Základy organické chemie
Jaromír Literák
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 1/44
Nukleofilní alifatická substituce
0©I ..0 —C-X + Nu
I ..0
+    —C-Nu + X
odstupující nukleofil skupina
Odstupující skupina je konjugovanou bazí silné kyseliny:
kyselina
^ Hl
C/5 O
CD C/5
B
co o
HBr
HCI
O m
HO-S m
O
h3o
ch<
-11
-9 -7
-3 0
konjugovaná báze
.0
Br
©
Cl O
O-S m
O
H20
CH3
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 2/44
Nukleofilní alifatická substituce
kyselina
H20 CH3CH2OH NH3
14 16 38
konjugovaná báze
0
OH
CH3CH2O GNH,
.0
Dva základní mechanismy - S|\|2 a S|\|l
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019
Bimolekulární nukleofilní substituce SN2
Součinný proces.
E
R. K.
Trajektorie přiblížení nukleofilu - v ose vazby C-X
X
Nu-O
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019
Bimolekulární nukleofilní substituce SN2
Pokud probíhá S|\|2 na centru chirality, dochází k inverzi konfigurace (Waldenův zvrat)
v - rychlost reakce
k - (bimolekulární) rychlostní konstanta, závisí na reaktivitě substrátu, nukleofilu, rozpouštědle, teplotě...
Součin koncentrací c(R-X) • c(Nu~) je přímo úměrný pravděpodobnosti srážek molekul.
Rychlostní rovnice - bimolekulární mechanismus
dc(R-Nu) ái
dc(R-X) ái
k- c(R-X) • c(Nu")
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 5/44
Bimolekulární nukleofilní substituce SN2
V tranzitním stavu je atom uhlíku substrátu obklopen substituenty, nukleofilem odstupující skupinou —>► jeho energie (a tím i aktivační energie Ea spolu s rychlostní konstantou) silně závisejí na sterické náročnosti subtituentů.
H3C-
CH3CH2-
CH3CH2CH2-H3C
CH-
HaC
R-X + Nu
k/k0 1
0,33 0,013
0,0008
0
H20
R-Nu  + X
0
CHCH2CH2-
HaC
H2C—C H CH2-
/ \
■CHo-
k/k0
0,00000013
1,3
4,0
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 6/44
Monomolekulární nukleofilní substituce SN1
Mechanismus reakce zahrnuje dva kroky.
Meziproduktem S|\| 1 je nestabilní (a reaktivní) karbokation —>* aktivační energie prvního kroku je výrazně vyšší než aktivačně energie druhé reakce - první krok je výrazně pomalejší než druhý, stává je krokem určujícícím celkovou rychlost reakce.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 7/44
Monomolekulární nukleofilní substituce SN1
Rychlostní rovnice - monomolekulární mechanismus
dc(R-Nu)       dc(R-X) ,
v = —í^---       =--^--      = k • c(R-X)
dt dt v J
v - rychlost reakce
k - (monomolekulární) rychlostní konstanta, závisí na reaktivitě substrátu, rozpouštědle, teplotě...
Reakční rychlost S|\|l nezávisí na koncentraci ani kvalitě nukleofilu. Velkou roli ale hraje stabilita karbokationtu.
Ea2 > Eai
r. k.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 8/44
Monomolekulární nukleofilní substituce SN1
Elektrondonorní substituenty (1+ a/nebo M+ efekt) stabilizují sextetový atom uhlíku.
Obecné pořadí stability karbokationtů:
r
ft©" h
©
h3c < methylkation
©
r-ch2 primární alkylkation
sekundární a||y|kation alkylkation
©
h2c-oh
hydroxymethylový kation
r
r4^r
terciární alkylkation
benzylkation
Pokud probíhá S|\|l na centru chirality dochází k racemizaci (někdy nemusí být úplná - efekt iontového páru s X~).
prázdný p orbital
Ri Ri A"R?   + Rp^Nu
Nu" *Dn2
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 9/44
Monomolekulární nukleofilní substituce SN1
Karbokationty mohou v průběhu S|\|l podléhat přesmyku
(Br ch3
h3c    f\ ch3 H3C CH3
Br
ch3
H3C"^^CH3 H3C CH3
sekundární karbokation
hhC
CH3 CH3
.;.0 ch3
Nu ó terciární karbokation
H3C    /\ CH3 h3c Nu
Podmínkou je, aby z méně stabilního kationtu vznikal karbokation stabilnější (sekundární —> terciární).
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 10/44
SN2 versus SN1
O tom, zda substrát reaguje mechanismem S|\|2 nebo S|\|l rozhoduje řada faktorů Některé substráty mohou reagovat současně oběma mechanismy, jeden může převládnout v závislosti na povaze nukleofilu nebo podmínkách. 1. Struktura substrátu
O)
o
CD O
co
CD
C/3
_o
O
>^ DC
O
H
H-C-Br H
SN2
O
O
H3C
H-C-Br H
H,C
O
H-C-Br H3C-C-Br
H3C
O)
_o
CD O JXL CO
CD i_
H—i
C/3
_o
.Ľ
O
>^ DC
SnI
H H3C H3C H3C
H-C-Br      H-C-Br        H-C-Br H3C-C-Br H H H3C H3C
methyl
1°
2°
3°
methyl
1°
2°
3°
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       11 /44
SN2 versus SN1
Hraniční substráty - sekundární alkyl, benzyl, allyl, alkoxymethyl.
x
H3C CH3
sekundární substrát
X
allylový substrát
0~cH2_x
benzylový substrát
r*
.0. .X
alkoxymethylový derivát
Pouze Sn2 - fenacyl
fenacylový substrát
o
R^\^X     r = alkyl, aryl, or
Pouze S|\|l - terciární alkyl
CH-
HaC-
-X CH3
terciární substrát
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 12/44
SN2 versus SN1
2. Kvalita nukleofilu
Nukleofilita - měřena jako rychlostní konstanta reakce S|\|2 se standardním substrátem (např. CHsBr). Kinetická charakteristika.
R-X + Nu0      .A  »     R-Nu  + X°
H2O
Rychlost S|\|l na koncentraci nukleofilu nebo jeho kvalitě nezávisí.
Rychlost S|\|2 je na koncentraci nukleofilu nebo jeho kvalitě silně závislá —>► u hraničních substrátů může dojít k tak výraznému snížení rychlosti S|\|2, že reakce S|\|l se může stát rychlejší.
dobré nukleofily slabé nukleofily
	HS®	HO®	F®
	H2S	RO°	H20
c,0	RSH	e HCEC	ROH
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 13/44
SN2 versus SN1
3. Vliv rozpouštědla
Polární protická rozpouštědla obsahují atom vodíku na elektronegativním atomu (0, N...)
Polární aprotická rozpouštědla neobsahují atom vodíku na elektronegativním atomu.
polární protické solventy
H20
CH3OH
h3c-COOH NH3
O
h3c ch3
aceton
polární aprotické solventy
h3c-CEN
O
h3c ch3
H
O
CH3
dimethylsulfoxid acetonitril (DMSO)
hhC   Q chh
N-P-N
'    1 ^ HqC  ^ f\| ^ ch3
h3c ch3
N, N-ó i m et hy I af o r m am id (DMF)
hexamethylfosforamid (HMPA)
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 14/44
SN2 versus SN1
Polární aprotická solvatují dobře kation, hůře anion (nukleofil) —>* menší solvatační zábrana S|\|2.
o
o
Polární protická solvatují dobře kation i anion (nukleofil) —>* větší solvatační zábrana nukleofilní substituci.
h3c
h Ox \ O ďCH3
h h3c^d ch3 ?H3^\h' n h3cttah U Af^3
h'?VV'H h3c^hHV yh^ch3
H3C     P o ch3CH3 h3c ch3
Polární protická rozpouštědla urychlují S|\|l, protože solvatují oba ionty, které vznikají jako meziprodukty.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 15/44
Shrnutí
Optimální podmínky pro průběh nukleofilní substituce monomolekulárním nebo bimolekulárním mechanismem.
	SN2	SN1
Substrát	CH3- nebo 1°	3°
Nukleofil	Dobrý	Nezáleží
Odstupující skupina	Dobrá	Výborná
Rozpouštědlo	Polární aprotické	Polární protické
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 16/44
Nukleofilní substituce u alkoholů
0
:Br:
H3C-QH
AT
0..
H3C-Br + :OH
Hydroxylová skupina je špatná odstupující skupina - OH je konjugovanou bazí od slabé kyseliny H2O.
:Br:
0..
Br + :OH
Protonovaná -OH skupina však odstupuje jako H2O, konjugovaná báze silné kyseliny HsO+ - dobrá odstupující skupina.
H3C-OH
0..
:Br:-
©H
H3c^p:
H
SN2
H3C-Br:   + H.Q.H
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 17/44
Nukleofilní substituce u alkoholů
CH3 H3C-C-QH CH-
0..
:ci:
0«
hlci:
CHsH i /
HqC-Cr
CH3 H
SN1
H CH:
H
HaC © CH-
?H3.
H3C-C-CI:
CH3
Podobnou reakci pozorujeme u etherů:
0..
H3C^O^CH3 :j;
h-- h3c^c^ch3^*    h3c^  + h'^ch3
I
H
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 18/44
Nukleofilní substituce u alkoholů
Jiný způsob aktivace -OH skupiny k odstoupení je převedení alkoholu na ester silné kyseliny:
dobrá odstupující skupina
O
O
CH3CH2OH   + Cl-S—^    h— CH3
O
pyridin (- HCI)
CH3CH2-0-S—d    h— CH3 O
O
CH3CH2-0-S—(v    h— CH3 + NaCN O
DMSO SN2
O
© 0 ii
CH3CH2CN + Na O-S
O
CH<
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 19/44
Nukleofilní substituce u alkoholů
K převedení alkoholu na halogenderivát lze užít HX nebo halogenidy anorganických kyselin:
CH3CH2OH + HCI      ZnC| »    CH3CH2CI + H20
3H3C^^QH   + pBr3 CH3
H,C.
-  3   " '^^Br + H3PO3
CH3
+
SOCh
+ S02 + HCI
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 20/44
Nukleofilní substituce u alkoholů
Mechanismus zahrnuje aktivaci -OH skupiny a nukleofilní substituci.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       21 /44
Syntetické využití nukleofilní substituce
R-X
R'COONa
.0
	1-►
	NaCN
	
	NaSH
	NaOH
	-
	NaOR'
	NaX
R'—^ ester 0-R
*-   R-C=N nitril
R-SH thiol
R-OH alkohol
^    R-O-R' ether
(X = CI, Br, I)
- R-X
alkylhalogenid
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 22/44
Methylace v živých organismech
©
NH3
0
ooc
0 1 1	0 1 1	0 1 1
11 P-0	1 1 -P-0	1 1 -p-
ó0	Ô0	
N
N
OH OH
NH2
N
N
0 1 1	0 1 1	0 1 1
11 P-0	1 1 -P-0	1 1 -p-
ó0	ó0	
o
ooc
J^H3
OH OH S-adenosylmethionin (SAM)
OH OH H
noradrenalin adrenalin
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 23/44
Doplňte atomům v molekulách volné elektronové páry.
Doplňte zahnuté šipky popisující pohyb elektronových párů tak, aby
odpovídaly mechanismu nukleofilní substituce.
H@ H
NH3  +   CH3CH2-Br -►     CH3CH2-N-H      - ^ CH3CH2-N
H        ® H Br
Rešení:
H-Br
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 24/44
Doplňte atomům v molekulách volné elektronové páry.
Doplňte zahnuté šipky popisující pohyb elektronových párů tak, aby
odpovídaly mechanismu nukleofilní substituce.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 25/44
Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá
CH3CH2-O0 K0 +  CH3CH2-I —
SN?
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 26/44
Příklad
Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá
CH3 Cl    + H20
SN?
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 27/44
Příklad č. 5
Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá
.0.. ©
H,C'°^CI +  H3C-S" Na
SN?
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 28/44
Příklad č. 6
Doplňte produkt reakce a určete, jakým mechanismem reakce probíhá
O © O
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019 29/44
Eliminace - příprava alkenů
Cl
H-C-CI i
Cl
báze , :c7 -HCI
Cl
1,1-eliminace (a-eliminace)
Cl
(dichlorkarben)
H      Cl , H H _/ _baze „ \=/
H        -HCI H^H
1,2-eliminace ((3-eliminace)
H'
Br báze - HBr
1,4-eliminace (5-eliminace)
Eliminace HX, odstupující skupina má stejné vlastnosti jako v nukleofilníc substitucích.
1,2-Eliminační reakcí vznikají nenasycené uhlovodíky - alkeny (alkyny...
Obvykle stabilita alkenu roste s počtem elektrondonorních substituentů (alkylů) na dvojné vazbě.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019
Eliminace - příprava alkenů
Stabilita alkenů - ukazatelem může být hydrogenační teplo.
Stabilita cis- a rrans-isomerů alkenů - také spalné teplo:
H3C^^\CH   +   6 Q2 -4 H20 + 4 C02 AH° = -2682 kJ mol"1
3
r^CH3
I +   6 02 -^    4 H20 + 4 C02 AH° = -2686 kJ mol"1
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       31 /44
Eliminace - příprava alkenů
Základní mechanismy 1,2-eliminace:
E1
H /
/ Lx
pomalu H
-X
0
rychle
BH
E2
* Lx
pomalu
-BH
E1cB
/ Y
rychle
X BH
Cx
pomalu
-X
.0
Báze může být současně nukleofilem - nukleofilní substituce a eliminace jsou často konkurenčními reakcemi.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       32 / 44
Eliminace - příprava alkenů
Bazicita versus nukleofilita
Nukleofilita - rychlostní konstanta v S|\|2 se standardním substrátem kinetická charakteristika.
Bazicita - pozice acidobazické rovnováhy vyjádřená pomocí pKa -
termodynamická charakteristika.
Obecně neexistuje korelace mezi bazicitou a nukleofilitou.
CIO®
HoO
.0
H3C-C
-O
HO
0
R-X + Nu0
pKa k/k0
-10 0,0
-1,7 1
+4,8 900
+10 2.000
+14,0 12.000
H20
R-Nu  + X
0
V /
		k/ko
I0	-10	120.000
	-9	5.000
cP	-7	1.100
F0	+3	0,0
-o0	+10	2.000
-s0	+6,4	50.000.000
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       33 / 44
Eliminace - příprava alkenů
Bazicita versus nukleofilita
Pro stejný nukleofilní atom roste nukleofilita s rostoucí bazicitou (rostoucí hodnotou pKa konjugované kyseliny).
Ve skupině roste nukleofilita s velikostí atomu (protonovým číslem).
Pouze nukleofil
Pouze báze
0 Cl	0SH	H2S
Br®	RS®	RSH
,S		
NaH (zdroj l-T)
DBN DBU
N ^ N
Silná báze silný nukleofil
0.
OH
H,C
©
CHoO
H3C^-0 H3C
.©
_©
CH3CH20
Slabá báze slabý nukleofil
H20 CH3OH CH3CH2OH
DBN - 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en
DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       34 / 44
Bimolekulární eliminace E2
Kinetická rovnice:
v = k> c(B) • c(RX) Rozdílné sterické nároky E2 a Sn2:
bez reakce
H H
H
Br
H H
H H
H
Br H CH3
roste reaktivita v E2
H H
H
Br
H3C CH3
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       35 / 44
Bimolekulární eliminace E2
Regioselektivita E2 - u mechanismu E2 lze ovlivnit volbou báze:
H,C-
CH3 CH,
Br
báze
0
CH3CH20
H3C @ H3C-)-0 H3C
CH3CH2
CH3CH2-)—O CH3CH2
0
H3C H3C CH3
>=\    + 3w 3
H3C CH3
71 %
28%
8%
29%
72%
92%
Malá báze - eliminace podle Zajcevova pravidla, hlavním produktem je více substituovaný alken.
Stericky náročná báze - eliminace podle Hofmannova pravidla, hlavním produktem je méně substituovaný alken.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       36 / 44
Bimolekulární eliminace E2
Stereoselektivita E2 - hlavním produktem je ŕrans-alken:
CH3
H3C-^Y^CH3      báZe »     HsC^^^^CHs  + H2C^^ Br
majoritní minoritní
Eliminace E2 také vyžaduje antiperiplanární uspořádání H a X
v tranzitním stavu —>> stereospecificita reakce.
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       37 / 44
Bimolekulární eliminace E2
Antiperiplanární uspořádání H a X v tranzitním stavu E2
H
X
Výsledek antiperiplanárního uspořádání H a X v tranzitním stavu E2:
Cl
,CH-
báze
-HCI
H
hlavní produkt
Cl
Cl
HqC
H
3^ H
H báze ,
H E2
CH3
antiperiplanární orientace H a Cl
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       38 / 44
Monomolekulární eliminace El
Kinetická rovnice:
v = k> c(RX) Závislost reaktivity v El na struktuře substrátu:
H H
H
Br
H H
H
H H
Br H CH3
H H
H
Br
H3C CH3
roste reaktivita v E1
R.
Karbokation může podlehnout přesmyku:
C?
r CH,
H3C CH3 H3C CH3
Jaromír Literák
Br E1
©
CH3 ©i
H3C    \y\ CH3 H3C CH3
sekundárni karbokation
CHq CH-:
terciární karbokation
Základy organické chemie
14. března 2019
Monomolekulární eliminace El
Regioselektivitu El nelze ovlivnit volbou báze - pravidelně převažuje produkt eliminace podle Zajcevova pravidla.
CH3 CH3
H2SO,
H
80 °C
CH3 Chi
©
-H20
H2C CH3
©M-h
H3C H
H
-H
©
H3C CH3 H3C CH3 H3C
+
90%
10%
Stereoselektivita El - hlavním produktem je rrans-alken:
H3C CH3 OH
H2SO,
AT
CH3
75%
25%
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       40 / 44
Monomolekulární eliminace El
Kysele katalyzovaná dehydratace spojená s přes m y ke m:
H3C     CHs ©
h3c-W —tL-
H3C     OH    - H2°
H3C      CH3 H3C
>=<   ♦ )
H3C CH3 64%
CH3
< ♦
CH3
H3C H3C^-H3C
33%
3%
Nukleofilní substituce versus eliminace
CH3CH2Br
H20
bez pozorovatelné reakce
H3C
~ \            H20       ■ J-\ - \
H3C-)—Br---*-       >^CH3  +   H3C-)—OH
H3C e1 a sn1        " H3C
HqC
HqC
H3C H3C-)—Br
HqC
CH3ONa H3C\
Pro dobrý nukleofil a dobrou bázi
CD O
co
CD i_
H—i
C/3
_o
O
>^ DC
o
o
o
o
h3c
H-c-Br H
H3c H3c H-c-Br H3c-c-Br H3c H3c
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       41 /44
Příklad č. 7
Následující kysele katalyzovaná eiminace vody probíhá mechanismem Napište mechanismus reakce.
OH
CHq H2S04
AT E1 -H20
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       42 / 44
Příklad č. 8
Napište produkt následující eliminace HBr.
CH3ONa E2
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019
Příklad č. 9
Navrhněte, kterou bázi by bylo možno použít k provedení následující reakce.
Řešení:
Jaromír Literák
Základy organické chemie
14. března 2019       44 / 44