without palpable axillary nodes. Chirurgická léčba karcinomu prsu, Coufal O, Vuk Fait PARCIÁLNÍ MASTEKTOMIE TOTÁLNÍ MASTEKTOMIE Totální mastektomie • Nádor nelze odstranit dostatečně parciálním výkonem – multicentrický nádor, nepoměr mezi velikostí prsu a nádoru, mnohočetné mikrokalcifikace- DCIS (duktální carcinoma in situ), inflamatorní karcinom, lokální recidiva onemocnění • Pacientka nebude mít adjuvantní léčbu (kontraindikace, odmítnutí) • Na žádost pacientky • Profylaktická mastektomie – snižuje riziko vzniku karcinomu ve stejnostranném i kontralaterálním prsu u pacientek s prokázaným hereditárním tu mammy – BRCA 1/BRCA 2 • Klasická mastektomie, kůži šetřící mastektomie, subkutánní mastektomie zůstává zachován areolomammilární komplex, radikální modifikovaná mastektomie s disekcí axily vs simplexní mastektomie bez uzlin RADIOTERAPIE • Adjuvantní léčba po provedení parciálního výkonu na prsu, snížení rizika lokální recidivy • RT na oblast celého prsu s cíleným doozařením lůžka tumoru (tzv. boost) • RT na oblast prsu a svodné lymfatické oblasti (axilární uzliny) • RT na oblast hrudní stěny po totální mastektomii +- regionální lymfatické uzliny • BRT na oblast lůžka nádoru – Accelerated parcial breast irradiation APBI • Kurativní RT pro inoperabilní nádory • Intraoperační radioterapie do lůžka tumoru • Paliativní RT v případě metastatického onemocnění RADIOTERAPIE APBI CHEMOTERAPIE • Jedná se o systémové onemocnění, i u časných stadií dochází k zakládání mikrometastáz • Chemosenzitivní onemocnění, široká škála cytostatik- antracykliny, taxany, cyklofosfamid • Adjuvantní CHT má za cíl zničit mikroskopickou nemoc (mikromts) po chirurgickém odstranění nádoru - snížení počtu recidiv, pozdější metastazování, prodloužení přežití • Indikace je založena na prognostických faktorech – rizikové skupiny • Neoadjuvantní CHT – zmenšení tumoru, dosažení operability, poloha tumoru verifikována zavedením RTG kontrastních klipů • Paliativní CHT - metastatické onemocnění, vedena často v monoterapii ??? !!! měsíce ZÁKLADNÍ PODTYPY CA MAMMAE • Rozdělení podle přítomnosti estrogenových a progesteronových receptorů, míře proliferace nádoru, prokázání expresi genu HER 1. Luminal A: ER a PR pozitivní, her2 neg, proliferace nízká 2. Luminal B her2 neg: ER pozitivní, her2 neg., vysoká proliferace, neg a nízké PR 3. Luminal B her2 poz: ER pozitivní, her 2 pozit., jakákliv proliferace, jakékoliv PR 4. Her2 (neluminální): ER a PR neg., her2 pozit. 5. Triple negativní: ER a PR neg., her 2 neg. 2. LUMINAL B HER2 NEG: ER POZITIVNÍ, HER2 NEG., VYSOKÁ PROLIFERACE, NEG A NÍZKÉ PR • Efekt CHT testován pomocí genomického testu Oncotype dx • Sada 21 genů výsledky hovoří o riziku diseminaci choroby • Pro riziko > 20% je indikována k adjuvantní CHT • Stratifikace rizika a snížení nežádoucích účinků CHT u pacientek, jež CHT nepotřebují • Doporučena terapie dle vysledků recurrence score (RS): • – RS < 18 – podat pouze adjuvantní hormonoterapie (HRT), • – RS 18–30 – adjuvantní HRT ± CHT, • – RS ≥ 31 – adjuvantní HRT + CHT. 2. LUMINAL B HER2 NEG: ER POZITIVNÍ, HER2 NEG., VYSOKÁ PROLIFERACE, NEG A NÍZKÉ PR • Efekt CHT testován pomocí genomického testu Oncotype dx • Sada 21 genů výsledky hovoří o riziku diseminaci choroby • Pro riziko > 20% je indikována k adjuvantní CHT • Stratifikace rizika a snížení nežádoucích účinků CHT u pacientek, jež CHT nepotřebují • Doporučena terapie dle vysledků recurrence score (RS): • – RS < 18 – podat pouze adjuvantní hormonoterapie (HRT), • – RS 18–30 – adjuvantní HRT ± CHT, • – RS ≥ 31 – adjuvantní HRT + CHT. www.slideshare.net HORMONÁLNÍ LÉČBA Je-li přítomna exprese hormonálních receptorů nádorem – blokujeme produkci estrogenů Pouze pomocí HRT lze dosáhnout až u 30% pacientek remise, u 40% zastavení progrese • Ablativní HRT – kastrace u premenopauzálních pacientek, adnexektomie- chirurgicky, radiační či farmakologická kastrace (agonisté gonadoliberinů v hypofýze) • Kompetitivní HRT – kompetice o vazebné místo na estrogenové receptory na buňce • Inhibiční HRT – blokáda biosyntézy estrogenů Postgraduální medicína 5/2007, Zdraví Euro - Euro.cz BIOLOGICKÁ LÉČBA 1/ Blok signální dráhy her2 receptoru –protoonkogen HER2 (17q), u 15% ca prsu se vyskytuje amplifikace HER2 genu a nadprodukce receptoru Tastuzumab (Herceptin) monoklonální Ab proti HER2 receptoru (kardiotoxicita) Pertuzumab (Perjeta) moAb jiné vazebné místo na receptor, léčba v kombinaci Lapatinib selektivní reverzibilní duální inhibitor HER1 a 2 receptorů, působí intracelulárně jako tyrosinkinasovy inhibitor, proniká do CNS T-DM1 cytostatikum navázané na moAb –trastuzumab+emtansin (antimikrotubulární látka), proniká do CNS www.mycancergenome.o rg New direction in the treatment of breast ca, dr. Tanvir 2/ Ovlivnění angiogeneze Bevacizumab (Avastin) – rekombinantní moAb, která se váže na VGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor), zabránění novotvorby cév, v kombinaci s CHT u mts onemocnění 3/ Ovlivnění hormonální rezistence Everolimus (Afinitor) – mTOR inhibitor, blok dráhy PI3K/Akt/mTOR obchází hormonální rezistenci PROGNÓZA A PŘEŽITÍ • Dle stadia onemocnění • Lokalizované onemocnění 5 leté celkové přežití (overall survival OS) 54-80 % • Lokálně pokročilé onemocnění s postižením spádových uzlin zhruba 5 letý OS 35-50 % • Metastatické onemocnění 5 letý OS 10 % SPECIÁLNÍ PŘÍSTUPY V ONKOLOGII • Ablační techniky • Regionální hypertermická perfuze končetiny • Léčba radioizotopy- vybrané indikace ABLAČNÍ TECHNIKY • Radiofrekvenční ablace RFA • Transarteriální chemoembolizace TACE • Perkutánní alkoholizace jaterních ložisek PEI • Kryoterapie, kaogulace mikrovlnami • Radioembolizace mikrosférami s Ytriem 90 • Stereotaktická extrakraniální radioterapie RADIOFREKVENČNÍ ABLACE • Malé nádory jater eventuálně metastázy jaterní, u nichž je kontraindikováno chirurgické řešení, také v případě, že není indikována transplantace jater u hepatocelulárního karcinomu HCC • Velikost 2-5 cm, max 3 ložiska • Paliativní efekt, ovšem přínos stabilizace nemoci • Provedení- pod UZ či CT kontrolou perkutánně, při operaci pod zrakovou kontrolou Technika jaterních resekcí, Třeška V. Chirurgická klinika FN, Plzeň, přednosta prof. MUDr. V. Třeška, DrSc. CHEMOEMBOLIZACE • Ovlivnění přes arteriální zásobení nádoru - např. u hepatocelulárního ca • Kombinace regionální intraarteriální CHT + embolizace • Výhody-mnohonásobně vyšší koncentrace CHT (doxorubicin, cisplatina, mitomycin C) s pomalým poklesem koncentrace • Ischemie tumoru embolizací zvyšuje protinádorový efekt CHT • Embolizace- Lipiodol (olejová kontrastní látka), želatinová pěna, v současnosti kalibrované mikrokuličky z biokompatibilního hydrogelu (DC-BEAD) • Kontrola efektu na CT – mizí vysycování ložiska www.linkos.cz/nadory-jater-a-zlucniku-c22-24/o-nadorech-jater/ REGIONÁLNÍ HYPERTERMICKÁ PERFÚZE KONČETINY S MELFALANEM U MALIGNÍHO MELANOMU • Inoperabilní nález na končetinách, intranzitní metastázy bez celkové diseminace nemoci • Končetina napojena na mimotělní oběh, • probíhá ohřev na 39-40 °C a po dobu 1 hodiny je promývána CHT • Četnost odpovědí je 70-80 % CHIRURGICKÉ POSTUPY V LÉČBĚ MALIGNÍHO MELANOMU Fait Vuk; Chrenko Vojtěch; Šimůnek Radim • Proč hypertermie ? Princip – nádorové tkáně reagují na prohřívání jinak než zdravé, rozdíl je v cévním zásobení – nádorové cévy funkčně nedokonalé, kumulace tepla Vyšší teplota vede k poškození endotelu, agregaci erytrocytů i trombocytů, úniku tekutin – zpomalení průtoku krve nádorem, prohloubení hypoxie, acidózy Přímé poškození buněk teplem- denaturace proteinů, inhibice reparace DNK zejm. BER, tvorba heat shock proteinů Hsp –stimulace imunitního systému, přímá aktivace NK buněk Změna permeability membrán pro cytostatika, vyšší působení ionizujícího záření LÉČBA RADIOIZOTOPY • Kurativní léčba- papilární karcinom štítné žlázy vychytávání izotopů iodu I121 v tumoru i metastázách • Intratumorozní aplikace – Ytrium retinoblastom, nádory mozku • Návázání radioizotopu na cílené léčivo - lék Zevalin k léčbě nonhodgkinských lymfomů- návázání Ytria na antiCD20+ moAb • Paliativní léčba – samarium, stroncium k léčbě kostních metastáz, nově nyní i léčba radiem (Xofigo) Děkuji za pozornost